SIEVERS900型TOC分析仪的验证-论文

1、创业实践训练论文论文题目SIEVERS 900型 TOC分析仪的验证院 部工学院学号姓名指导教师课题完成场所论文工作时间：2016 年 6 月 至 2016 年 7 月SIEVERS 900型TOC分析仪的验证目录摘要1,前言2,第一章 TOC 分析仪的简介,31.1 简述 ,31.2 仪器装置,31.3 仪器运作的原理,3第二章 TOC 分析仪的验证,42.1 材料 ,42.2 预确认 ,62.3 运行确认,62.4 4 性 能 确 认 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 82.5 特异性 ,102.6 方法耐受性,112.7 结果 ,11第三章

2、制药用水中总有机碳的测定,123.1 材料 ,123. 2 方 法与 结 果 , , , , , , , , , , , , , , , , , 12第四章 结论 ,14参考 文献 ,1 5实训心得,16致谢17,. ,SIEVERS 900型 TOC分析仪的验证摘要： 通过预先确定的一系列检查、测试和记录，对Sievers 900 型TOC分析仪进行再验证及该分析仪的检测方法。根据厂商声明的性能，采用预确认、运行确 认、性能确认的方法。验证系统适用性的响应系数、准确度、精确度、相对回收 率等以上重要指标与厂商提供的性能指标相符，证明运行确认与性能确认通过。关键词 ： TOC；制药用水；确认；

3、系统性实验Validation of SIEVERS 900 TOC AnalyzerAbstract： Objective through predetermined series of inspection, test and record for revalidation Sievers 900 TOC analyzer and measuring method of the analyzer. According to a statement from vendor performance, using the pre qualification and operational qua

4、lification and performance qualification method. The result preliminary confirmation through; The response coefficient of the system applicability, accuracy, precision and relatively more important indexes such as recovery of performance indicators are provided with the manufacturers of operational

5、qualification and performance qualification.Key words： the TOC； Pharmaceutical wate；r Confirmation； Systemic experiment24前言在我国药品生产质量管理规范（ GMP）里，验证定义为：“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动”。它是GMP管理的理论基础，贯穿于药品开发研究、厂房设施建设、设备安装、仪器测试、生产工艺以及上述过程和方法的变更等活动中。分析仪器验证的目的是为了证明仪器与预期用途相适应，ISO17025要求从事检测工作的

6、实验室应选用适宜的仪器设备并经验证，特别是设备在投入服务前应经校准或测试。仪器验证具体步骤、方法及验证参数与仪器类型和应用领域密切相关，不同行业、不同领域的要求也存在差异。本文主要依据美国USP分析仪器4Q验证（包括设计验证、安装验证、操作验证和性能验证）对Sievers 900 型 TOC分析仪进行验证。Sievers900 型 TOC分析仪具有高灵敏度、高线性范围、高重复性、高稳定性和快速分析无需载气等特点。依据其独特的薄膜电导率检测法，实现了出众的校准稳定性。此仪器适用于TOC样品的例行分析，也适用于各种样品基体和不同浓度的实验室分析测试。医药行业在制药用水检测中大多使用该型号分析仪对注

7、射用水进行检。第一章TOC分析仪的简介1.1 简述总有机碳（TOC， total organ carbon ）是指水体中溶解性和悬浮性有机物含碳的总量。TOC是一个快速检定的综合栺标，它以碳的数量表示水中含有机物的总量，能反映有机物的总量，通常作为评价水体有机物污染程度的重要依据。在制药行业中总有机碳测定法常常用来检查制药用水中所含有机碳的总量。它是 中国药典2015年版第四部0682明确规定的间接控制注射用水中有机物含量的一种测定方法。Sievers900 型 TOC分析仪由美国GE公司制造，该仪器采用紫外线/过硫酸盐氧化法和Sievers 膜电导检测技术，测量范围为0.03ppb50ppm

