药品生产风险管理与现场检查概述

1、1药品生产风险管理与现场检查药品生产风险管理与现场检查 药品生产监管处药品生产监管处2提纲提纲n第一部分：基本概念及背景介绍第一部分：基本概念及背景介绍n什么是风险；n什么是风险管理；n什么是质量风险管理；n药品质量风险管理产生的背景及历程； n第二部分：风险管理流程及风险管理工具应用第二部分：风险管理流程及风险管理工具应用n质量风险管理流程；n质量风险管理工具介绍及具体运用；n第三部分：药品生产监督检查中的风险管理第三部分：药品生产监督检查中的风险管理3 基本概念及背景介绍基本概念及背景介绍第一部分第一部分4什么是风险什么是风险n原定义：某一事件发生的概率和其后果的组合。原定义：某一事件发生

2、的概率和其后果的组合。nISO31000提出的定义：不确定性对目标的影响。提出的定义：不确定性对目标的影响。nICH Q9 风险是风险是危害危害发生的可能性和严重性的组合。发生的可能性和严重性的组合。n可能性：危害的可能性可能性：危害的可能性/频率。频率。 n严重性：危害的后果严重程度。严重性：危害的后果严重程度。n风险的特征风险的特征n风险无处不在，没有零风险。风险无处不在，没有零风险。n风险可以控制、规避或降低。风险可以控制、规避或降低。5风险风险 VS 收益收益 低风险低风险 高风险高风险低收益低收益高收益高收益没劲!没那么便宜!没头脑!常识!6案例分析：无菌生产微生物污染风险案例分析：

3、无菌生产微生物污染风险影响洁净生产区域的主要因素人员的培训与评估 物料的进入控制 更衣与人员进入 设施的维护与控制工艺流程执行与控制有些的验证与状态维护有些的设施与HVAC设计、安装清洁与消毒程序执行环境监控程序执行7什么是风险管理什么是风险管理n风险管理：通过对风险的识别、衡量和控风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成的损失降到最制，以最小成本使风险造成的损失降到最低程度的管理方法。低程度的管理方法。 风险管理与保险威廉斯风险管理与保险威廉斯 & 汉斯汉斯 (1964)n风险管理风险管理（RM）：系统化应用质量管理系统化应用质量管理方针，程序以及对风险评估，控制

4、，沟通方针，程序以及对风险评估，控制，沟通以及评审任务中的实践。以及评审任务中的实践。2010版版GMP8为什么要风险管理为什么要风险管理n风险管理风险管理目的目的是使风险最小化是使风险最小化n最佳的风险管理是消除风险于未形成之前最佳的风险管理是消除风险于未形成之前n对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生趋势，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生 帮助管理者进行战略决策 决策的正确性 方法的正确性n预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的预先评估风险的性质、危害

5、的程度、发生的条件、发展的趋势，从而预置趋势，从而预置管理管理的机制制度的机制制度 帮助管理者工作的计划性 在充分认识风险的基础上进行有效的计划 实现合理的资源分配n不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞漏洞，及时，及时予以弥补。予以弥补。预测、降低、持续改进预测、降低、持续改进 9风险管理风险管理n有什么风险?n从哪儿来? n对什么有影响?n严重程度怎样? n我们如何应对? 严重程度严重程度严重轻微 几率低 几率高 发生的可能性发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略 根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策-利用有限的资源

6、，最大化的减小风险。10风险管理的特点风险管理的特点很重要很困难不精确相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!11全面的风险管理全面的风险管理风险评估问题：风险评估问题：什么会出错？出错的可能性有多大？结果是什么？风险管理问题：风险管理问题：能做什么有什么可用的选择？并且根据所有的成本、利益和风险，如何权衡它们？目前的管理决策丢未来的选择有什么影响？故障来源：故障来源：硬件故障软件来源组织故障人为故障1212药品生命周期中的风险管理药品生命周期中的风险管理研究研究临床前临床前 临床临床 上市上市质量质量ICH Q9安全安全有效有效 生产和销

7、售生产和销售GLPGCPGMPGSP生命周期中止生命周期中止13药品药品GMPGMP理念发展进程理念发展进程质量控制质量保证设计质量 通过通过过程风险分析过程风险分析这一工具来这一工具来 “设计质量设计质量”, 从源头上来控制产品质量，确保生产出的药品从源头上来控制产品质量，确保生产出的药品质量与临床试验的样品保持一致。质量与临床试验的样品保持一致。被动性控制建立质量保证体系主动设计全面质量管理14什么是质量风险管理什么是质量风险管理 (QRM)n定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。险进行评估、控制、沟通和审核

8、的系统过程。n药品药品GMP（2010年修订）年修订）n第四节第四节 质量风险管理质量风险管理n质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。审核的系统过程。n应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。证产品质量。n质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。成的文件应与存在风险的级别相适应。 15新版新版GMP的主

9、要要求：的主要要求：n强调风险管理理念强调风险管理理念n建议风险管理系统建议风险管理系统n风险管理的基本原则风险管理的基本原则n风险管理的最终目的是保证产品质量风险管理的最终目的是保证产品质量n风险管理的方法、措施、形式和文件与产品风险管理的方法、措施、形式和文件与产品存在的风险要相适应存在的风险要相适应162010年版年版GMP中关于，中关于，“风险风险”“”“评估评估”等词语的使用频次非常高；比等词语的使用频次非常高；比如：如：17质量风险管理产生的历史背景及历程质量风险管理产生的历史背景及历程n背景背景n社会对药品安全有效的质量要求不断提高社会对药品安全有效的质量要求不断提高n药品研发、

