溶出度试验研究与应用

1、变动因素变动因素最大允许值最大允许值超出允许值超出允许值超出允许值超出允许值的影响的影响控制方法控制方法晃动晃动2mm2mm（药典）（药典）0.75mm0.75mm（最佳的（最佳的）2 25mm5mm+4+48%8%转轴的直线度，增加转转轴的直线度，增加转轴固定点两点之间的距轴固定点两点之间的距离离振动振动 溶出杯的振动位移溶出杯的振动位移不得过不得过0.1mil0.1mil0.20.20.9mil0.9mil+5+510%10%消除振动源消除振动源搅拌装置搅拌装置的准直度的准直度允许的最大倾角约允许的最大倾角约为为1.51.52 27 7+2+225%25%调节转轴的倾斜度至规调节转轴的倾斜

2、度至规定范围定范围转轴的转轴的中心度中心度2mm2mm（药典）（药典）2 26mm6mm+2+213%13%调整各溶出杯的中心调整各溶出杯的中心搅拌速搅拌速度度4%rpm4%rpm（药典）（药典）10%rpm10%rpm呈线性关呈线性关系系使用更好的能平稳控制使用更好的能平稳控制的马达或使用同步马达的马达或使用同步马达溶解的溶解的气体气体脱气脱气产生气泡产生气泡50%50%用各种方法对介质进用各种方法对介质进行脱气行脱气介质的介质的pHpH0.05pH0.05pH单位单位0.05pH0.05pH单位单位10%10%检查缓冲液或脱气情检查缓冲液或脱气情况，校正况，校正pHpH计计变动因素变动因素

3、最大允许值最大允许值超出允许值超出允许值超出允许值超出允许值的影响的影响控制方法控制方法介质污染介质污染ppmppm离子，表面离子，表面活性剂活性剂根据实际情根据实际情况而定况而定认真控制介质不受污染认真控制介质不受污染蒸发蒸发未描述未描述2%2%5%5%呈线性关呈线性关系系加溶出杯盖加溶出杯盖温度（温度（）0.50.5（药典）（药典）0.10.1（最佳）（最佳）1 122呈线性关呈线性关系系检查各溶出杯，让其检查各溶出杯，让其完全平衡完全平衡流体动力流体动力学学无干扰无干扰由气泡引起由气泡引起扰动扰动根据实际情根据实际情况而定况而定移开探头移开探头取样位置取样位置药典规定的位置药典规定的位置

4、 0.5cm0.5cm很小很小要注意要注意滤器滤器应无吸附应无吸附可能会堵可能会堵明显的明显的采用双向流路的滤器，采用双向流路的滤器，并考察吸附性并考察吸附性变动因素变动因素最大允许值最大允许值超出允许值超出允许值超出允许超出允许值的影响值的影响控制方法控制方法检测检测照标准操作进照标准操作进行行有影响有影响视具体情视具体情况而定况而定照标准操作进行照标准操作进行吸附吸附未描述未描述相当多的相当多的明显的明显的检查所用器材检查所用器材溶出杯溶出杯未描述未描述杯底不规则杯底不规则明显度明显度检查并校正检查并校正传动皮带传动皮带的状态的状态未描述未描述污染或坏了污染或坏了明显的明显的更换更换/ /

5、清洁传动皮带清洁传动皮带篮的状态篮的状态未描述未描述扭曲或磨损扭曲或磨损明显的明显的更换更换桨的状态桨的状态未描述未描述聚四氟乙烯剥落，聚四氟乙烯剥落，划痕或凹陷划痕或凹陷明显的明显的更换更换国别国别测定方法测定方法说明说明中国中国转篮法、桨法、小杯法转篮法、桨法、小杯法桨碟法桨碟法测定缓控释制剂释放度测定缓控释制剂释放度测定透皮贴剂释放度测定透皮贴剂释放度美国美国转篮法、桨法、流池法、往复筒法转篮法、桨法、流池法、往复筒法转筒法、桨碟法转筒法、桨碟法往复支架法往复支架法测定缓释制剂释放度测定缓释制剂释放度测定透皮贴剂释放度测定透皮贴剂释放度两者均适用两者均适用英国英国欧洲欧洲转篮法、桨法、转

