T淋巴细胞对抗原的识别及应答学习教案VIP

1、会计学1T淋巴细胞对抗原的识别淋巴细胞对抗原的识别(shbi)及应答及应答第一页，共64页。第1页/共63页第二页，共64页。第2页/共63页第三页，共64页。第3页/共63页第四页，共64页。第一节第一节 T细胞对抗原细胞对抗原(kngyun)的识别的识别第4页/共63页第五页，共64页。CDR3区结合区结合(jih)抗原肽抗原肽中央的中央的T细胞细胞表位表位第5页/共63页第六页，共64页。2. TCR2. TCR识别识别(shbi)(shbi)抗原肽的抗原肽的MHCMHC限制限制性性T细胞只能细胞只能(zh nn)特异性识别特异性识别APC表面特定的抗表面特定的抗原肽原肽-MHC分子复分

2、子复合物，此称为合物，此称为MHC限制性（限制性（MHC restriction）第6页/共63页第七页，共64页。第7页/共63页第八页，共64页。 病病 原原 微微 生生 物物 及及 其其 代代 谢谢 产产 物物 淋巴液淋巴液 血液血液 淋巴结淋巴结 脾脏脾脏(pzng) (pzng) APC APC 副皮质区副皮质区 淋淋巴鞘巴鞘 活化活化T T细胞细胞第8页/共63页第九页，共64页。 外源性抗原(kngyun) 内源性抗原(kngyun) 降解为肽段 与 MHCII 结合 与 MHCI 结合 CD4+T细胞 CD8+T细胞 一、一、APC向向T细胞提呈抗原细胞提呈抗原(kngyun)

3、的过程的过程第9页/共63页第十页，共64页。个氨基酸残基甚至更多个氨基酸残基甚至更多 。第10页/共63页第十一页，共64页。 抗原抗原(kngyun)的加工及的加工及提呈过程提呈过程第11页/共63页第十二页，共64页。 二、二、APC与与T细胞细胞(xbo)的相互作用的相互作用（一）（一）T 细胞与细胞与APC的非特异的非特异(ty)性结合性结合 .依赖依赖T细胞表面的黏附分细胞表面的黏附分 子如子如LFA-1、CD2 意义：可逆，为特异意义：可逆，为特异(ty)结合提供结合提供机会机会（二）（二） T 细胞与细胞与APC的特异的特异(ty)性结合性结合 .依赖依赖TCR 第12页/共6

4、3页第十三页，共64页。第13页/共63页第十四页，共64页。T细胞免疫细胞免疫(miny)突触突触（immunological synapse)形成形成APC和和T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞细胞相互作用过程中，在细胞与细胞接触接触(jich)部位形成了一个特殊的结构称部位形成了一个特殊的结构称T细胞细胞突触（突触（T cell synapse），又被称为免疫突触），又被称为免疫突触（immunological synapse）第14页/共63页第十五页，共64页。the interface between T cells and APC第15页/共63页第十六页，共64页。APC CD

5、8+ T细胞细胞(xbo) TCRMHC-抗原抗原(kngyun)肽肽CD8B7CD28ICAM-1（CD54） LFA-1（CD11a/CD18） CD2 CD48T细胞细胞(xbo)通过免疫突触与通过免疫突触与APC相互作用相互作用 第16页/共63页第十七页，共64页。 免疫分子免疫分子(fnz)的相互连接的相互连接 MHC-多肽复合体的转运多肽复合体的转运 免疫突触的形成免疫突触的形成 T细胞细胞(xbo)T细胞细胞(xbo)T细胞细胞APCAPCAPC免疫突触形成的三个阶段免疫突触形成的三个阶段免疫突触形成的第一阶段：交接面的形成免疫突触形成的第一阶段：交接面的形成第二阶段即第二阶段

