胰岛素治疗中的特殊问题

1、|胰岛素治疗中的特殊问题1|内内容容2|低血糖是胰岛素治疗中不可回避的问题低血糖是胰岛素治疗中不可回避的问题3严重低血糖发生率每人*年Edinburgh系列研究系列研究1993Tayside系列研究系列研究2005VA Pump研究研究1996VA Coop研究研究19932型糖尿病型糖尿病严重低血糖发生率每人*年Utrecht系列研究系列研究2000Edinburgh系列研究系列研究1993丹麦丹麦-英国英国多中心调多中心调查查2005Tayside系列研究系列研究1994SIDS19941型糖尿病型糖尿病DCCT19932008 ADA summary|即使自诩更安全的地特胰岛素，即使自诩

2、更安全的地特胰岛素，也会导致低血糖也会导致低血糖4低血糖事件/患者/年67891011HbA1c102030405060NPH胰岛素胰岛素 地特胰岛素地特胰岛素与与NPH达到相同血糖控制达到相同血糖控制，地特胰岛素减少地特胰岛素减少低血糖风险低血糖风险Heller S et al. Diabetologia 2004;47(Suppl. 1):A303|一次严重的医源性低血糖或由此诱一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处持血糖在正常范围所带来的益处Prof. Philp E Cryer Robert S. Sher

3、win|我们可以做什么？我们可以做什么？6|了解低血糖的临床表现了解低血糖的临床表现7中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）|低血糖的诊断标准低血糖的诊断标准8中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）|低血糖分类低血糖分类9中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）|寻找低血糖的发生原因寻找低血糖的发生原因 10|预防低血糖的对策预防低血糖的对策11中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）|个体化的血糖控制目标同样重要个体化的血糖控制目标同样重要临床史临床史餐前血糖餐前血糖(mmol/L)(mmol/L)睡前血糖睡前血糖(mmol/L)(mmol/L)无低血糖3.98.

4、34.48.3对低血糖感知减退8.9反复低血糖5.611.16.711.1马学毅主编.现代糖尿病诊断治疗学.2007年9月第1版.血糖值为外周血快速测定血糖值。胰岛素治疗时经常低血糖的患者个体化血糖控制目标胰岛素治疗时经常低血糖的患者个体化血糖控制目标|低血糖的治疗低血糖的治疗13中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）|低血糖的治疗（续）低血糖的治疗（续）14中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）|互动问题互动问题-1l下列症状是低血糖的自主神经反应？下列症状是低血糖的自主神经反应？u颤抖，心悸，嗜睡颤抖，心悸，嗜睡u饥饿，出汗，精神错乱饥饿，出汗，精神错乱u

5、心悸，出汗，嗜睡心悸，出汗，嗜睡A.A.心悸，颤抖，饥饿心悸，颤抖，饥饿1515|互动问题互动问题-2l胰高血糖素分泌的结果是？胰高血糖素分泌的结果是？u肝脏葡萄糖产生增加肝脏葡萄糖产生增加u细胞对葡萄糖的敏感性增加细胞对葡萄糖的敏感性增加u从胃肠道吸收的葡萄糖下降从胃肠道吸收的葡萄糖下降A.通过尿液排出的葡萄糖减少通过尿液排出的葡萄糖减少1616|互动问题互动问题-3l治疗轻度至中度低血糖的最合适措施是？治疗轻度至中度低血糖的最合适措施是？u茶茶u巧克力巧克力u六块饼干六块饼干A.A.一杯果汁一杯果汁1717|互动问题答案互动问题答案181. d2. a3. d|内内容容19|体重增加是胰岛

6、素治疗中的另一个问题体重增加是胰岛素治疗中的另一个问题20Rosenstock. Diabetologia (2008) 51:408416Michael , Endocrinology &Metabolism Clinics of North America, 2007,36, 33-44Hannele, DIABETES CARE, 2001,24, 758-767胰岛素治疗中，胰岛素治疗中，HbA1C每减少每减少1%体重的增加值体重的增加值|体重增加与胰岛素治疗的恶性循环体重增加与胰岛素治疗的恶性循环21|正确看待胰岛素治疗相关的体重增加正确看待胰岛素治疗相关的体重增加22马学毅

7、主编.现代糖尿病诊断治疗学.2007年9月第1版.|不只胰岛素会导致体重增加不只胰岛素会导致体重增加23UKPDS Group (34). Lancet 1998; 352:854865.治疗导致的体重增加治疗导致的体重增加10.0体重变化体重变化 (kg)5.0-2.52.507.5036912随机后年数随机后年数氯磺丙脲格列本脲二甲双胍胰岛素常规治疗|解决方案解决方案24中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）马学毅主编.现代糖尿病诊断治疗学.2007年9月第1版.|内内容容25|肿瘤是肿瘤是2型糖尿病的主要死因之一型糖尿病的主要死因之一26ADSS(亚伯达糖尿病监测系统) www.