6、篮法、桨法、 桨碟法、流池法桨碟法、流池法测定缓控释制剂释放度测定缓控释制剂释放度日本日本转篮法、桨法、流池法转篮法、桨法、流池法测定缓控释制剂释放度测定缓控释制剂释放度仪器仪器（apparatusapparatus） 适用适用(useful for) (useful for) 优点优点(advantage) (advantage) 缺点缺点(disadvantage) (disadvantage) I.I.篮法篮法(basket) (basket) 胶囊胶囊(capsules)(capsules)、丸剂（丸剂（beadsbeads）、）、包衣剂型（包衣剂型（enteric coated en

7、teric coated dosage formsdosage forms）、）、上浮剂型上浮剂型(floating dosage (floating dosage forms)forms)、在溶出介、在溶出介质中有表面活性剂质中有表面活性剂时（时（surfactants surfactants in mediain media） 使用广泛使用广泛(breadth (breadth of experience)of experience)，便于改变便于改变pH(fullpH(full pH change during pH change during the test)the test)，便于

8、常，便于常规试验自动化规试验自动化(to (to be easily be easily automated which automated which is important for is important for routine routine investigations) investigations) 崩解溶出相互干扰崩解溶出相互干扰(disintegration-(disintegration-dissolution dissolution inteactioninteaction) )，在篮下，在篮下有流体动力学的死区域有流体动力学的死区域(hydrodynamic “dea

9、d (hydrodynamic “dead zone” under the zone” under the basket)basket)，介质必须严，介质必须严格脱气格脱气（degassing is degassing is particularyparticulary importantimportant） 仪器仪器（apparatusapparatus） 适用适用(useful for) (useful for) 优点优点(advantage) (advantage) 缺点缺点(disadvantage) (disadvantage) II.II.桨法桨法(paddle) (paddle)

10、 片片(tablets)(tablets)、胶囊、胶囊(capsules)(capsules)、丸剂丸剂(beads)(beads)、包衣剂型（、包衣剂型（enteric enteric coated coated dosage formsdosage forms） 便于使用便于使用(easy to (easy to use)use)，耐用，耐用(robust)(robust)，便于改，便于改装成桨碟法装成桨碟法(to be (to be easily adapted to easily adapted to paddle over disk)paddle over disk)，长期的使用经验

11、，长期的使用经验（long experiencelong experience），）， pHpH可以改变可以改变 (pH change (pH change possible)possible)，便于常，便于常规试验自动化规试验自动化(to (to be easily be easily automated which automated which is important for is important for routine routine investigations) investigations) 不易改变介质及不易改变介质及pHpH值值pH(pHpH(pH/media chan

12、ge /media change is often difficult)is often difficult)，流体动力学复杂，制，流体动力学复杂，制剂在介质中位置易变剂在介质中位置易变( (上浮、沾粘上浮、沾粘) )可能影响可能影响溶出度溶出度(hydrodynamics (hydrodynamics are complex, vary are complex, vary with site of the with site of the dosage form in the dosage form in the vessel and may vessel and may affect dr

13、ug affect drug dissolution)dissolution)，“小丘小丘”(coning)(coning)，对于上浮，对于上浮制剂需使用沉降器制剂需使用沉降器(sinker for floating (sinker for floating dosage forms) dosage forms) 仪器仪器（apparatusapparatus） 适用适用(useful (useful for) for) 优点优点(advantage) (advantage) 缺点缺点(disadvantage) (disadvantage) III.III.往复筒法往复筒法(reciproc

14、ating (reciprocating cylinder) cylinder) 片片(tablets)(tablets)、丸丸(beads)(beads)、控、控释制剂释制剂(controlled (controlled release release formulation) formulation) 易于改变易于改变pH pH (easy to (easy to change pH),change pH),通过改变速率直通过改变速率直接影响流体动力接影响流体动力学学(hydrodynamics (hydrodynamics can be can be directly directly

