卒中二级预防降脂治疗进展

1、主要内容 1、LDL-C、动脉粥样硬化与缺血性卒中的关系 2、他汀治疗与卒中预防：循证与指南 3、对指南的思考和期待1. LDL-C、动脉粥样硬化与缺血性卒中的关系1. Furie KL, et al. Stroke 2011; 42:227-276.2. Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818 高血脂是缺血性卒中/TIA患者的危险因素之一1 降低LDL-C是降脂治疗的首要目标2 动脉粥样硬化是缺血性卒中的致病因素之一1 一项基于分析LDL-C水平升高伴或不伴代谢综合征对中国成人卒中发病影响的研究，将2002年中国居民营养与健康状况

2、调查中42,626例25-75岁成人根据LDL-C水平分组，评估不同LDL-C水平组患者的卒中患病率。结果显示，与LDL-C2.00mmol/L组相比，LDL-C3.32mmol/L组卒中的患病率增加4.2倍，各组相比P值均0.01邢小燕等. 中华内科杂志 2009; 48(5):388-391.中国居民营养与健康状况调查(n=42,626)Mathiesen EB, et al. Stroke 2011; 42(4):972-978. 一项纵向队列研究，对6,584例25-84岁的健康人群进行调查，随访10年，评估缺血性卒中风险与颈动脉内膜中层厚度(IMT)、斑块面积的相关性Tromso研究

3、 (n=6,584)荟萃分析：降低LDL-C水平，卒中风险降低Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.危险性比率LDL-C降低幅度 (%)1.21.11.00.90.20.30.40.50.60.70.8-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55Small TrialsGREACEMIRACLCARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSLDL-C每降低每降低10%， 卒中的危险性降低卒中的危险性降低15.6%2.他汀治疗与

4、缺血性卒中预防：循证与指南2006年，SPARCL的发表使他汀防治卒中有据可依Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.SPARCL：研究设计(用于卒中二级预防的研究)阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg/ 天天安慰剂安慰剂540个主要终点事件个主要终点事件平均随访5年入选患者入选患者 全球全球200多个中心多个中心 6个月内发生过卒中或个月内发生过卒中或TIA 无无CHD史史 LDL-C100mg/dl并并190mg/dl4731名患者双盲阶段主要终点：首次发生致死性或非致死性脑卒中的时间主要终点：首次发生致死性或非致死性脑卒中的时间TI

5、A短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.主要终点：阿托伐他汀80mg/日显著降低卒中再发风险Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.1612840致死性或非致死性卒中致死性或非致死性卒中(%)随机分组后时间（年）随机分组后时间（年）0123456安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀16P=0.03HR, 0.84 (95%CI, 0.71-0.99) JUPITER研究设计血脂CRP耐受性血脂CRP耐受性HbA1C安慰剂

6、导入 16 2430413结束 6-每个月随访:周数:随机化 血脂CRP耐受性瑞舒伐他汀 20 mg (n=8901)安慰剂 (n=8901)导入/符合要求既往无既往无CAD病史病史 男性男性 50 岁岁女性女性 60 岁岁LDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/LCAD=冠状动脉疾病; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; CRP=C反应蛋白; HbA1c=糖基化血红蛋白中位随访时间1.9年注：瑞舒伐他汀尚未在中国获得预防心血管事件的适应症 瑞舒伐他汀尚未在中国获得卒中的适应症Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207主要目的：探究

7、针对LDL-C水平正常或低于正常、但CRP水平升高而导致心血管风险升高的个体，和安慰剂相比，瑞舒伐他汀20mg长期治疗是否能降低首次重大心血管事件的发生率JUPITER卒中亚组研究：瑞舒伐他汀20mg显著降低所有卒中风险Everett BM, et al. Circulation .2010;121:143-150.注：瑞舒伐他汀尚未在中国获得预防心血管事件的适应症 瑞舒伐他汀尚未在中国获得卒中的适应症48%P=0.002所有卒中的发生率所有卒中的发生率累计发生累计发生率率0.0250.0200.0150.0100.0050.00001234随访时间（年）随访时间（年）安慰剂组安慰剂组(n=9

