T细胞激活学习教案

1、会计学1T细胞细胞(xbo)激活激活第一页，共29页。T细胞激活和增殖涉及的分子与信号细胞激活和增殖涉及的分子与信号信号转导过程信号转导过程(guchng)T细胞功能性亚群的分化细胞功能性亚群的分化记忆记忆T细胞细胞超抗原超抗原第1页/共28页第二页，共29页。T细胞激活和增殖涉及细胞激活和增殖涉及(shj)的分子与信号的分子与信号第一信号第一信号（抗原（抗原(kngyun)信信号）号）第二信号第二信号（协同刺激信号）（协同刺激信号）CK信号信号TCR-肽肽-MHC三元三元(sn yun)体体 + CD4/CD8CD3胞内段胞内段ITAM转导信号转导信号CD28-B7 IL-2与与IL-2R（

2、使（使T增殖）增殖）IL-12、IL-4、IL-23使使T分化分化第2页/共28页第三页，共29页。第3页/共28页第四页，共29页。T细胞细胞(xbo)抗原识别信号的转导抗原识别信号的转导 pathway Apathway B pathway CPKCcalcineurinMAP kinasePIP2 DAG + IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+ RafPLC- SosNF-ATOCTNF- BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I- BNF- BNF- BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAKTB7CD28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70

3、Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 geneYpYpYpGSK3GadsNCK细胞骨架重排细胞骨架重排免疫免疫(miny)突触突触PIPI P3第4页/共28页第五页，共29页。TCRCD3ITAM受体交联成簇受体交联成簇偶联偶联PTK活化活化(huhu)（Lck、Fyn）ITAM ITAM 磷酸化（活化磷酸化（活化(huhu)(huhu)）招募招募(zhom)(zhom)胞胞浆浆PTKPTK（ZAP-70）PTK磷酸化磷酸化（活化）（活化）激活衔接蛋白激活衔接蛋白第

4、5页/共28页第六页，共29页。PLC- PIP2DAG + IP3GEF（Sos） 激活激活(j hu)PKC活化活化(huhu)钙钙调磷酸酶调磷酸酶活化活化MAP激酶激酶(jmi)级联反应级联反应活化转录因子（活化转录因子（NF- B、 NFAT、 AP-1）与特异性基因的启动子结合，启动基因转录与特异性基因的启动子结合，启动基因转录转位转位第6页/共28页第七页，共29页。CD3和和CD4的胞内段连接的胞内段连接(linji)有有PTKCD3的胞内段具有的胞内段具有(jyu)ITAM结构结构第7页/共28页第八页，共29页。 Src family: Lck, Fyn, Lyn, Blk

5、Tyrosine kinase Syk family: ZAP-70, Syk Jak family: Jak1, Jak2, Jak3 Protein kinase Csk family: Csk Protein kinase C (PKC) Serine/threonine MAP kinase (MAP: mitogen-activation kinase protein) PI 3 kinase (PI: phosphatylinositide) Tyrosine phosphatase CD45 Protein phosphatase Serine/threonine Calcine

6、urin 钙调磷酸酶钙调磷酸酶 phosphatase Protein kinases and protein phosphatases in T/B activation蛋白激酶蛋白激酶蛋白蛋白(dnbi)磷酸酶磷酸酶蛋白蛋白(dnbi)酪氨酸激酶酪氨酸激酶PTK蛋白蛋白(dnbi)酪氨酸磷酸酶酪氨酸磷酸酶PTP蛋白激酶蛋白激酶蛋白丝蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶P第8页/共28页第九页，共29页。ITAM 基序基序 (免疫免疫(miny)受体酪氨酸激活基序受体酪氨酸激活基序)immunoreceptor tyrosine based activation motif以以 YxxL/V 4 Y

7、xxL/V 4个氨基酸残基为基本结构个氨基酸残基为基本结构(jigu)(jigu)的序列的序列存在存在(cnzi)(cnzi)于于CD3CD3、 Ig IgIgIg、FcFcRIII(CD16)RIII(CD16)、FcFcRIRI等活化性受体的胞内段（等活化性受体的胞内段（T T、B B、NKNK、肥大细胞）、肥大细胞）其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2SH2结构域的一些结构域的一些游离胞浆分子，参与信号转导的级联反应游离胞浆分子，参与信号转导的级联反应为为T、B细胞转导抗原刺激信号所必需细胞转导抗原刺激信号所必需第9页/共28页第十页，共29页。第10页/共

