糖尿病微血管病变——李全忠

1、 李全忠 教授 l主任医师 河南省人民医院内分泌科主任l 天津医科大学医学硕士学位l 中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会委员，河南省医学会内分泌及糖尿病学会副主任委员，中国全民健康促进会河南省糖尿病防治与康复专业委员会副主任 委员，中国抗癌协会河南省甲状腺肿瘤专业委员会副主任委员，中国高血压促进会内分泌专业委员会副主任委员，河南省中西医结合糖尿病专业委员会副主任委员。l 2009-2010年法国冈城大学医学中心研修内分泌, 发表论文50余篇，主持省科技攻关项目5项，获得省科技进步二等奖、三等奖各4项。糖尿病微血管病变糖尿病微血管病变河南省人民医院内分泌代谢科河南省人民医院内分泌代谢科李全忠

2、李全忠 主任医师主任医师糖尿病患病率日益增高Rosalinda Madonna, et al. Vascul. Pharmacol. (2011).国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，全球糖尿病患病人数已达285,000,000，占成人总数的6.6%中国流行病学最新调查显示：2型糖尿病在成年人群中高度流行宁光：中国成年人糖尿病流行趋势日益严重 EurekAlert! 中文（2013） 据9月4日发表在美国医学会杂志上的一则研究披露，一项以2010年的一个具有全国代表性的成年人样本为基础的研究指出，中国成年人有近12%患有糖尿病，而前驱糖尿病的患病率大约为50%。Preval ence%Preva

3、l ence%12.1 11.6 11.0 50.152.1 48.1 糖尿病的患病率随着年龄的增长而增加糖尿病发病率在年龄为2039 岁、4059岁和60岁的人群中分别为 3.2%、11.5%和20.4%，累计多个年龄段糖尿病发病率和糖尿病前期患病率都随着年龄的增加而增加糖尿病患病率糖尿病前期患病率Yang WY, et al. NEJM 2010;362:1090-101足底溃疡糖尿病足失明糖尿病肾病糖尿病微血管并发症危害严重 糖尿病视网膜病变成人失明的主要原因 糖尿病肾病终末期肾脏疾病 糖尿病神经病变各种难治性神经病变ML Marcovecchio, et al. DIAB TECH T

4、HER ,2011,13(3).糖尿病患者并发症患病率显著高于非糖尿病患者并发症并发症高血压高血压脑卒中脑卒中冠心病冠心病失明失明尿毒症尿毒症非糖尿病非糖尿病121.50.50.50.01糖尿病糖尿病31.912.214.91.11.2国内倍数国内倍数38302120国外倍数国外倍数3332517国内外糖尿病并发症患病率（）向红丁. 2011-3-3, 中华医学会糖尿病分会网站.流行病学数据显示，糖尿病患者并发症患病率远高于非糖尿病患者，且与国外数据比较，国内糖尿病并发症负担显著较重。中国糖尿病防治指南2008中国糖尿病微血管并发症患病率高中国糖尿病防治指南2008指出，微血管并发症眼部病变、

5、肾脏病变、神经病变患病率都很高，特别是神经病变，高达60.3%。糖尿病微血管并发症经济负担重处理有并发症者费用是无并发症者的 3.7 倍总耗费的 81% 用于并发症诊断时53.3%有并发症11个中国城市2型糖尿病直接耗费188亿人民币3.95% 中国城市总耗费用于糖尿病CODIC数据显示CODIC-中国城市治疗2型糖尿病及其并发症的成本研究 向红丁. 2011-3-3, 中华医学会糖尿病分会网站.研究证实：多种因素与糖尿病微血管病变相关B. Isomaa, et al. Diabetologia, 2001, 44(9): 1148-1154.研究证实，高血糖、高血压、高血脂等多种因素与糖尿病

6、微血管病变显著相关。糖尿病慢性并发症糖尿病慢性并发症微血管并发症大血管并发症视网膜病变糖尿病肾脏疾病糖尿病神经病变（糖尿病足等)心、脑血管、下肢血管病变病因和发病机制代谢因素代谢因素血管因素血管因素神经营养因子缺乏神经营养因子缺乏免疫因素免疫因素遗传因素遗传因素糖尿病糖尿病微血管病变微血管病变代谢紊乱学说 高血糖的毒性作用高血糖的毒性作用 多元醇代谢通路增强多元醇代谢通路增强 肌醇代谢紊乱肌醇代谢紊乱 非酶促蛋白质糖基化非酶促蛋白质糖基化 脂代谢障碍脂代谢障碍 氧化应激反应增强氧化应激反应增强 维生素缺乏维生素缺乏代谢因素多元醇代谢通路增强多元醇代谢通路增强 持续高血糖状态 葡萄糖 醛糖还原酶