8、801)瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组(n=9801)JUPITER卒中亚组研究：瑞舒伐他汀20mg显著降低缺血性卒中风险Everett BM, et al. Circulation .2010;121:143-150.注：瑞舒伐他汀尚未在中国获得预防心血管事件的适应症 瑞舒伐他汀尚未在中国获得卒中的适应症51%P=0.004缺血性卒中的发生率缺血性卒中的发生率累计发生累计发生率率0.0250.0200.0150.0100.0050.00001234随访时间（年）随访时间（年）安慰剂组安慰剂组(n=9801)瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组(n=9801)2010年荟萃分析进一步支持强化他汀治疗显著降低缺血

9、性卒中风险入选5项强化他汀治疗研究，n39612，平均随访5.1年主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中LDL-C每降低每降低1mmol/L: 缺血性卒中风险降低缺血性卒中风险降低31%，总卒中风险降低，总卒中风险降低26%CTT Collaboration, et al. Lancet 2010; 376(9753):1670-1681.0.5 0.75 1 1.25 1.531%26%2008更新版他汀防治卒中/TIA中国专家共识强调卒中患者积极他汀治疗，尤其是极高危患者他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008;47:873-8

10、7540%极极高高危危(I)极极高高危危(II)高高危危2.07mmol/L（80mg/dl ），应将LDL-C降至2.07mmol/L（80mg/dl ）以下或使LDL-C下降幅度40%。中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）：154160 IA2010中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南推荐意见IIIC对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中和TIA患者，推荐尽早启动强化他汀治疗，建议目标LDL-C40%。长期使用他汀药物总体上是安全的。注意肌痛症状及肌酶、肝酶的变化

11、（肝酶 3倍上限，肌酶 5倍上限，应停药观察 ）；老年患者如合并重要脏器功能不全或多种药物联合应用时，应注意配伍并监测不良反应对于有脑出血病史或脑出血高风险人群应权衡风险和获益，建议谨慎使用他汀类药物中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）：154160 IAIIICIIB2011年AHA/ASA卒中二级预防指南推荐：他汀用于高危患者缺血性卒中的二级预防Furie KL, et al. Stroke 2011;42;227-276;在具有动脉粥样硬化证据、在具有动脉粥样硬化证据、LDL-C100mg

12、/dL，但无已知冠，但无已知冠心病的伴缺血性卒中或短暂性缺血性发作患者中，心病的伴缺血性卒中或短暂性缺血性发作患者中，推荐使用推荐使用他汀他汀强效降脂降低卒中和心血管事件风险强效降脂降低卒中和心血管事件风险2011年AHA/ASA卒中二级预防指南推荐：LDL-C是血脂异常患者卒中二级预防的重要目标对于伴有动脉粥样硬化性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作，对于伴有动脉粥样硬化性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作，但无已知冠心病的患者，但无已知冠心病的患者，LDL-C应降低应降低50%或或LDL-C70mg/dL以将获益最大化以将获益最大化Furie KL, et al. Stroke 2011;42;227

13、-276;2008 ESO和2011ESC/EAS指南推荐2008 ESO卒中防治指南2011 ESC/EAS血脂指南非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀Cerebrovasc Dis 2008;25:457507European Heart Journal (2011) 32, 17691818I, A2011 ESC/EAS血脂异常防治指南推荐：血脂异常防治指南推荐：CHD和缺血性卒中患者和缺血性卒中患者LDL-C降幅均应降幅均应50%或或1.8mmol/L(70mg/dL)European Association for Cardiovascular Prevention & Reh

14、abilitation, et al. Eur Heart J 2011; 32(14):1769-1818.*如冠脉血管造影、磁成像、负荷超声心动图、超声颈部斑块I类；A级证据LDL-C降幅50%LDL-C1.8mmol/L (70mg/dL)经创伤性/非创伤性检查*证实有心血管疾病既往缺血性卒中 对于非心源性缺血性卒中对于非心源性缺血性卒中/TIA患者，患者，长期使用他汀类长期使用他汀类药物可药物可以以预防缺血性卒中预防缺血性卒中/TIA的复发的复发（类推荐，类推荐，B级证据）。级证据）。 对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中/TIA，如果，如果LDL-C水