15、influenced by influenced by varying the varying the dip rate) dip rate) 小体积（最大小体积（最大250mL250mL）(small (small volume volume (max.250mL)(max.250mL)缺乏使用经验缺乏使用经验(little (little experience),experience),数据有限数据有限(limited data) (limited data) 仪器仪器（apparatusapparatus） 适用适用(useful for) (useful for) 优点优点(advan

16、tage) (advantage) 缺点缺点(disadvantage) (disadvantage) IV.IV.流池法（流池法（flow-through flow-through cellcell） 溶解度低的药品溶解度低的药品(low solubility (low solubility drug)drug)，微粒制剂，微粒制剂(microparticula(microparticulatestes) )，植入剂，植入剂(implants)(implants)，栓，栓剂剂(suppositories)(suppositories)，控释制剂，控释制剂(controlled (contro

17、lled release release formulation) formulation) 易于改变易于改变pH pH (easy to (easy to change pH),change pH),漏漏槽条件槽条件(sink (sink condition),condition),不不同模式（开放式同模式（开放式和封闭式）和封闭式）(different (different modes,openmodes,open system,closedsystem,closed system)system)介质必须脱气介质必须脱气(deaeration(deaeration necessary)ne

18、cessary)，需，需要大量的介质要大量的介质(high volumes (high volumes of media)of media)，劳，劳动强度大动强度大(labor (labor intensive) intensive) 仪器仪器（apparatusapparatus） 适用适用(useful for) (useful for) 优点优点(advantage) (advantage) 缺点缺点(disadvantage) (disadvantage) V.V.桨碟法桨碟法(paddle over (paddle over disk) disk) 透皮吸收贴剂透皮吸收贴剂(tran

19、sdemal(transdemal patches) patches) 直接使用桨直接使用桨法的仪器法的仪器(standard (standard equipment-equipment-paddle can paddle can be usedbe used，only add a only add a stainless stainless steel disk steel disk assembly) assembly) 碟的大小有限制碟的大小有限制(disk assembly (disk assembly restricts restricts batch size)batch size

20、)仪器仪器（apparatusapparatus） 适用适用(useful for) (useful for) 优点优点(advantage) (advantage) 缺点缺点(disadvantage) (disadvantage) VI.VI.转筒法转筒法(rotating (rotating cylinder) cylinder) 透皮吸收贴剂透皮吸收贴剂(transdemal(transdemal patches) patches) 标准仪器装置标准仪器装置(standard (standard equipment can equipment can be used,onlybe us

21、ed,only replace paddle replace paddle by a stainless by a stainless steel steel cylinder),cylinder),用于大的膜剂（用于大的膜剂（large patches large patches can be testedcan be tested） 膜片固定困难膜片固定困难(patches are (patches are difficult to difficult to fix) fix) 仪器仪器（apparatusapparatus） 适用适用(useful (useful for) for) 优

22、点优点(advantage) (advantage) 缺点缺点(disadvantage) (disadvantage) VII.VII.往复支架法往复支架法(reciprocating (reciprocating holder) holder) 透皮吸收贴剂透皮吸收贴剂(transdemal(transdemal patches)patches)，渗透，渗透泵泵(osmotic) (osmotic) 小体积小体积(small (small volume) volume) 支架种类太多支架种类太多(too many (too many different different holders

23、types)holders types)，缺乏经验，缺乏经验(not (not much much experience) experience) 品种名称品种名称溶出介质及比例溶出介质及比例OxandroloneOxandrolone tablets tablets（氧雄龙片）（氧雄龙片）测试测试1 1：水：水异丙醇（异丙醇（7 73 3）500ml500ml测试测试2 2：1%1%聚山梨酯聚山梨酯8080溶液溶液500ml500mlReserpineReserpine and chlorothiazide and chlorothiazide tabletstablets（利血平氯噻嗪片）