7、 山梨醇和果糖 沉积 周围神经组织 神经组织细胞渗透压增高 神经节段性脱髓鞘朱禧星朱禧星. 现代糖尿病学现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，上海：复旦大学出版社，2000.11:333. 非酶促蛋白质糖基化非酶促蛋白质糖基化 蛋白糖化导致蛋白功能及代谢异常蛋白糖化导致蛋白功能及代谢异常v鞘膜蛋白糖化鞘膜蛋白糖化破坏髓鞘完整性破坏髓鞘完整性 绝缘能力丧失绝缘能力丧失v红细胞结构蛋白糖化红细胞结构蛋白糖化红细胞硬化红细胞硬化 组织缺氧组织缺氧 变形能力丧失变形能力丧失v血小板糖化 v 低密度脂蛋白糖化沉积血管壁沉积血管壁动脉硬化动脉硬化神经结构损害、血管损害 Joslin 糖尿病学糖尿病学. 2

8、007.56:993.血管因素血液流变学异常血液流变学异常血管结构障碍血管结构障碍血管活性因子改变血管活性因子改变神经缺血、神经缺血、缺氧缺氧微血管病变特征微血管病变包括毛细血管基底膜增厚、大分子物质渗透性增加（导致蛋白尿及黄斑水肿等）及（血栓引起的）微血管缺血。Garry Tan, Richard Donnelly. ABC of Arterial and Venous Disease, 2009.糖尿病视网膜病变（糖尿病视网膜病变（DRDR） DRDR患病率患病率 视网膜病变视网膜病变5年年15年年20年年1型糖尿病型糖尿病任何类型的视网膜病变任何类型的视网膜病变2%98%100%增殖性视

9、网膜病变增殖性视网膜病变0%26%56%失明失明 5-10%2型糖尿病型糖尿病任何类型的视网膜病变任何类型的视网膜病变32%50%60%增殖性视网膜病变增殖性视网膜病变0%5%10%失明失明3%7%10% （在糖尿病诊断后的不同年限内，视网膜病变的患病率）（在糖尿病诊断后的不同年限内，视网膜病变的患病率）（1998年中华医学会第三届全国眼科学术会）年中华医学会第三届全国眼科学术会）DRDR分期标准分期标准DRDR的的ETDRSETDRS分期分期 DRDR期期 定义定义极轻极轻NPDR NPDR 仅见仅见MaMa轻度轻度NPDR MaNPDR Ma和和H H、HexHex、CWSCWS三者之一，

10、未达中度三者之一，未达中度NPDRNPDR者者中度中度NPDR NPDR 1 1个象限个象限H/ Ma H/ Ma ，加，加CWS/VB/IRMASCWS/VB/IRMAS三者之一，未达重三者之一，未达重度度 NPDR NPDR者者重度重度NPDR 4NPDR 4个象限个象限H/ Ma H/ Ma 标准照相标准照相2A2A，或，或1 1个象限以上的个象限以上的 IRMAS IRMAS 标准照相标准照相8A8APDR NVEPDR NVE或或NVDNVD标准照相标准照相10A10A，玻璃体或视网膜前出，玻璃体或视网膜前出 血及血及NVE NVE 1/21/2视盘面积而无视盘面积而无NVDNVD高

11、危高危PDR 1/4 -1/3PDR 1/4 -1/3视盘面积视盘面积NVDNVD晚期晚期PDR PDR 高危高危PDRPDR伴累及黄斑的牵拉性网脱伴累及黄斑的牵拉性网脱/ /玻璃体出血，玻璃体出血， 眼底窥不进眼底窥不进ME ME 黄斑中心黄斑中心2.0PD2.0PD内视网膜增厚内视网膜增厚CSME CSME 黄斑中心黄斑中心500um500um内视网膜增厚内视网膜增厚美国“早期治疗糖尿病视网膜病变研究组(ETDRs)”在修正的Airlie House分类法(1966)基础上，根据散瞳下7个视野立体像而制订的分类标准，长期以来被公认为“金标准”。ETDRS将DR大体分为非增生期(NPDR)和

12、增生期(PDR)，其中非增生期又细分为：轻度NPDR：病变可见微血管瘤+视网膜出血十硬性渗出灶；中度NPDR：在轻度基础上出现棉绒灶和(或)IRMA；重度NPDR：有下列表现之一即可：(1)4个象限内严重的视网膜内出血(每象限内超过20处)；(2)2个以上象限肯定静脉串珠样改变；(3)1个以上象限内明显IRMA。即所谓“421”规则；非常严重NPDR：符合421规则中的2条以上。增生期可分为增生期无HRC(high-risk characteristics)：新生血管和(或)纤维增生；或视网膜前和(或)玻璃体出血；增生期伴HRC：(1)视乳头上或距视乳头1视盘直径(DD)以内有中度或严重新生血