15、水平平2.6mmol/L，建议使用他汀治疗以减少卒中复发风险，建议使用他汀治疗以减少卒中复发风险，将将LDL-C降至降至2.6 mmol/L以下以下（类推荐，类推荐，B级证据）。级证据）。为达到最佳疗效，合适的靶目标值为为达到最佳疗效，合适的靶目标值为LDL-C下降下降50%或或LDL-C水平水平1.8 mmol/L（类推荐，类推荐，B级证据）。级证据）。2013他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识的推荐中国卒中杂志 2013;8(7):565-575.2013 全球血脂异常诊治建议的发表，首先引发对ASCVD的关注2013年7月国际动脉粥样硬化学会（IAS）发布“全球血脂异常诊

16、治建议”（简称IAS建议）实际上是对世界范围内血脂异常管理指南的更新与统一IAS建议紧紧围绕降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）这一主题成为当前以降低ASCVD为最终目的的血脂异常管理的一部纲领性文件J Clin Lipidol. 2014 Jan-Feb;8(1):29-60.2013 IAS建议与既往指南的一致之处 继续强调胆固醇在动脉粥样硬化疾病中的致病作用 一如既往地推荐LDL-C是首要干预目标，他汀是一线降脂药物 继续强调生活方式干预是基石J Clin Lipidol. 2014 Jan-Feb;8(1):29-60.2013 IAS建议的重要更新 致动脉粥样硬化胆固醇定义

17、为LDL-C 或non-HDL-C； 提出non-HDL-C为致动脉粥样硬化胆固醇的主要形式； 定义了一级预防和二级预防时致动脉粥样硬化胆固醇（LDL-C或non-HDL-C）的理想水平； 仍坚持危险分层，但强调长期风险分层优于短期风险分层； 建议根据不同国家和地区的基线风险调整风险评估； 生活方式干预为首要措施，其次为药物治疗J Clin Lipidol. 2014 Jan-Feb;8(1):29-60.针对二级预防人群，IAS建议推荐致动脉粥样硬化胆固醇要达到理想水平 理想LDL-C水平：70mg/dl(1.8mmol/L); 理想non-HDL-C水平：100mg/dl(2.6mmol/

18、L) 大部分ASCVD患者如果可以耐受，需要使用强化他汀治疗以达到理想目标水平 当使用最大剂量他汀无法达到LDL-C理想目标水平时或他汀不耐受时，需加用其他降脂药物（如，依折麦布或胆酸螯合剂）J Clin Lipidol. 2014 Jan-Feb;8(1):29-60.282013 ACC/AHA指南针对ASCVD进行了重新定义ASCVD 首次出现在国际临床指南的标题中2013降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险胆固醇管理指南临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新

19、增）外周动脉疾病或血管重建术（新增）Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2013 ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.指南同期发表在美国心脏病学杂志（JACC）和循环（Circulation） 基于高质量循证证据 : 所有推荐均来自他汀相关高等级 随机对照临床研究(RCT)证据或荟萃分析 ; 强调以患者为中心;患者应知自己的血脂水平，他汀的治 疗方案及能带来的预期获益。

20、 明确了他汀治疗的目标：减少ASCVD （动脉粥样硬化 性心血管疾病）事件风险; 其核心是确定哪些患者应该接受哪类药物、何种强度的 治疗; 新指南主为卒中患者的他汀二级预防提供了指导性依据.制定指南的目的直指ASCVD风险降低关键问题1: 在ASCVD二级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？Who should get which therapy at what intensity谁应该接受哪类药物的何种强度的治疗？关键问题2:在ASCVD一级预防中LDL-C与非HDL-C目标值的证据？关键问题3: 在ASCVD一级/二级预防的血脂管理中，哪些因素影响调脂药物的疗效及安全性？Stone

21、 NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2. 原发性LDLC升高 190 mg/dL者1. 临床存在ASCVD者指南明确了4类他汀获益人群Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.3. 临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDLC: 70-189mg/dL 者4. 临床无ASCVD 或糖尿病， LDLC: 70-189 mg/dL ，且10年ASCVD 风险7.5%者生活方式调整是基础否否否是是是是是临床确诊ASCVDLDL-C 190mg

22、/dlDM40-75岁年龄 75岁启动高强度他汀年龄75岁或不适合高强度他汀启动中强度他汀启动高强度他汀启动中强度他汀10年ASCVD风险7.5%，启动高强度他汀10年风险7.5%和40-75岁启动中或高强度他汀4类他汀获益人群的他汀治疗方案推荐是IAIAIBIAIIaBIA一旦确诊ASCVD，即可立即启动他汀治疗Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.不同他汀及剂量的治疗强度推荐* 瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获批准Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.