6、即MHC-肽的运输（肽的运输（MHC-peptide transport）第三阶段是免疫突触的形成：在运输过程中会丢失部分第三阶段是免疫突触的形成：在运输过程中会丢失部分MHC-肽和肽和ICMA-1，并受到细胞松弛素并受到细胞松弛素D的抑制，中央束锁定不再移动，这种成熟的免疫突触可持续的抑制，中央束锁定不再移动，这种成熟的免疫突触可持续1小时以上。小时以上。 第17页/共63页第十八页，共64页。第二节第二节 T细胞活化细胞活化(huhu)的过程的过程一、一、T细胞活化涉及细胞活化涉及(shj)的分子的分子双信号双信号(xnho)细胞因子细胞因子第18页/共63页第十九页，共64页。（一）（一

7、） T细胞活化的双信号细胞活化的双信号(xnho) 第一信号第一信号(xnho)即抗原特异性信即抗原特异性信号号(xnho)-来源于来源于TCR与与 抗原肽抗原肽-MHC分子复合物的结合分子复合物的结合 第二信号第二信号(xnho)也称协同刺激信也称协同刺激信号号(xnho)或共刺激信号或共刺激信号(xnho) （co-stimulatory signal） -由表由表达于达于APC的的 共刺激分子与共刺激分子与T细胞上相应受体结细胞上相应受体结合而介导合而介导第19页/共63页第二十页，共64页。第20页/共63页第二十一页，共64页。第21页/共63页第二十二页，共64页。第22页/共63

8、页第二十三页，共64页。AdhesionLFA-1/ICAM-1CD-2/LFA-3LFA-1/ICAM-1LFA-3TCRAg-MHCCD40LCD40B7-1CD28B7-2CTLA-4AgrecognitionICOSOX40 (CD4)OX40L4-1BB(CD8)4-1BBLB7RP-1CD95L CD95PD-1PDL1/PDL2()()Costimulatory molecules in specific immune response () （+）第23页/共63页第二十四页，共64页。协同刺激信号在协同刺激信号在 T 细胞活化中的作用细胞活化中的作用修饰和补充修饰和补充TCR

9、信号，启动免疫应答信号，启动免疫应答促进促进(cjn)IL-2基因转录，稳定基因转录，稳定IL-2 mRNA，增，增强强IL-2基因的表达，从而提高基因的表达，从而提高IL-2的浓度，以的浓度，以促进促进(cjn)T细胞的增殖细胞的增殖增强增强bcl-xL(抗凋亡抗凋亡)基因的表达，保护基因的表达，保护T细胞免于凋细胞免于凋亡。亡。 TCR 识别识别(shbi)抗原后，若缺乏协同刺激信号，抗原后，若缺乏协同刺激信号，T细胞则不能充分细胞则不能充分活化而产生效应；致使活化而产生效应；致使T细胞处于免疫无能（细胞处于免疫无能（ anergy）状态，继而进）状态，继而进入凋亡入凋亡第24页/共63页

10、第二十五页，共64页。T细胞活化的双信号细胞活化的双信号(xnho)原理学说，为原理学说，为临床免疫治疗提供了新的途径临床免疫治疗提供了新的途径第25页/共63页第二十六页，共64页。（二）细胞因子促进（二）细胞因子促进T细胞充分细胞充分(chngfn)活化活化第26页/共63页第二十七页，共64页。 受体交联受体交联 PTK活化活化 PLC-活化及活化及MAP激酶活化激酶活化 激活转录因子（激活转录因子（NF-AT、NF-kB、AP-1） 转录因子转位至细胞核并结合到基因的启动子部位转录因子转位至细胞核并结合到基因的启动子部位(bwi) 基因转录表达各种细胞因子及膜分子基因转录表达各种细胞因