13、管(NVD)；(2)轻度NVD并有玻璃体或视网膜前出血；(3)中度或重度视网膜新生血管(NVE1/2视盘面积并有玻璃体或视网膜前出血)。晚期PDR：包括严重玻璃体出血或视网膜脱离累及黄斑，或眼球萎缩或因其他并发症眼球摘除重度重度NPDRNPDR的判定的判定软性渗出存在于NPDR时，它的存在预示要进展到PDR。视网膜内微血管异常是NPDR进展的特征。重度重度NPDRNPDR： 4个象限的视网膜内出血和微血管瘤 1个象限以上的视网膜内微血管异常 2个以上象限的静脉串珠样改变 重度NPDR在1年内有15%发展成高危PDR，如同时存在重度NPDR两个以上特征，被认为很严重NPDR，1年内有45%发展成

14、高危PDR。糖尿病视网膜病变IV期视网膜前出血玻璃体出血糖尿病视网膜病变V期 视盘新生血管 纤维组织膜筛查 1 型糖尿病的成人患者或 10 岁以上的儿童在糖尿病发病后的 5 年内，2 型糖尿病的患者确诊后应该接受眼科专家或验光师散瞳后综合眼科检查 一次或多次眼科检查正常者，可考虑每2年检查1次。有糖尿病视网膜病变的1型和2型糖尿病患者，应由眼科医师或验光师每年检查1次。视网膜病变进展者，应该增加检查的频率 糖尿病女性如计划怀孕或已经怀孕者应该进行综合性眼科检查，综合评价糖尿病视网膜病发生或/发展风险。眼科检查应该在妊娠早期进行，随后整个妊娠期间和产后1年应密切随访DRDR的防治的防治Diabe

15、tes Care ，2015治疗 有任何程度黄斑水肿、严重非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）或任何增殖性糖尿病视网膜病（PDR）的患者，应该立即转诊给糖尿病视网膜病变专家 高危 PDR、临床严重的黄斑水肿和部分严重 NPDR 患者，进行激光光凝治疗以降低失明的危险 糖尿病黄斑水肿是抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗的指证 视网膜病不是阿司匹林预防性保护心脏的禁忌证，因为阿司匹林不会增加视网膜出血的风险Diabetes Care，2015DRDR的防治的防治综合治疗综合治疗严格控制血糖严格控制血糖控制血压控制血压控制血脂控制血脂激光治疗激光治疗玻璃体切割术玻璃体切割术VEGFVEGF球后注射（

16、糖尿病黄斑水肿）球后注射（糖尿病黄斑水肿）DRDR的防治的防治 光凝固治疗光凝固治疗 主要用于治疗增殖性糖尿病视网膜病变和临床有主要用于治疗增殖性糖尿病视网膜病变和临床有意义的黄斑水肿意义的黄斑水肿 临床有意义的黄斑水肿是临床有意义的黄斑水肿是发生在黄斑中心凹发生在黄斑中心凹1 1个视盘直径范围内的视网膜增个视盘直径范围内的视网膜增厚厚硬性渗出出现在中心凹周围硬性渗出出现在中心凹周围500500范围范围视网膜水肿出现在中心凹视网膜水肿出现在中心凹500500范围范围DRDR的防治的防治 玻璃体手术治疗适应症玻璃体手术治疗适应症 不吸收的玻璃体积血不吸收的玻璃体积血 牵引性视网膜脱离影响黄斑牵引

17、性视网膜脱离影响黄斑 牵引孔源混合性视网膜脱离牵引孔源混合性视网膜脱离 进行性纤维血管增殖进行性纤维血管增殖 眼前段玻璃体纤维血管增殖眼前段玻璃体纤维血管增殖 红血球诱导的青光眼红血球诱导的青光眼 黄斑前致密的出血等黄斑前致密的出血等DRDR的防治的防治糖尿病肾脏疾病（糖尿病肾脏疾病（DKDDKD） DKD的流行病学的流行病学 2012年在Lancet杂志上发表的关于中国CKD患病率调查报告显示：DKD总体患病率为3.99%估计DKD患病人数达0.44亿上图显示的是多因素校正后的OR值Lancet 2012; 379: 815822糖尿病和肾病常相互伴随糖尿病和肾病常相互伴随约四分之一的CKD

18、患者伴有糖尿病2Lu B, et al. J Diabetes Complications. 2008 Mar-Apr;22(2):96-103.Hosseinpanah F, et al. BMC Public Health. 2009 ; 9:44.约六成糖尿病患者伴有CKD1 纳入1039例中国T2DM患者，年龄30岁 横断面研究，回顾性分析10063名受试者，年龄20岁，CKD定义为eGFR60mL/min/1.73m2 DKD定义 2007年美国肾脏病基金会（NKF）制定的肾脏病生存质量指导指南（KDOQI），建议用DKD取代DN 2014ADA与NKF达成共识： DKD是指糖尿病引