23、2013.11.002.新指南推动治疗模式的转变3R模式 新指南从LDL-C目标值到直接推荐有明确获益证据的治疗方案是更简单、易操作的临床实践模式 对于四类他汀获益人群，推荐大部分患者使用高强度他汀治疗，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。R Right Patientsight Patients, R, Right Statinight Statin， R Right Dosageight Dosage不设定LDL-C或非HDL-C目标值的原因RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非

24、HDL-C目标值2，不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ASCVD风险降低的幅度大小。3，为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗。目前证据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低LDL-C，但未被证明能够减少ASCVD事件。Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（一）使用LDL-C目标值可能会导致有循证证据的他汀治疗不足（减量、停药、换成弱他汀） （因为达标了，会导致有循证证据的他汀治疗未达最佳剂量）或者在RCT未证明降低ASCVD事件的非他汀

25、药物的过度治疗（依折麦布、贝特、烟酸） （为了达到某一特定靶标，加用无RCTs获益证据的非他汀类药物）Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.设定LDL-C或非HDL-C目标值的局限性（二）“LDL-C达标值”的治疗方法会使患者产生“像一个失败者”的不必要的感觉场景一：许多LDL-C190mg/dL的家族性高胆固醇血症患者无法达到LDL-C100mg/dL这个目标值，但是观察性研究表明这些患者LDL-C下降50%就会有显著的ASCVD事件降低场景二：糖尿病患者的LDL-C水平常常比无糖尿病患者的LDL-C水平更低，

26、“目标值指导治疗”常常会鼓励医生或患者使用比经RCT证明有效的剂量更低的他汀剂量，同时为升高较低的HDL-C或降低高水平TG而添加非他汀治疗。然而，在伴有DM的ASCVD一级/二级预防中，均证明高强度他汀较中等强度他汀降低ASCVD事件更多。新指南对他汀安全性的推荐 RCTs & RCTs的荟萃分析常常确定重要安全性问题 允许评估他汀治疗的净获益 ASCVD风险的降低 vs. 不良事件 专家对他汀相关不良事件的管理进行了指导，包括肌肉症状 建议使用其他信息，包括药剂师提供的信息、处方信息 & 复杂病例药物信息中心的信息血脂监测管理的推荐 RCT证据支持：开始他汀治疗后4-12周

27、进行第二次血脂检查，此后每3个月-12个月评估一次 LDL-C的监测是为了观察患者对药物的依从性、对他汀生物反应的变异性一般来说，高强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C50%一般来说，中等强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C30%-50%2014年5月1日 AHA/ASA更新缺血性卒中二级预防指南Stroke. published online May 1, 2014;新指南开宗明义：推荐基于证据，目的直指预防卒中再发The aim of this updated guideline is to provide comprehensive and timely evid

28、ence-based recommendations on the prevention of future stroke among survivors of ischemic stroke or transient ischemic attack. 指南的更新旨在提供综合的、及时的、基于循证的推荐，目的是预防缺血性卒中/TIA患者未来的卒中再发。Stroke. published online May 1, 2014;新指南的更新：与ACC/AHA胆固醇新指南的精神一致 不再设立LDL-C目标值 无大型随机对照研究具体地验证卒中/TIA患者应达到怎样的LDL-C目标值 为预防卒中复发而设定LDL-C目标值的获益尚未明确建立 不再推荐升高HDL-C的药物治疗 AIM-HIGH、 HPS-2 THRIVE、 ILLUMINATE、 dal-OUTCOMES等多项研究证实升高HDL-C未能带来获益Stroke. published online May 1, 2014;指南强调：他汀治疗应达到的目标LDL-C水平尚需探索 SPARCL的事后分析提示LDL-C降至 70 mg/dL 使卒中风险降低28%（ P=0.0018），LDL-C降幅50% 卒中风险降