8、28页第十一页，共29页。第11页/共28页第十二页，共29页。衔接蛋白：衔接蛋白：LAT（、（、SLP-76） 招募招募 Grb-2、Gads和和PLC- 磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径Grb-2 招募招募 GEF（Sos） MAP激酶激酶(jmi)途径途径Gads 招募招募 NCK 免疫突触形成免疫突触形成第12页/共28页第十三页，共29页。第13页/共28页第十四页，共29页。鸟苷酸置换因子(ynz)：guanine nucleotide exchange factor， GEF小G蛋白：small GTP-binding protein第14页/共28页第十五页，共29页。Erk- a

9、nd Jnk-pathways in MAP kinase-related signaling cascade?PakRafMekkMekLnkkErkJnkFosJunAP-1RasRac,cdc42 T activation B activation/StressGTP proteinMAPKKKKMAPKKKMAPKKMAPKTranscriptionfactorp38第15页/共28页第十六页，共29页。协同协同(xitng)刺激信号的转导刺激信号的转导 pathway Apathway B pathway CPKCcalcineurinMAP kinasePIP2 DAG + IP3

10、 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+ RafPLC- SosNF-ATOCTNF- BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I- BNF- BNF- BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAKTB7CD28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 geneYpYpYpGSK3GadsNCK细胞骨架重排细胞骨架重排免疫免疫(miny)突突触触PIPI P3第16页/共28页第十七页，共29页。细胞因子受体启

11、动细胞因子受体启动(qdng)的信号转导的信号转导第17页/共28页第十八页，共29页。第18页/共28页第十九页，共29页。第19页/共28页第二十页，共29页。T细胞细胞(xbo)功能性亚群的分化功能性亚群的分化CD4 Th1 CD4 Th2 CD4 Th17 CD8 CTLTCR配体配体 pMHC II类类 pMHC II类类 pMHC II类类 pMHC I类类诱导因子诱导因子 IL-12、IFN- IL-4 IL-23 IL-2转录因子转录因子 STAT4 STAT6/GATA3 STAT3/RORt STAT1/T-bet 表面效应分子表面效应分子 CD40L、FasL CD40L

12、 FasL分泌效应分子分泌效应分子 IFN-、TNF-、 IL-4、5、10、13 IL-17、IL-17F 穿孔素、穿孔素、 IL-2、IL-3、 GM-CSF 颗粒酶、颗粒酶、 IFN-、 TNF-、GM-CSF TNF-、 TNF-主要靶目标主要靶目标 吞噬病原体的吞噬病原体的M Ag特异性特异性B 炎症细胞炎症细胞 感染病毒的靶细胞感染病毒的靶细胞应答类型应答类型 细胞免疫细胞免疫(miny) 体液免疫体液免疫(miny) 炎症反应炎症反应 特异杀伤特异杀伤第20页/共28页第二十一页，共29页。naiveCD4 T Th0Th2Th1Stat1T-bet Gata 3IL-12IL-

13、4IL-12R 1 / 2IFNR1/ IFNR2c IL-4R IFN- TNF IL-2IL- 4IL- 5IL-13CCR3, 4, 8 CxCR7CxCR3CCR5 Stat 4 Stat 6AgMHCcostimulationROR tIL-17IL- 17F Stat3IL-23Il-23R IL-12R1 Th17IFN- CD4 T 细胞细胞(xbo)功能性亚群的分化功能性亚群的分化第21页/共28页第二十二页，共29页。CD8 CTL的分化的分化(fnhu)与作用与作用第22页/共28页第二十三页，共29页。第23页/共28页第二十四页，共29页。记忆性记忆性T细胞细胞(xb

14、o)效应性记忆效应性记忆T细胞细胞(xbo)（TEM） 中枢性记忆中枢性记忆T细胞细胞(xbo)（TCM） 保护性记忆保护性记忆 反应性记忆反应性记忆 外周炎症组织外周炎症组织 外周淋巴器官外周淋巴器官 直接发挥效应作用直接发挥效应作用 分化成效应细胞分化成效应细胞(xbo)第24页/共28页第二十五页，共29页。第25页/共28页第二十六页，共29页。超抗原对超抗原对T细胞细胞(xbo)的激活的激活超抗原超抗原(superantigen)(superantigen)： 通过通过(tnggu)(tnggu)与与APC APC 上上MHCMHC分子中的非多态性区域分子中的非多态性区域和和TCRTCR中特定中特定VV片断结合，激活相应片断结合，激活相应T T细胞克隆细胞克隆特点：特点： 无需无需APCAPC加工加工 无无MHCMHC限制性限制性 非特异性，多克隆激活（非特异性，多克隆激活（2 220%20%）第26页/共28页第二十七页，共29页。第27页/共28页第二十八页，共29页。N