11、子及膜分子二、二、T细胞细胞(xbo)活化的信号转导途径活化的信号转导途径第27页/共63页第二十八页，共64页。 抗原与抗原与TCR 结合后，导致结合后，导致TCR的构象发生改的构象发生改变变(gibin)，由原来以分散状态存在的受体呈现，由原来以分散状态存在的受体呈现出多聚现象。该现象的作用有：出多聚现象。该现象的作用有： 促使细胞膜的离子通道开放，使胞外离子进促使细胞膜的离子通道开放，使胞外离子进入胞内，升高胞内的离子浓度，激活离子浓度入胞内，升高胞内的离子浓度，激活离子浓度相关的酶，从而参与信号转导；相关的酶，从而参与信号转导； 活化胞内与信号转导有关的酶和信号转接蛋活化胞内与信号转导

12、有关的酶和信号转接蛋白，启动和转导白，启动和转导T细胞活化的信号。细胞活化的信号。第28页/共63页第二十九页，共64页。 专一地催化酪氨酸残基磷酸化的一类激酶专一地催化酪氨酸残基磷酸化的一类激酶 。主要作用的区。主要作用的区域为信号转导的起始域为信号转导的起始(q sh)和上游和上游 阶段，分受体型（跨膜型阶段，分受体型（跨膜型）和非受体型（胞内型）两大类。）和非受体型（胞内型）两大类。 参与参与T 细胞活化的细胞活化的PTK主要有主要有4个家族：个家族： Src家族：家族： Lck蛋白（蛋白（ p56lck ）和）和Fyn(p59 Fyn )等；等； Syk家族：主要为家族：主要为ZAP-

13、70（zate chain-associated protein） Csk家族：主要为家族：主要为Csk； Jak家族：主要为家族：主要为Jak 2、蛋白、蛋白(dnbi)酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase, PTK）第29页/共63页第三十页，共64页。 参与T细胞活化的PTK家族(jiz) SH3 SH2 SH1(催化结构域) YP (505位)SrcSykCakJakSH: 指指Src同源的结构域（同源的结构域（Src-homologous），因为），因为(yn wi)类似的结构也会出现在非类似的结构也会出现在非 Src的的PTK中中第30页/共63页

14、第三十一页，共64页。3.免疫受体酪氨酸激活基序免疫受体酪氨酸激活基序 (immunoreceptor tyrosine based activation motif, ITAM) -免疫细胞的受体都含有免疫细胞的受体都含有(hn yu)易被易被PTK作用而作用而发生磷酸化的由发生磷酸化的由4个氨基酸残基个氨基酸残基YXXL/V为基本结构的序为基本结构的序列，参与列，参与T细胞活化信号的转导。不同的免疫细胞，其细胞活化信号的转导。不同的免疫细胞，其YXXL/V以外的序列可以不同。这些特定的序列称为以外的序列可以不同。这些特定的序列称为ITAM第31页/共63页第三十二页，共64页。ITAM:

15、immunostimulatory tyrosine-based activation motifsKinase (PTK)Phosphorylates ITAMActivates ZAP70第32页/共63页第三十三页，共64页。第33页/共63页第三十四页，共64页。4、TCR活化信号胞内转导活化信号胞内转导(zhun do)的主要途径的主要途径 PLC-途径途径 （phospholipase C- ) MAP激酶途径激酶途径 （mitogen activated protein kinase ）第34页/共63页第三十五页，共64页。 TCR复合物及其辅助受体活化信号(xnho)的胞内转

16、导途径 第35页/共63页第三十六页，共64页。 参与参与T细胞细胞(xbo)活化的主要转录因子活化的主要转录因子 NF-AT NF-B AP-1三、三、T细胞活化信号涉及细胞活化信号涉及(shj)的靶基的靶基因因第36页/共63页第三十七页，共64页。 NF-AT: 即T细胞活化的核因子(ynz)（nuclear factor of activated T cells, NF-AT），原指专门参与T细胞的活化。细胞质中以磷酸化的非活性形式（NF-ATp）存在。在钙调磷酸酶的作用下，经脱磷酸化转变为NF-AT， 进入细胞核 NF-B： 即nuclear factor-B，最早发现其与B细胞Ig