8、。 读取数据为3位有效数字。本仪器主要用于化验室中工艺用水总有机碳的测量，该仪器配备有打印机接口，与打印机相连后可直接将称量的数据打印出来。1.2 仪器装置总有机碳测定仪主要由进样器、氧化装置、二氧化碳分离装置、二氧化碳检测器、控制系统和数据显示系统等部分组成。进样器一般采用蠕动泵，可避免进样过程中的污染。1.3 仪器运作的原理总有机碳测定方法的原理是将水中有机物质分子完全氧化成二氧化碳（ CO2） ，检测所产生的二氧化碳的量，然后计算出水中有机碳的浓度。制药用水中存在无机碳和有机碳两种形式的碳，因此测定总有机碳的方法通常有两种：一种是从所测得的总碳（TC）中减去所测得的无机碳（IC） ，即T

9、OC=TC-IC；第二种则是挥发性有机碳（POC）与非挥发性有机碳的和（NPO），即CTOC=POC+NP，在制药用水中 OCPOC的含量及微可以忽略不计，因此其NPOC就近似等于TOC。第二章TOC分析仪的验证2.1 材料2.1.1 仪器美国 GEs ievers900 型总有机碳分析仪，编号：DG020232；4 超纯水机Milli-Q ，编号：DG020203；德国赛多利斯3BSA2245S电子天平，编号：DG0202450。2.1.2 试剂总有机碳检查用水（超纯水，由超纯水机制备）、碳酸钠（国家标准物质）编号：GBW（E）06002，3进厂编号：2010-06-05-02 ； 邻苯二甲

10、酸氢钾（ PH计缓冲剂），编号： 2167-151215-0706 ；蔗糖标准溶液（蔗糖对照品，中国药品食品鉴定研究院），进厂批号：111507-201303； 1， 4-对苯醌标准溶液（1,4- 对苯醌对照品，中国药品食品鉴定研究院），进厂编号：101197-2012022.2 预确认2.2 . 1 预确认历史确认结果：本设备从上次确认后至本次确认间无偏差及变更，设备定期进行维护保养及计量，现在运行情况良好。表 预确认结果预确认项目确认结果变更本设备无变更偏差本设备无偏差设备维护保养本设备定期进行维护保养2.2.2 介质确认连接确认结果：仔细检查仪器与服务系统的连接情况（如电源），均与供应厂

11、商推荐的一致，设备能够正常的使用。表 介质确认连接状况项目厂商推荐实际情况是否符合要求电压240V(-10%+10%),100V(-10%+10%)220V± 10V 交流 是 否环境温度10 4010 30 是 否环境湿度 65 RH 65 RH 是 否使用场所室内，实验台应足够坚固以保证仪器放室内，仪器平稳是 否置平稳放置实验台上2.2.3 设备的关键仪表检验确认结果：本设备精度范围符合要求，出厂时经校验合格。表 3 设备仪表检验结果仪器名称安装位置计量编号检验有效期控验书编号仪表分类Sievers 900 型江苑路理化CCO2-A1-0012016-10-15/BTOC 分析仪

12、实验室（2）2.2.4 仪器备品备件确认结果：本设备的备品备件如下，使用后妥善保管。表 4 仪器备品备件备品名称数量存放位置分析仪电源线1江苑路理化室（2）打印机1江苑路理化室（2）分析仪附件工作箱1江苑路理化室（2）2.3 运行确认2.3.2 流量校正目的：调整样品流量，使符合规定。可接受标准：调整后的样品流量必须介于0.48 0.52 ml/min表 5样品流量校准的数据期望值测量值%差值调整值mL/min0.500.548.00.50%差值=（测量值 -0.50）0.50100%校准结果: 通过 失败校准动作: 应用 取消确认结果：本设备的样品流量经校准后，符合要求。2.3.3 单点校正