19、起的慢性肾病 主要包括肾小球滤过率（GFR）低于60ml/min/1.73m2或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）高于30mg/g持续超过3个月 糖尿病肾脏疾病糖尿病肾脏疾病 DKD糖尿病肾病糖尿病肾病 DN中华糖尿病杂志2014年11月第6卷第11期DKD临床诊断标准糖尿病肾脏病变诊断标准糖尿病肾脏病变诊断标准KDOQI指南标准指南标准在大部分糖尿病患者中，出现以下任何一条者在大部分糖尿病患者中，出现以下任何一条者考虑其肾脏损伤是由糖尿病引起的：考虑其肾脏损伤是由糖尿病引起的：大量白蛋白尿大量白蛋白尿糖尿病视网膜病变伴有微量白蛋白尿糖尿病视网膜病变伴有微量白蛋白尿1)在在10年以上糖尿病病程的年以

20、上糖尿病病程的T1DM患者中出现患者中出现微量白蛋白尿微量白蛋白尿中华医学会糖尿中华医学会糖尿病学分化微血管病学分化微血管并发症学组工作并发症学组工作建议建议大量白蛋白尿大量白蛋白尿糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾脏病糖尿病视网膜病变伴任何一期慢性肾脏病在在10年以上糖尿病病程的年以上糖尿病病程的T1DM患者中出现患者中出现微量白蛋白尿微量白蛋白尿中华糖尿病杂志2014年11月第6卷第11期DKD临床诊断标准 诊断时，出现以下情况之一应考虑CKD是由其他原因引起：中华糖尿病杂志2014年11月第6卷第11期DKD临床分期 按照糖尿病肾病的病理生理特点分为5期：中华糖尿病杂志2014年11月第6

21、卷第11期DKD是是CKD的主要原因的主要原因United States Renal Data System. USRDS 2007 Annual Data Report.筛查 病程超过5年的T1DM患者及所有T2DM患者应每年行一次尿蛋白定量检查 所有成人糖尿病患者不管其尿白蛋白排泄率如何，至少每年测定血清肌酐。血清肌酐应该用于评估肾小球滤过率（GFR）及对慢性肾脏病进行分期（如果有 CKD）Diabetes Care ，2015DKD防治防治治疗糖尿病患者如果血压正常且白蛋白排泄率30mg/24h)，不建议减少蛋白质摄入量低于一般水平，因为这并不能改变血糖控制、心血管危险因素控制或GFR下

22、降的过程应用ACEI、ARB、利尿剂者，监测血肌酐及血钾水平观察是否发生肌酐升高和血钾变化建议持续监测尿白蛋白排泄率，以便评估疗效和肾病进展当估计GFR（eGFR）60 mlmin/1.73 m2时，评估和治疗CKD的潜在并发症。如果肾病发病原因不明确、 治疗困难或者晚期肾脏疾病时，应该把患者转诊给肾病专家Diabetes Care ，2015DKD防治防治 积极控制高血糖、高血压和血脂紊乱，使其达控制标准 应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂，从出现微量白蛋白尿起，无论有无高血压均应服用尽量选用长效、双通道排泄药物从小量开始,无副作用时逐渐加量，服药时间要久要密切观察副作用双侧肾

23、动脉狭窄、妊娠及血清肌酐265mol/L（3mg/dl）患者不宜用此类药物DKD防治防治T2DM合并CKD遵循个体化原则，根据中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识，建议T2DM合并肾功能不全患者HbA1c目标放宽在7%-9%当CKD导致红细胞寿命缩短时，HbA1c检测结果可能被低估，对于晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠血糖控制目标值血糖控制目标值中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志2013年10月第21卷第10期DKD口服降糖药选择T2DM合并CKD的理想降糖治疗策略是在有效降糖的同时，不增加低血糖发生风险，也应避免诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭风险口服降糖药的选择应基于药物的药代动力学特征以及患者的肾功能水平综合判断选药原则选药原则中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 中国糖尿病杂志2013年10月第21卷第10期肾功能不全时，口服降糖药的代谢或排泄减少，易造成其在体内的蓄积，导致不良反应肝脏肝脏口服降糖药口服降糖药代谢代谢产物代谢产物肾脏肾脏排泄胆汁、肠道胆汁、肠道对于主要经肾脏排泄的药物对于主要经肾脏排泄的药物(如部分磺脲类、二甲双胍如部分磺脲类、二甲双胍)，当肾功能不全时，肾小球滤当肾功能不全时，肾小球滤过率下降，排泄途径受阻，过率下降，排泄途径受阻，易造成药物或其代谢产物在易造成药物或其代谢产物在体内蓄积，导致