17、链的合成有关而得名。其在胞质中与抑制因子(ynz)I-B结合成复合物的形式存在。在PKC的作用下发生磷酸化而激活，继而转位到细胞核 AP-1： 即蛋白活化因子(ynz)1（activation of protein 1, AP-1)，由存在于核内的两个原癌基因产物Jun和Fos或两个Jun组成。它的激活由 MAP激酶进入核内进行第37页/共63页第三十八页，共64页。 受体交联受体交联 PTK活化活化 PLC-活化活化 MAP激酶活化激酶活化 激活转录因子（激活转录因子（NF-AT、NF-kB、AP-1） 转录因子转位至细胞核并结合转录因子转位至细胞核并结合(jih)到基因的启动子部位到基因的

18、启动子部位 基因转录表达各种细胞因子及膜分子基因转录表达各种细胞因子及膜分子T 细胞细胞(xbo)活化的信号转导过程活化的信号转导过程第38页/共63页第三十九页，共64页。四四. T细胞活化的表现细胞活化的表现(bioxin) 细胞的形态变大细胞的形态变大 分泌细胞因子：分泌细胞因子：IL-2、IL-4、IL-7、IL-15 表达细胞膜分子：表达细胞膜分子：CD40L、FasL等等 克隆性扩增克隆性扩增 分化成不同的效应细胞分化成不同的效应细胞 第39页/共63页第四十页，共64页。第40页/共63页第四十一页，共64页。第41页/共63页第四十二页，共64页。CTLA-4CTLA-4表达可

19、下调表达可下调(xi dio)T(xi dio)T细胞应细胞应答答第42页/共63页第四十三页，共64页。一、一、Th细胞的效应细胞的效应二、二、CTL细胞的效应细胞的效应三、记忆性三、记忆性T细胞的形成细胞的形成四、四、T细胞活化后诱导细胞活化后诱导(yudo)的的细胞死亡细胞死亡第43页/共63页第四十四页，共64页。Th1细胞细胞(xbo)的生物学的生物学活性活性第44页/共63页第四十五页，共64页。Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性 辅助体液免疫应答辅助体液免疫应答(yngd)、参与超敏反应、参与超敏反应性炎症性炎症第45页/共63页第四十六页，共64页。第46页/共63页第四十

20、七页，共64页。CTL杀伤杀伤(shshng)靶细胞的两条主要途径：靶细胞的两条主要途径： 穿孔素穿孔素(perforin)/颗粒酶颗粒酶(granzyme) 途径途径 Fas/ FasL途径途径第47页/共63页第四十八页，共64页。第48页/共63页第四十九页，共64页。三、记忆性三、记忆性T细胞细胞(xbo) Tm: CD45RA CD45RO+第49页/共63页第五十页，共64页。巴组织巴组织直接移行至抗原部直接移行至抗原部位位(bwi)(bwi)寿命寿命短短（数日）（数日）长（数月）长（数月）再次抗原刺激再次抗原刺激 第50页/共63页第五十一页，共64页。 四、四、T细胞活化细胞活

21、化(huhu)诱导的细胞诱导的细胞凋亡凋亡（一）（一） 活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡(swng)(swng) （activation induced cell death, activation induced cell death, AICDAICD）（二）（二） 被动细胞死亡被动细胞死亡(swng)(swng)第51页/共63页第五十二页，共64页。第52页/共63页第五十三页，共64页。TTFasLFasligationapoptosis第53页/共63页第五十四页，共64页。第54页/共63页第五十五页，共64页。第55页/共63页第五十六页，共64页。第56页/共63页第五十

22、七页，共64页。抗原抗原(kngyun)特异性特异性T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化CD4+ T增殖增殖(zngzh)Th1Th2调节性调节性T TTm第57页/共63页第五十八页，共64页。CD8+T增殖增殖(zngzh)CTL , TcTs第58页/共63页第五十九页，共64页。AntigenTh cellAntigen processing, presentingTh2Th1B cellCTLAPCplasma cellAntibodyT cellhelphelpCellular immunityHumoral immunitymacrophage第59页/共63页第六十页，共6