13、目的：对测定单一浓度标准溶液的结果进行校准和校验。标准：校准标准：IC标准溶液的%差值应不超过10%。检验标准：测量TOC、 TC、 IC时 RSD应3%；测量500ppb或 1ppm标准溶液的TOC或 IC时差值应不大于±7%。方法：通常取经105干燥4小时的邻苯二甲酸氢钾基准物，用总有机碳检测用水配制成一定浓度的邻苯二甲酸氢钾标准溶液作为有机碳标准溶液。取经500 600干燥30分钟的碳酸钠基准物，用总有机碳检测用水配制成一定浓度的碳酸钠标准溶液作为无机碳标准溶液。分别取有机碳标准溶液与无机碳标准溶液对测定仪进行有机碳和无机碳测定的校准。校准：TOC是否需要进行自动校零（是/否）

14、：否是否已进行试剂冲洗（是/否）：是标准溶液浓度：5ppm表 6 TC 校准的数据期望值/ppm测量值/ppm% 差值调整值/ppm空白N/A0.36N/A0.34标准溶液5ppm5.375.828.385.37表 7 IC 校准的数据期望值/ppm测量值/ppm% 差值调整值/ppm标准溶液5ppm5.215.699.215.21%差值=（测量值-期望值 ）/ 期望值 100%校准结果:通过失败校准动作:应用取消确认结果：本设备的单点校准的校准结果符合要求。校验：试剂是否冲洗（是/否）：是标准溶液浓度：5ppm表 8TOC 校验的数据期望值/ppm测量值/ppmRSD% 差值空白N/A0.3

15、1N/AN/A标准溶液5ppm5.035.080.090.99表 9 IC 校准的数据期望值/ppm测量值/ppmRSD% 差值标准溶液5ppm5.465.450.36%-0.18%差值%=（测量值-期望值 ）/ 期望值 *100%校验结果: 通过 失败 确认结果：本设备的单点校准的校验结果符合要求。2.3.4 系统适用性目的：证明分析仪能达到样品分析的要求。标准：系统适应性的响应系数应在85% 115%。试剂： 总有机碳检查用水：应采用每升含总有机碳低于0.1mg， 电导率低于1.0us/cm（ 25度）的超纯水，由超纯水机Milli-Q 制备。蔗糖对照品溶液：除另有规定外，取经105干燥至

16、恒重的蔗糖对照品适量，精密称定，加总有机碳检测用水溶解并稀释制成每升中约含1.20mg的溶液（每升含碳0.50mg）。1,4- 对苯醌对照品溶液：除另有规定外，取1， 4-对苯醌对照品适量，精密称定，加总有机碳检测用水溶解并稀释制成每升中约含0.75mg的溶液（每升含碳0.50mg）。结果：试剂水的平均TOC值（Rw）40.5 ppb500ppb 蔗糖标准溶液的平均TOC值（Rs）519ppb500ppb1， 4-对苯醌标准溶液的平均TOC值（Rss）543ppb104%479ppbRss- RwRs-Rw*100%= Rs-Rw系统适应性的响应系数应在85%115%指出是否应用或撤销响应系数

17、的结果 确认结果：本设备的系统适应性结果符合要求。2.4 性能确认2.4.2 精确度和准确度目的：考察仪器测量值与期望值接近的程度以及多次测量结果之间的接近程度。标准：准确度%差值应小于±7%；精确度RSD应小于±3%。结果：准确度试剂水的平均TOC值（ 1）55.0 ppb蔗糖标准溶液标示TOC值 （ 2）500 ppb蔗糖标准溶液预期TOC值（ 1+2）559.9ppb500ppb 蔗糖标准溶液的TOC读数： 567ppb 575ppb 574ppb测量平均值：572ppb%差值=（测量值- 期望值） / 期望值 *100%差值= 3.06% 通过 失败精确度500pp