10、审批、生产、监管越来越复杂，药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加费用越来越高，研发创新药物风险增加n药监部门拥有的资源有限药监部门拥有的资源有限n政府和工业界：协调社会期望和有限资源的政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念矛盾，需要有创新的管理理念n工业界与监管部门需要系统的、基于科学的工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式的决策方式18n历程历程n2002年美国年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法首倡在质量体系中运用风险管理方法n2005年年11月，月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成并推质量风险管理最终稿完

11、成并推荐给各方荐给各方n2006年1月,欧盟EMEA将ICH-Q9转化为官方指南n2006年6月,FDA将ICH-Q9转化为官方指南n2006年9月,日本官方将ICH-Q9转化为日文指南n2006年、年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件附件n2010年年8月月,世界卫生组织发布了其世界卫生组织发布了其“质量风险管理指质量风险管理指南南(草案草案)”质量风险管理产生的历史背景及历程质量风险管理产生的历史背景及历程19nICH（国际人用药品注册技术协调会议（国际人用药品注册技术协调会议 ）n国际药品监管和工业的协调沟通机制国际药品监管和工业的协调沟通机

12、制n六个主要成员：欧盟六个主要成员：欧盟(EMEA为主为主)；欧洲药业协会；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部；日本卫生部(MHW)；日本制药厂协会；日本制药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研；美国药业研究和药厂协会究和药厂协会(PHRMA)nICH近年颁布的文件，如近年颁布的文件，如 Q8药品开发；药品开发；Q9质质量风险管理和量风险管理和 Q10药品质量体系，从纯粹的技药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化。导思想发生了重大变化。 质量风险管理产生的历史背

13、景及历程质量风险管理产生的历史背景及历程20Q8、Q9与与Q10的相互关系的相互关系Base: J. Ramsbotham, Solvay Pharm. NL / EFPIA来自制造现场的风险产品/过程风险高低高低用Q9质量风险管理原则Q10 制药质量体系制药质量体系Q8 药物研发药物研发用Q9质量风险管理原则质量系统质量系统ICH Q9质量风险管理质量风险管理原则原则对患者保护强度PROCESS评估控制沟通识别分析评估降低接受事件审核接受（剩余风险）多学科团队是什么概率严重性标准 故障模式影响与危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA 危害分析及

14、关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析质量管理业界法规文件培训G审计变更控制物料生产质量检查评估应用应用风险风险危害概率严重性伤害原因损害原因危害危害第一层次：理念理念第二层次：系统系统第三层次：工具与方法工具与方法22风险管理流程风险管理流程风险管理工具及应用风险管理工具及应用第二部分第二部分质量风险管理程序质量风险管理程序启动质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险评估风险控制风险控制质量风险管理程序的输出质量风险管理程序的输出/结果结果风险回顾风险回顾风险管理工具风险管理工具风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价风险降低风险降低风险接受风险接受

15、审核事件审核事件不可接受不可接受风险沟通风险沟通24风险管理的风险管理的组织准备与时机组织准备与时机n风险管理的职责应明确；风险管理的职责应明确；n职责应在管理规程中或各部门职责中明确，如：在质量风险管理活动职责应在管理规程中或各部门职责中明确，如：在质量风险管理活动中质量，生产，设备中质量，生产，设备和供应等部门和供应等部门的职责；的职责；n风险管理开展的时机应确定；风险管理开展的时机应确定；n药品研发阶段：药品研发阶段：n工艺路线摸索；n影响质量属性及参数的确定；n药品生产阶段：药品生产阶段：n变更控制n偏差处理（包括OOS调查）n客户投诉n改扩建厂房、设施，新购置或更换或改造设备时n产品

16、质量回顾n趋势分析n持续稳定性考察。25步骤步骤1：风险管理计划启动：风险管理计划启动n风险启动风险启动n风险管理的背景风险管理的背景n风险管理的目的和范围风险管理的目的和范围n风险的规划风险的规划n适当的计划适当的计划n时间表时间表n相关准备相关准备26步骤步骤1：风险管理计划启动：风险管理计划启动n团队组建团队组建n团队人员要有足够具有经验、知识、技能的专业人员团队人员要有足够具有经验、知识、技能的专业人员n团队人员：开发、工程、验证、产品安全、微生物、技术服团队人员：开发、工程、验证、产品安全、微生物、技术服务、制造、务、制造、QA、操作人员、操作人员n产品分析产品分析n识别产品的识别产

17、品的关键关键质量属性（无菌保证和内毒素限度），质量属性（无菌保证和内毒素限度），n管理管理/降低无菌制造过程对产品质量照成不利影响而可能危害降低无菌制造过程对产品质量照成不利影响而可能危害患者的风险患者的风险n产品的 CQAs 能够对患者（接种者）的安全产生影响或对患者（接种者）产生伤害，包括特性，纯度，安全和剂型；n其他危害（尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签有错）对无菌工艺操作是普遍存在的。27步骤步骤2：风险评估：风险评估n风险识别风险识别n什么地方可能出错什么地方可能出错n可能发生、潜在的的危害可能发生、潜在的的危害n有经验、历史数据和人员介于的程度的可能性有经验、历史数据和