24、（利血平氯噻嗪片）pH8.0pH8.0磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液正丙醇（正丙醇（3 32 2）900ml900mlReserpineReserpine and and hydrochlorothiazide tabletshydrochlorothiazide tablets（利血平氢氯噻嗪片）（利血平氢氯噻嗪片）0.1mol/L0.1mol/L盐酸盐酸正丙醇（正丙醇（3 32 2）900ml900mlUSPUSP溶出度标准片（校正片）溶出度标准片（校正片）USPUSP溶出度标准片（校正片）溶出度标准片（校正片） 六、光纤药物溶出度六、光纤药物溶出度 实时测定仪实时测定仪光纤药物溶出度实时测定仪

25、光纤药物溶出度实时测定仪 A=ECl使用不同规格的探头人体内消化道各器官的变化范围人体内消化道各器官的变化范围 消化道各器官消化道各器官变化范围变化范围胃胃 pH1.2 - 7.6 表面张力表面张力 (dyne/cm2)35 - 50 胃液体积胃液体积 (ml)5 - 200十二指肠十二指肠 pH3.1 - 6.7 收缩压收缩压 (mmHg)3 - 30小肠小肠 pH5.2 - 6.0胆汁酸胆汁酸(mM)0 - 17 液体流速液体流速 (ml/min)0 - 2转篮法和桨法以及转速是模拟胃部和小肠的蠕转篮法和桨法以及转速是模拟胃部和小肠的蠕动。动。v 消化道内的体液，可通常采用以下四种溶出介消

26、化道内的体液，可通常采用以下四种溶出介质来涵盖：质来涵盖：(1) pH = 1.2(1) pH = 1.2的溶液；的溶液；(2) pH = 4.0(2) pH = 4.0醋酸盐缓冲液；醋酸盐缓冲液；(3) pH = 6.8(3) pH = 6.8磷酸盐缓冲液。磷酸盐缓冲液。(4) (4) 水水一个优质药品，在采用一定的溶出装置和转一个优质药品，在采用一定的溶出装置和转速的条件下（这些参数也需进行详尽的研究和速的条件下（这些参数也需进行详尽的研究和论证），在四种溶出介质中均应有一定的溶出论证），在四种溶出介质中均应有一定的溶出，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种，这样就可保证该药品用于人体时

27、，可在各种体内环境下，均有一定的溶出或释放，即对于体内环境下，均有一定的溶出或释放，即对于任何体质的患者均有一定的疗效。任何体质的患者均有一定的疗效。 对于生物等效性的评价，体外溶出度试验在对于生物等效性的评价，体外溶出度试验在各种溶出各种溶出介质中介质中进行进行，在严格的溶出度试验条件下，在严格的溶出度试验条件下（如低转速）的（如低转速）的相互比较相互比较，是极其重要的。比较得越全面、相关性就越强，是极其重要的。比较得越全面、相关性就越强，生物等效性就越显著生物等效性就越显著。在确保了各种体外溶出条件下的一。在确保了各种体外溶出条件下的一致性后，便可大大提高生物等效性的成功率！致性后，便可大

28、大提高生物等效性的成功率！ 针对体外溶出试验，针对体外溶出试验，越越是能具有是能具有“较高较高的、一定的的、一定的”溶出曲线的药物，在各种人群体内的生物利用度溶出曲线的药物，在各种人群体内的生物利用度就越高。就越高。 FDAFDA相关文件相关文件For curves to be considered similar, f1 values should be close to 0, and f2 value should be close to 100. Generally, f1 values up to 15 (0-15) and f2 valuesgreater than 50 (50-1

29、00) ensure sameness or equivalence of the two curves and, thus, of the performance of the test (postchange) and reference(prechange) products. FDAFDA相关文件相关文件The dissolution measurements of the test and rference batches should be made under exactly the sameconditions. The dissolution time points for

30、both theprofiles should be the same (e.g., 15, 30, 45, 60minutes ).Only one measurement should be considered after 85%dissolution of both the products. To allow use of mean data, the percent coefficient ofvariation at the earlier time points(e.g., 15 minutes)should not be more than 20%, and at other

31、 time pointsshould not be more than 10%. The evaluation of similarity is based on the conditions ofA minimum of three time points (zero excluded) 12 individual values for every time point for each formulation not more than one mean value of 85% dissolved for each formulationthat the standard deviation of the mean of any product should be less than