18、b 蔗糖标准溶液的TOC读数： 567ppb 575ppb 574ppb测量平均值：572ppbRSD=0.76% 通过 失败确认结果：本设备的精确度与准确度测量结果符合要求。2.4.2 线性目的：考察仪器测量时的检测限与定量限。标准：相关系数的平方应0.960。结果：试剂水的平均TOC值（空白）35.6ppb表 10 TOC 标样检测值期望值（标准溶液TOC 标示值）TOC 测量平均值测量值的标准偏差/ppb（扣除空白）/ppb/ppb2502951.735005020.587507143,79相关系数的平方R2=1.0 通过 失败确认结果：本设备的线性测量结果符合要求。LOQ和 LOD回归

19、直线的截距：0.46ppb检测限度： 1.38ppb定量限度：4.6ppb2.5 特异性目的：考察相同浓度不同样品的回收率。标准：各标准溶液的回收率在85%115%。结果：试剂水的平均TOC值40.4 ppb标准溶液的理论浓度=500ppb+试剂水的平均TOC值 = 540ppb相同浓度不同样品的TOC检测值：表 12 同浓度不同样品检测值500ppb 甲醇500ppb 烟碱500ppbKHPTOC（ 平均值） /ppb548523543RSD0.3116.71.16回收率%10196.8100=（标准溶液测量/ 值标准溶液理论值）*100% 确认结果：本设备的特异性测量结果符合要求。2.6

20、方法耐用性目的：证明分析仪在标样PH值被故意改变的情况下正常操作。标准：相对回收率的接受标准：8 5%相对回收率115%。结果：试剂水的平均TOC值（Rw）36.0 ppb500ppb 蔗糖标准溶液的平均TOC值（Rs）537ppb500ppb1， 4-对苯醌标准溶液的平均TOC值（Rss）556ppb相对回收率103%相对回收率的接受标准：8 5%相对回收率115%通过 失败确认结果：本设备的方法耐用性测试结果符合要求。、2.7 结果2.7.1 偏离和不符合的纠正行为在确认中未发现任何不符合规定的关键项目存在，整个确认过程中无明显偏差。2.7.2 确认结论本仪器运行、性能确认所有项目已经完成

21、，该设备运行正常，各项性能指标符合预定的标准，在确认状态下可以用于江苑路理化室（2）正常检验工作。2.7.3 确认周期确认周期为一年，仪器的使用、维护记录在仪器的使用记录中。仪器重要部件更换后须重新执行运行确认，确认合格后才可继续使用。第三章 制药用水中总有机碳的测定3.1 材料3.1.1 仪器与试药Severs900 型总有机碳分析仪，德国赛多利斯BSA2245S电子天平；蔗糖（中国药品食品鉴定研究院，111507-201303），1， 4对苯醌（中国药品食品鉴定研究院，101197-201202），检查用水（超纯水，超纯水机Milli-Q 制备，编号：DG020203），粉针车间注射用水总

22、回、总送、储罐。33.1.2 仪器分析条件进样量为0.50 ml/min 。3.2 方法与结果3.2.1 水样的采集与保存水样采集后须贮存于玻璃瓶中，密封；企业制药用水的采用量为1L，检验时间为取样当天。3.2.2 系统适用性考察为确保在总有机碳测定时，仪器系统具备足够的氧化能力，需要进行规定的系统适用性试验对其作控制及验证。按仪器的使用要求，取总有机碳检查用水，1,4- 对苯醌标准溶液，蔗糖标准溶液分别进样，依次记录仪器总有机碳响应值，按下式计算，仪器的响应效率应为85%115%。 2015 版药典 响应系数= Rss-Rw * 100%Rs- Rw式中，Rw为总有机碳检查用水的空白响应值；