18、人员介于的程度的可能性n风险的分析风险的分析n发生的可能性和检测性的定量或定性量化处理发生的可能性和检测性的定量或定性量化处理n分析的目的是判断过程具有严重、轻微的风险分析的目的是判断过程具有严重、轻微的风险28步骤步骤2：风险评估：风险评估n风险评价风险评价n风险评价的考虑的因素：风险评价的考虑的因素：n法规的要求、过去的经验、技术研究n风险评价的方法风险评价的方法n定性法（PRR）：以高、中、低分配风险优先度的等级。n半定量法（RPN）：用风险优先度进行量化处理。n风险评价的结果风险评价的结果n高、中、低29n风险评估：是指在一个风险管理过程中风险评估：是指在一个风险管理过程中用于支持风险

19、决策的组织信息的系统过用于支持风险决策的组织信息的系统过程。包括危害的识别，以及对暴露在危程。包括危害的识别，以及对暴露在危害因素中相关风险进行分析与评价。害因素中相关风险进行分析与评价。n关注关注三个问题三个问题：1.什么可能出错？什么可能出错？2.会出错的可能性是什么？会出错的可能性是什么？3.错误产生的后果是什么？错误产生的后果是什么？步骤步骤2：风险评估：风险评估30n风险识别：系统的运用信息来识别风险问题危害风险识别：系统的运用信息来识别风险问题危害因素的潜在来源。它关注因素的潜在来源。它关注“什么可能出错什么可能出错”.n如何确认风险：如何确认风险：n1、生产历史数据进行分析，经常

20、出现偏差的项目（如、生产历史数据进行分析，经常出现偏差的项目（如回顾，趋势分析等）；回顾，趋势分析等）；n2、关键工艺控制点（影响产品质量的关键因素）确定、关键工艺控制点（影响产品质量的关键因素）确定为风险较大工序；（如原料、片剂、无菌制剂）为风险较大工序；（如原料、片剂、无菌制剂）n3、根据产品的控制指标进行风险识别，对影响控制指、根据产品的控制指标进行风险识别，对影响控制指标的因素进行倒推，找出影响这些指标的因素就是识别标的因素进行倒推，找出影响这些指标的因素就是识别出的风险。（如输液产品的的关键控制指标）出的风险。（如输液产品的的关键控制指标）步骤步骤2：风险评估：风险评估31n风险分析

21、：指对风险与已识别的危害因风险分析：指对风险与已识别的危害因素的估计。通常根据该风险的严重性、素的估计。通常根据该风险的严重性、发生的概率和可检测性进行汇总分析。发生的概率和可检测性进行汇总分析。可用定性或定量方法进行描述。可用定性或定量方法进行描述。n它关注它关注”产生错误的可能性是多少？错产生错误的可能性是多少？错误产生的后果是什么误产生的后果是什么”步骤步骤2：风险评估：风险评估32步骤步骤2：风险评估：风险评估33步骤步骤2：风险评估：风险评估34严重性严重性可能性可能性高高中中低低风险风险可检测性可检测性PSD风险三要素之间关系（风险三要素之间关系（R=PxSxD）35n风险评价：是

22、指用一个定性或定量的尺度风险评价：是指用一个定性或定量的尺度对已经估计风险与给定的风险标准进行比对已经估计风险与给定的风险标准进行比较以确定风险显著性。较以确定风险显著性。n可用定性或定量方法进行描述。定量为具体数值（0到10或者0%到100%）定性为表述（高、中、低）n但因风险评价是主观的，所以风险等级的得出也是主观的。步骤步骤2：风险评估：风险评估36风险评估风险评估风险确认风险确认风险分析风险分析风险评价风险评价 预估已确认预估已确认危害的风险危害的风险 系统的利用系统的利用信息确认潜在信息确认潜在的危害来源的危害来源 用定量或定性的方法，用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知比较估计

23、的风险与已知的风险标准，以确定风的风险标准，以确定风险的级别。险的级别。步骤步骤2：风险评估：风险评估37步骤步骤3：风险控制：风险控制n降低风险降低风险n由重新设计，加入可减少患者风险的安全特性或指示，而降由重新设计，加入可减少患者风险的安全特性或指示，而降低制造风险的一种主动性方法。低制造风险的一种主动性方法。n解决方法解决方法n风险释放可以超过可接受的程度？n有什么方法可以降低风险或将风险消除？n在利益、风险、资源制剂的适当平衡？n风险控制的结果是否引入了新的风险？如：如：无菌风险控制手段无菌风险控制手段n变更过程，利用自动化方法减少人员的介入n减少介入的次数n增加的已知的潜在无菌操作的

24、危害的检测程度38步骤步骤3：风险控制：风险控制n残余风险残余风险n过程变更后所需剩余的风险，包括因改变的过程变更后所需剩余的风险，包括因改变的结果而引入的风险结果而引入的风险n主要控制手段主要控制手段n修改过程，把风险降到可结束的程序n加强可检测的方法n采用风险程度可以被接受的程度n想适当的风险关系人沟通风险的程度，39n风险控制：指实施风险管理决策的行动。风险控制：指实施风险管理决策的行动。目的是将风险降低到可接受的水平的各目的是将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施。它重点关注：种决定和措施。它重点关注：n质量风险是否在可接受水平上？质量风险是否在可接受水平上？n可采取什么措施来降低或

25、消除质量风险？可采取什么措施来降低或消除质量风险？n在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？么？n在控制已确认质量风险时是否会导致新在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？的质量风险？风险控制风险控制40风险控制风险控制风险降低风险降低风险接受风险接受 为降低危害发生为降低危害发生的可能性和严重性的可能性和严重性所采取的措施所采取的措施 接受风险接受风险的决定的决定风险控制：执行风险风险控制：执行风险管理决定的措施管理决定的措施风险控制风险控制41n风险降低风险降低 ：指质量风险超过可接受水平时用：指质量风险超过可接受水平时用于于降低和避免质量风险

26、的过程降低和避免质量风险的过程，包括为降低风，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施；险的严重性或其发生概率所采取的措施；n一般讲风险的危害性很难降低，主要从降低风一般讲风险的危害性很难降低，主要从降低风险发生的可能性和提高风险的可检测性上来降险发生的可能性和提高风险的可检测性上来降低风险低风险n风险接受：风险接受：接受风险的决定，剩余风险达到可接受风险的决定，剩余风险达到可接受的水平。接受的水平。 风险控制风险控制42例例1、通过降低风险发生的概率来减少风险的级别、通过降低风险发生的概率来减少风险的级别灭菌工艺选择灭菌工艺选择：在采用无菌分装或流通蒸在采用无菌分装或流通蒸汽灭菌时，其

27、无菌保证水汽灭菌时，其无菌保证水平非常低（平非常低（10-3），那么），那么产品被污染的风险会很高，产品被污染的风险会很高，并且通过最终处理是无法并且通过最终处理是无法达到完全去除的，如果采达到完全去除的，如果采用最终灭菌方式用最终灭菌方式,则至少能则至少能够保证无菌保证水平在百够保证无菌保证水平在百万分之一以上万分之一以上,产品的染菌产品的染菌可能会大大降低可能会大大降低;所以产品所以产品开发期间，应首选最终灭开发期间，应首选最终灭菌。通过降低染菌的概率菌。通过降低染菌的概率来达到降低风险的目的。来达到降低风险的目的。43例例2、通过提高可检测性来降低风险的级别、通过提高可检测性来降低风险的

28、级别4648步骤步骤4：风险沟通：风险沟通n风险沟通：交换风险信息。在风险管理全过程风险沟通：交换风险信息。在风险管理全过程中，事件相关各方（中，事件相关各方（ 患者、医疗人员、监管患者、医疗人员、监管人员和生产企业）进行全面、连续的风险信息人员和生产企业）进行全面、连续的风险信息交流，是风险管理的重要组成部分。交流，是风险管理的重要组成部分。n保证风险管理的有效和全面性保证风险管理的有效和全面性n沟通方法沟通方法：需要视风险管理程度和风险评估流需要视风险管理程度和风险评估流程中的环节而定。程中的环节而定。n非正式非正式n正式的正式的49风险沟通风险沟通质量风险管理程序质量风险管理程序 决策者

29、与其他相关方在风险和决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。意阶段进行交流。风险沟通风险沟通50步骤步骤5：风险审核：风险审核n风险评审：考虑运用关于风险的新知识和经验风险评审：考虑运用关于风险的新知识和经验来评审或监测风险管理过程的输出来评审或监测风险管理过程的输出/结果。结果。n审核的目的审核的目的n对采取适当的风险控制措施后，应对措施进行评估已确保没有引入新的风险。n审核的时机审核的时机n当发生失败时，进行调查时；n当制定的措施时，进行审核；n执行变更控制时；n定期审核时。51风险回

30、顾风险回顾风险事件风险事件质量风险管理程序质量风险管理程序 应对风险管理程序的输出应对风险管理程序的输出/结果进结果进行回顾，总结新的认知和经验。行回顾，总结新的认知和经验。 对产品过程控制对产品过程控制及变更控制等的及变更控制等的审核审核 对偏差等调查得对偏差等调查得出的根本原因；出的根本原因；召回等召回等 计划内计划内计划外计划外风险回顾风险回顾52质量风险管理工具介绍及具体运用质量风险管理工具介绍及具体运用一、基本的风险管理简易方法（流程图、检查一、基本的风险管理简易方法（流程图、检查 列表、过程映射、因果图、鱼骨图等）列表、过程映射、因果图、鱼骨图等）二、预先危害分析二、预先危害分析

31、(PHA)三、失效模式影响分析三、失效模式影响分析 (FMEA)四、危害分析及关键控制点四、危害分析及关键控制点 (HACCP)五、故障树（判断图）分析五、故障树（判断图）分析 (FTA) 六、危害可操作性分析六、危害可操作性分析 (HAZOP)七、失效模式、影响及危害性分析七、失效模式、影响及危害性分析(FMECA)八、风险分级和过滤八、风险分级和过滤九、其他支持性统计工具九、其他支持性统计工具n风险管理风险管理工具只是引导大家可以采用的分析方法，工具只是引导大家可以采用的分析方法，在实际在实际过程中可能会蕴含一种或几种风险分析工过程中可能会蕴含一种或几种风险分析工具具，亦或采取风险管理工具