23、Rs 为蔗糖对照品溶液的响应值；Rss 为 1,4- 对苯醌对照品溶液的响应值。表 13 系统适用性的响应值样品进样次数超纯水 /ppb 蔗糖标准溶液/ppb1,4-对苯醌标准溶液/ppb114.9432443218.7451463320.4461460420.6428444平均21.2447456判定：响应系数=（ 456-21.2 ） /（447-21.2）*100%=102 符合 2015版药典系统适用性标准。3.2.3 样品含量检测取小针车间2016年 07年 19日的总回，总送，储罐3 批注射用水各1L，按照上述试验条件进行检测，测得的结果如下：表 14 粉针车间注射用水次数 /样品

24、总回（ZH ） ppb总送（ZS） ppb储罐（CG） ppb111.79.5812.8224.128.424.6329.521.115.7417.725.115.4平均23.824.918.6判定：符合规定（注射用水标准PPb<500）。第四章 结论Sievers900 型 TOC分析仪的验证通过，可以用于企业制药用水总有机碳的日常检测；验证不是一次性的行为，应当根据产品质量回顾分析情况进行再验证。实验室的检验仪器设备的验证周期一般为1 年。在日常使用设备时，应保持验证状态，主要手段有：通过设备仪器的维护保养、使用日志和检验标准来维持设备仪器的验证状态。性能确认是4Q验证环节中至关重要

25、的一步，内容多耗时长。检验仪器在首次安装时会涉及DQ、IQ、OQ和PQ,而3Q验证一般周期为一年。但发生变更，如安装地点改变、有重大的维修、控制系统和测定方法有更换时，应按要求及时对仪器进行3Q验证。总有机碳测定方式通常有两种形式，即在线测定和离线测定。接入制药用水水循环系统的在线测定较少受测定环境影响，且方便快捷，不耗人力，相关人员通过对比在线总有机碳分析仪与脱机分析仪的清洁验证应用性，结果表明在线总有机碳的应用可行、有优越性。虽然本课题所研究的离线测定存在一定的局限性，但对于在制药企业制药用水的日常检测是首选。随着制药行业标准的不断提高，国内有关机构和部门应该进一步规范药品实验室质量管理，

26、对不同的分析仪器进行分类，确定仪器验证的层次、步骤和控制，规范记录，妥善保存文字记录和资料，以适应国际标准和要求。参考文献1 梁毅 . 药品生产工艺参数验证的研究J. 中国药房,2010,21(41):3843-3845.2 陈亚飞 , 张琪 . 欧洲官方药品质控实验室分析仪器验证介绍J. 中国药事,2012,26(8):915-919.3 国家食品药品监督管理局. 药品生产质量管理规范,2010 年修订 EB/OL.4 徐 涛 , 李 名 兆 .水 中 总有 机 碳 检 测技 术 的 进展 J.工 业 计量 ,2007(1):149-152.5 范 能 全 , 彭 兰 . 总 有机 碳 分析

27、 法 测 定 阿 托品 注 射 液 的含 量 J.药 物 鉴定 ,2011,20(17):24-25.6 戴秀娟 , 孙伟 .TOC 法在片剂设备清洁验证中的应用J. 亚太传统医药，2012,8(7):43-44.7 中国药典2015第四部 0682制药用水中总有机碳测定法S .85.8 孟 炎 , 孙 黎 . 黄 芪 注 射 液 生 产 中 清 洗 残 留 物 验 证 方 法 考 察 J. 中 国 药 业 ,2015,24(8):69-71.9 周庆凯 , 杭太俊 . 总有机碳法用于复方丹参装囊滴丸清洁验证的可行性研究J. 中成药 ,2012,34(11):2114-2117.10 邢亚非 . 浅析确认与验证J. 北方药学,2013,10(10):103.11 王燕 , 梁毅 . 在线总有机碳分析应用于清洁验证的可行性研究J. 机电信息 ,2010,23(269):25-30.12 王剑 . 药 品 实 验 室 分 析仪 器 验 证 规 范 的 探 讨J. 中 国医 药 导报 ,2014,11(35):134-137.13 吴启 航 .总 有