32、之外的风险管理程序，亦或采取风险管理工具之外的风险管理程序（经验或内部程序）。（经验或内部程序）。n风险管理一些定性或定量的风险管理工具在评分风险管理一些定性或定量的风险管理工具在评分过程中，因风险评价是主观的，所以风险等级的过程中，因风险评价是主观的，所以风险等级的得出也是主观的。得出也是主观的。n非正式风险管理程序非正式风险管理程序:使用经验的工具或企业内部使用经验的工具或企业内部SOP，也是非常有效的风险管理的手段。，也是非常有效的风险管理的手段。 非正式的工具或内部非正式的工具或内部SOP包括：包括：n质量审计质量审计n投诉处理投诉处理n产品质量回顾（趋势分析）产品质量回顾（趋势分析）

33、n偏差处理等。偏差处理等。54质量风险管理工具的选择质量风险管理工具的选择使用的工具 普通 详细 系统风险 （设施与人） 系统风险 工艺风险 产品风险（安全/有效）风险排列与过滤 失效模式及影响分析 危害源分析与关键控制点（HACCP） 过程流程图 流程图 统计工具 检查表 一、基本的风险管理简易方法一、基本的风险管理简易方法n1、流程图、流程图n你不能指望一个不熟悉系统过程的人提出你不能指望一个不熟悉系统过程的人提出正确的改进意见，流程图可以展示系统的正确的改进意见，流程图可以展示系统的全部过程的衔接关系，和鱼骨图一起用可全部过程的衔接关系，和鱼骨图一起用可以对事故原因有更有效的分析。以对事

34、故原因有更有效的分析。流程图的流程图的目的就是目的就是明确流程明确流程。n直观、简单易懂；直观、简单易懂；某公司内部质量审计（自检）流程图某公司内部质量审计（自检）流程图n2、基准比较、基准比较n可以适合于监管者对企业的横向比较或可以适合于监管者对企业的横向比较或企业内部不同车间之间比较，找出控制企业内部不同车间之间比较，找出控制的的“基准基准”，通过这样的目标设定，可，通过这样的目标设定，可以明确行业的平均标准，或企业各车间以明确行业的平均标准，或企业各车间的实际运行情况。（平均水平、中间线）的实际运行情况。（平均水平、中间线）我们通过简单的计算就可以知道除了我们通过简单的计算就可以知道除了

35、A厂以厂以外，其它发酵厂这两个产品的平均染菌率为外，其它发酵厂这两个产品的平均染菌率为 8%，但是，但是A厂这两个产品的平均染菌率却高厂这两个产品的平均染菌率却高达达19%，这就意味着，这就意味着A厂对于染菌控制的能厂对于染菌控制的能力低于发酵行业绝大多数企业的平均控制能力低于发酵行业绝大多数企业的平均控制能力，其质量控制能力是非常低下的。我们可力，其质量控制能力是非常低下的。我们可以设定我们质量改进的目标为行业平均水平以设定我们质量改进的目标为行业平均水平8%作为我们染菌控制的作为我们染菌控制的“基准基准”。那么。那么A厂厂需要查找原因来解决这样的问题。以达到目需要查找原因来解决这样的问题。

36、以达到目前的平均水平。前的平均水平。对对8家企业家企业2000年年-2006年两种产品的染菌率水平进行比较年两种产品的染菌率水平进行比较3、核对清单。核对清单是简便易行又非、核对清单。核对清单是简便易行又非常有效的工具，如飞机起飞前飞行员例常有效的工具，如飞机起飞前飞行员例行检查需带的物品清单，这是安全工作行检查需带的物品清单，这是安全工作需要。（防止遗漏）需要。（防止遗漏）n但在使用该工具时不能认为这些清单是但在使用该工具时不能认为这些清单是全面的，他们更适合用做识别有关危险全面的，他们更适合用做识别有关危险的起点。的起点。4、过程图、过程图通过过程通过过程图会清晰图会清晰的了解一的了解一个

37、产品加个产品加工的工序工的工序情况情况n5、因果图，亦称鱼骨图、石川图。、因果图，亦称鱼骨图、石川图。n一般它是用来从不良结果反推其可能产一般它是用来从不良结果反推其可能产生的原因。生的原因。n应用：应用：n提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤n简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险n使用一些其它工具之前经常会用到该工具64n片剂硬度因果关系图 Alastair Coupe, Pfizer Inc.片子片子 硬度硬度干燥干燥磨粉磨粉造粒造粒起始起始物料物料压片压片包衣包衣设施设施因素因素操作者r温度/湿度重新压片 主压片进料速度压片速度 冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度 雾化

38、压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析分析方法 取样其它料斗e质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）n6、控制图控制图(Control Charts)，这是最早这是最早应用的工具之一，最初是休哈特帮助工人应用的工具之一，最初是休哈特帮助工人测量他们的工作过程，在这个图中你可以测量他们的工作过程，在这个图中你可以找到系统偏差和特殊偏差。系统偏差

39、是正找到系统偏差和特殊偏差。系统偏差是正态分布而特殊偏差则随其原因变动。使用态分布而特殊偏差则随其原因变动。使用这个图要利用管理统计的一些原则或结果。这个图要利用管理统计的一些原则或结果。n产品质量回顾中应用较多产品质量回顾中应用较多n7、直方图、直方图(Histogram)，广泛应用于质，广泛应用于质量管理工作中，用矩形高度表示数据，量管理工作中，用矩形高度表示数据，使不同组的数据容易互相比较。这个实使不同组的数据容易互相比较。这个实际上是非常简单的工具。际上是非常简单的工具。某公司对某公司对3年来内部审计中出现的缺陷数量进行了按照年来内部审计中出现的缺陷数量进行了按照部门的分类整部门的分类

40、整 二、预先危害分析（二、预先危害分析（PHA）n预先危害分析（预先危害分析（Process Hazards Analysis）是通过系统的、）是通过系统的、有条理的方法来识别、评估和控制危害的发生，以预防危害有条理的方法来识别、评估和控制危害的发生，以预防危害事故的发生。事故的发生。是风险管理的基础。是风险管理的基础。n用于在事情发生前应用经验和知识对危害和失败进行分析，用于在事情发生前应用经验和知识对危害和失败进行分析，以确定将来可能发生的危害或失败。以确定将来可能发生的危害或失败。n是在项目发展的初期，特别是在概念或设计的开始阶段，对是在项目发展的初期，特别是在概念或设计的开始阶段，对系

41、统存在危害类别、出现条件、事故后果等进行分析，尽可系统存在危害类别、出现条件、事故后果等进行分析，尽可能评价出潜在的危险性。能评价出潜在的危险性。n对现有及已建成的装置进行粗略的危害和潜在的事故分析对现有及已建成的装置进行粗略的危害和潜在的事故分析n是其他危害分析的基础（比如：是其他危害分析的基础（比如：FMEA， HACCP ， HAZOP 等）等）71n步骤：步骤：n1、收集装置或系统的有关资料，以及其他可、收集装置或系统的有关资料，以及其他可靠的资料（如任何相同或相似的装置，或者即靠的资料（如任何相同或相似的装置，或者即使工业过程不同但使用相同的设备和物料）；使工业过程不同但使用相同的设

42、备和物料）；n2、识别可能导致不希望的后果的主要危害和、识别可能导致不希望的后果的主要危害和事故的情况；事故的情况；n3、分析这些危害的可能原因及导致事故的可、分析这些危害的可能原因及导致事故的可能后果。通常并不需找出所有的原因以判断事能后果。通常并不需找出所有的原因以判断事故的可能性；故的可能性；n4、然后分析每种事故所造成的后果，这些后、然后分析每种事故所造成的后果，这些后果表示可能事故的最坏的结果；果表示可能事故的最坏的结果；n5、进行风险评估；、进行风险评估；n6、建议消除或减少风险控制措施。、建议消除或减少风险控制措施。在中药饮片切片过程中的风险评估应用在中药饮片切片过程中的风险评估

43、应用QYJ-200B 三、失效模式影响分析（三、失效模式影响分析（FMEA） n失效模式影响分析（失效模式影响分析（ FMEA ）是一种用）是一种用来确定潜在失效模式及其原因的分析方来确定潜在失效模式及其原因的分析方法。具体来说，通过实行法。具体来说，通过实行FMEA，可在，可在产品设计或生产工艺真正实现之前发现产品设计或生产工艺真正实现之前发现产品的弱点，可在产品的弱点，可在设计阶段设计阶段或在或在大批量大批量生产之前生产之前确定产品缺陷。该工具也同样确定产品缺陷。该工具也同样适用于现行的生产工艺和设施设备的评适用于现行的生产工艺和设施设备的评估。估。 nFMEA最早是由美国国家宇航局最早是

44、由美国国家宇航局(NASA)形成的一形成的一套分析模式，套分析模式，FMEA是一种实用的解决问题的方法，是一种实用的解决问题的方法，他可以使企业提前发现项目中的风险，从而帮助他可以使企业提前发现项目中的风险，从而帮助企业采取措施降低风险，提高生产力和降低损耗。企业采取措施降低风险，提高生产力和降低损耗。通过通过FMEA也可使企业各个部门人员对工艺或设备也可使企业各个部门人员对工艺或设备等从各个角度进行检测，从而对生产过程进行改等从各个角度进行检测，从而对生产过程进行改进。进。nFMEA可适用于许多工程领域，目前世界许多可适用于许多工程领域，目前世界许多汽车汽车生产商生产商和电子制造服务商和电子

45、制造服务商(EMS)都已经采用这种都已经采用这种模式进行设计和生产过程的管理和监控。模式进行设计和生产过程的管理和监控。 n失效模式影响分析失效模式影响分析(FMEA)是一个经验性定量是一个经验性定量分析的工具，广泛应用于风险评估和质量持续分析的工具，广泛应用于风险评估和质量持续改进过程。改进过程。n失效模式影响分析失效模式影响分析(FMEA)可以被用于风险级可以被用于风险级别的甄选以及对风险控制活动效果的监控。如别的甄选以及对风险控制活动效果的监控。如可以在设备和设施（如水系统）中应用，也可可以在设备和设施（如水系统）中应用，也可用于分析一个制造过程（如灭菌操作）及其对用于分析一个制造过程（

46、如灭菌操作）及其对产品或工艺的影响。产品或工艺的影响。nFMEA决定因素决定因素：团队合作、知识结构。：团队合作、知识结构。FMEA流流程程图图8283定性风险评估矩阵图定性风险评估矩阵图8485一家原料药发酵企业的失效模式影响分析示一家原料药发酵企业的失效模式影响分析示例例 工艺流程图工艺流程图86n1）确定需要风险评估的对象：）确定需要风险评估的对象：原料药（）从研发到投入原料药（）从研发到投入正式生产的工艺风险评估；正式生产的工艺风险评估；n2）成立失效模式影响分析小组，成员包括：生产、质量（）成立失效模式影响分析小组，成员包括：生产、质量（QA、QC）、研发、供应等。）、研发、供应等。

47、QA领导小组；领导小组；n3）研发部门介绍工艺流程，提供工艺流程图；风险评估小组）研发部门介绍工艺流程，提供工艺流程图；风险评估小组制定风险评估文件及记录，评估文件应记录每次更新日期；制定风险评估文件及记录，评估文件应记录每次更新日期；n4）小组成员从各自的专业知识和经验对工艺可能的失效模式）小组成员从各自的专业知识和经验对工艺可能的失效模式及现有的控制措施进行评估；包括：及现有的控制措施进行评估；包括：n工艺所有的可能失效模式；（发酵工序：灭菌、接种、空气处理、工艺所有的可能失效模式；（发酵工序：灭菌、接种、空气处理、补料、发酵终点判断等）补料、发酵终点判断等）n失效模式可能对产品质量造成的

48、影响；（染菌失效模式可能对产品质量造成的影响；（染菌-报废）报废）n失效模式产生的原因；失效模式产生的原因；n现有的控制措施；现有的控制措施；评估过程评估过程n5）对事件发生的几率、严重程度和可发）对事件发生的几率、严重程度和可发现性等级进行排序，计算现性等级进行排序，计算RPN值。值。n发生的几率为发生的几率为10肯定要发生；肯定要发生；n严重程度是评估可能的失效模式对产品的影严重程度是评估可能的失效模式对产品的影响程度，响程度，10为最严重，为最严重，1为没有影响；为没有影响；n可发现性为可发现性为10表示不能检测；表示不能检测；n计算计算RPN值，确定风险分值进行风险排序值，确定风险分值

49、进行风险排序n6）针对主要的风险点确定改正方案和责针对主要的风险点确定改正方案和责任、目标完成时限等。任、目标完成时限等。n7）对改进后的措施进行再评价，分析其风险等）对改进后的措施进行再评价，分析其风险等级变化情况；级变化情况；n8）当执行）当执行FMEA时，任何对工艺、环境、物料等时，任何对工艺、环境、物料等的更改都必须在相应的的更改都必须在相应的FMEA文件中及时更新；文件中及时更新；n9）批量生产阶段（大生产）应将）批量生产阶段（大生产）应将FMEA文件转移文件转移到生产工序，并审查生产线的有效性；到生产工序，并审查生产线的有效性；n10）人员进行培训，让操作人员知道如何操作，）人员进

50、行培训，让操作人员知道如何操作，如何处理紧急情况；如何处理紧急情况；n11）对生产工艺进行验证；）对生产工艺进行验证；n12）总结性意见。）总结性意见。四、危害分析及关键控制点四、危害分析及关键控制点 (HACCP)n危害分析及关键控制点危害分析及关键控制点 (HACCP)是英文：是英文： Hazard Analysis Critical Control Point 首首写字母缩写。它是一个食品安全卫生管理体系，写字母缩写。它是一个食品安全卫生管理体系，食品行业用它来分析食品生产的各个环节，找食品行业用它来分析食品生产的各个环节，找出具体的安全卫生危害，并通过采取有效的预出具体的安全卫生危害，

51、并通过采取有效的预防控制措施，对各个关键环节实施严格地监控，防控制措施，对各个关键环节实施严格地监控，从而实现对食品安全卫生质量的有效控制。从而实现对食品安全卫生质量的有效控制。nHACCP美国美国20世纪世纪60年代，以年代，以FMEA为基础为基础发展而来。发展而来。n美国美国1974年颁布年颁布21 CFR Part113，明确将明确将HACCP原理应用于低酸罐头食品原理应用于低酸罐头食品的生产中以来，欧盟、加拿大、澳大利的生产中以来，欧盟、加拿大、澳大利亚、英国、日本等国也相继制订了相关亚、英国、日本等国也相继制订了相关的的HACCP法规或指令。法规或指令。n我国在我国在2002年首次在

52、出口食品企业中提年首次在出口食品企业中提出出HACCP体系审查。体系审查。n经过不断的发展，经过不断的发展，HACCP的概念也被越的概念也被越来越多地用于食品安全管理体系方面，来越多地用于食品安全管理体系方面，以及诸如环保，福利，汽车制造、航空以及诸如环保，福利，汽车制造、航空航天、职业卫生和安全，生产成本等各航天、职业卫生和安全，生产成本等各个方面。个方面。 nHACCP是一种是一种系统的系统的、前瞻性及预防性前瞻性及预防性的技术，通过测量并监控那些应处于规的技术，通过测量并监控那些应处于规定限值内的具体参数来定限值内的具体参数来确保产品质量、确保产品质量、可靠性以及过程的安全性可靠性以及过

53、程的安全性。HACCPHACCP运用前提：运用前提：GMPGMP、SOPSOPHACCPHACCP主要包括主要包括7 7个步骤：个步骤：1 1、进行危害分析并确定工艺中每个步骤的预防性措施；、进行危害分析并确定工艺中每个步骤的预防性措施；确保所有潜在危害都要考虑到，并确定显著危害确保所有潜在危害都要考虑到，并确定显著危害2 2、确定关键控制点，、确定关键控制点，关注影响产品质量的主要危害；3 3、建立关键控制限值；、建立关键控制限值；可以建立比规定限值更严格的操作限值。（警戒限、纠偏限）4 4、建立监督关键控制点的体系；、建立监督关键控制点的体系；5 5、建立一旦监测到关键控制点不处于受控状态

54、时所要采取、建立一旦监测到关键控制点不处于受控状态时所要采取的纠正措施；的纠正措施；6 6、建立能够证实、建立能够证实HACCPHACCP体系正在有效运行的体系；体系正在有效运行的体系；7 7、建立档案保存系统。、建立档案保存系统。 列出所有潜在危害列出所有潜在危害进行危害分析进行危害分析确定控制措施确定控制措施组成组成HACCP小组小组产品信息描述产品信息描述绘制流程图绘制流程图确定关键控制点确定关键控制点CCPs为各为各CCP确定关键控制限确定关键控制限建立监控各建立监控各CCP的系统的系统可能出现的偏离制定纠偏措施可能出现的偏离制定纠偏措施建立验证和监控体系建立验证和监控体系保存记录和文

55、件保存记录和文件根据质量风险管理规程要求根据质量风险管理规程要求,建立风险管理小组建立风险管理小组,对需要进行风险评估对需要进行风险评估的范围、目标、进度、环节及需要解决的危害进行确定。的范围、目标、进度、环节及需要解决的危害进行确定。产品名称、规格、剂型、处方组成、质量标准、包装形式、产品名称、规格、剂型、处方组成、质量标准、包装形式、贮存条件、有效期、运输条件等。贮存条件、有效期、运输条件等。制作流程图，标明操作步骤，相应生产设备，工艺参数，原材料，中间制作流程图，标明操作步骤，相应生产设备，工艺参数，原材料，中间控制等。并确认是否与实际相符，如有改进应做好记录。控制等。并确认是否与实际相

56、符，如有改进应做好记录。根据流程图讨论每一步骤可能出现的潜在危害，可通过提问的方式如，投料根据流程图讨论每一步骤可能出现的潜在危害，可通过提问的方式如，投料多少会怎样？温度高低会怎样？设备故障会怎样？等。范围应广泛全面。多少会怎样？温度高低会怎样？设备故障会怎样？等。范围应广泛全面。 对危害发生的原因进行分析，如设备故障，偏离正常操作条件（参数、仪表、对危害发生的原因进行分析，如设备故障，偏离正常操作条件（参数、仪表、公用设施、中间体）等，人为差错，及其他因素等。公用设施、中间体）等，人为差错，及其他因素等。评价这些危评价这些危害的可能性害的可能性和严重程度，和严重程度，对关键的影对关键的影响

57、因素列入响因素列入关键控制点。关键控制点。对上一步骤评价得出的关键控制点进行确认，可以使对上一步骤评价得出的关键控制点进行确认，可以使用关键控制点判定树进行系统的确认。用关键控制点判定树进行系统的确认。建立控制指标，确保预防、消除或降低危害，关键限建立控制指标，确保预防、消除或降低危害，关键限值的确定应具有科学性。值的确定应具有科学性。每个监控系统的设计应明确每个监控系统的设计应明确5W1H(what,why,where,when,who,how),如果需要可以建立比限如果需要可以建立比限值更加严格的限度（警戒限，纠偏限）减少危害值更加严格的限度（警戒限，纠偏限）减少危害对关键控制点应预先建立

58、纠偏措施，纠偏措施应包括偏对关键控制点应预先建立纠偏措施，纠偏措施应包括偏差原因，产品处理（隔离保存、返工等），纠偏过程记差原因，产品处理（隔离保存、返工等），纠偏过程记录等，纠偏记录包括品名，批号，控制点，偏差原因，录等，纠偏记录包括品名，批号，控制点，偏差原因，纠偏措施，处理结果，人员日期等。纠偏措施，处理结果，人员日期等。根据确定的关键控制点和危害分析情况，对过程进行验证，证明根据确定的关键控制点和危害分析情况，对过程进行验证，证明在现有的监控体系下能确保关键控制点被持续监控。保证风险被在现有的监控体系下能确保关键控制点被持续监控。保证风险被持续监控并持续改进。持续监控并持续改进。文件和

59、记录归档保存。以做为工艺规程和偏差处理等后续文件制定和问题处理的依据。文件和记录归档保存。以做为工艺规程和偏差处理等后续文件制定和问题处理的依据。96n在实际运用在实际运用HACCPHACCP时可以先从小范围入手，时可以先从小范围入手，如工艺问题，通过对如工艺问题，通过对HACCPHACCP的实际运用来的实际运用来掌握实施方法，再循序渐进扩大范围；掌握实施方法，再循序渐进扩大范围；n潜在的应用领域潜在的应用领域n对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有关风险的识别及管理染）有关风险的识别及管理n工艺被充分理解的前提下来支持关键控制点工艺被充分理解的前提

60、下来支持关键控制点（关键参数（关键参数/ /变量）的确定变量）的确定五、故五、故 障障 树树 分析（分析（FTA）n故障树分析首先是由美国贝尔电话研究所于故障树分析首先是由美国贝尔电话研究所于1961年为研究民兵式导弹发射控制系统时提年为研究民兵式导弹发射控制系统时提出来的，出来的，1974年美国原子能委员会运用年美国原子能委员会运用FTA对核电站事故进行了风险评估。对核电站事故进行了风险评估。nFTA是找出产品和工艺的功能性失效的一种方是找出产品和工艺的功能性失效的一种方法。这个工具每次只能评价一个系统失效，其法。这个工具每次只能评价一个系统失效，其结果以失效模式树的形式表达出来。结果以失效模式树的