8、albertadiabetes.ca流行病学研究Lin et al. Ann Fam Med 2009|荟萃分析发现糖尿病肿瘤发生风险增加荟萃分析发现糖尿病肿瘤发生风险增加27胰腺癌（胰腺癌（Huxley，Br J Cancer，2005）；）；N=36结肠直肠癌（结肠直肠癌（Larsson，J Natl Can Inst，2005）；）；N=15膀胱癌（膀胱癌（Larsson，Diabetologia 2006）；）；N=16前列腺癌（前列腺癌（Kasper，Cancer Epi 2006）；）；N=19肝癌（肝癌（EI-Serag et al ，2006）；）；N=20乳腺癌（乳腺癌（La

9、rsson，Int J Can，2007）；）；N=20子宫内膜癌（子宫内膜癌（Friberg，Diabetologia 2007）；）；N=16非霍奇金淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤（Mitri et al，2008）；）；N=5|Diabetologia 在线发表的在线发表的 4篇文章篇文章使焦点汇聚到胰岛素治疗与肿瘤的关系使焦点汇聚到胰岛素治疗与肿瘤的关系28使用人胰岛素或胰岛素类似物治疗的糖尿病患者恶性使用人胰岛素或胰岛素类似物治疗的糖尿病患者恶性肿瘤的风险：队列研究肿瘤的风险：队列研究甘精胰岛素的使用和短期恶性肿瘤的发病率甘精胰岛素的使用和短期恶性肿瘤的发病率瑞典瑞典基于人群的随访研究基于人

10、群的随访研究苏格兰甘精胰岛素的使用和肿瘤发病率：苏格兰糖尿苏格兰甘精胰岛素的使用和肿瘤发病率：苏格兰糖尿病研究流行病学组的研究病研究流行病学组的研究降糖药物治疗对降糖药物治疗对2 2型糖尿病肿瘤风险的影响型糖尿病肿瘤风险的影响|糖尿病与肿瘤共同的危险因素糖尿病与肿瘤共同的危险因素成为研究中的混淆因素成为研究中的混淆因素29年龄年龄种族种族超重超重/ /肥胖肥胖/ /体重改变体重改变吸烟吸烟体力活动体力活动饮食饮食饮酒饮酒血糖血糖性别性别糖尿病糖尿病风险风险增加增加肿瘤肿瘤风险风险增加增加Giovannucci E et al. Diabetes Care 2010;33:1674-85.|不同

11、降糖药物的肿瘤发生风险不同降糖药物的肿瘤发生风险30Currie CJ et al. Diabetologia, 2009; 52(9):1766-1777.回顾性队列研究，UK THIN：二甲双胍作为参照组，磺脲类、胰岛素治疗都增加肿瘤发生风险，磺脲联合二甲双胍治疗肿瘤发生风险降低（N=62,809）|二甲双胍降低肿瘤死亡率，二甲双胍降低肿瘤死亡率，胰岛素增加肿瘤死亡率胰岛素增加肿瘤死亡率31Bowker SL et al. Diabetologia 2010 Aug;53(8):1631-7二甲双胍二甲双胍未使用胰岛素（参照）未使用胰岛素（参照）3年年 3-11年年12年年 10309例新

12、使用二甲双胍和磺脲类的患者，从1991年1月到1996年12月，随访5.4（1.9）年，调整了年龄、性别、慢性病评分后，以单用磺脲类的作为参照组，二甲双胍的肿瘤死亡率风险是0.80，根据胰岛素的年用量的胰岛素相关肿瘤死亡风险分别是2.22、3.33和6.4.|BMI每增加每增加5kg/m2，一些肿瘤发生风险显著增加一些肿瘤发生风险显著增加32子宫内膜癌胆囊癌食管腺癌肾癌白血病甲状腺癌绝经后乳腺癌胰腺癌多发性骨髓瘤结肠癌非霍奇金淋巴瘤肝癌胃癌卵巢癌直肠癌恶性黑色素瘤绝经前乳腺癌肺癌食管鳞癌食管腺癌甲状腺癌结肠癌肾癌肝癌恶性黑色素瘤多发性骨髓瘤直肠癌胆囊癌白血病胰腺癌非霍奇金淋巴瘤前列腺癌胃癌肺癌

13、食管鳞癌Renehan et al ，Lancet 2008|肿瘤发生风险随血糖水平升高而升高肿瘤发生风险随血糖水平升高而升高33Yang et al. Diabetes 2010; 59:1254-1260|2010年年ADA/ACS 糖尿病和肿瘤的联合专家声明糖尿病和肿瘤的联合专家声明l尚不清楚糖尿病和肿瘤的相关性是：尚不清楚糖尿病和肿瘤的相关性是：n直接的直接的 ( (例如，由于高血糖例如，由于高血糖) )n与潜在因素相关与潜在因素相关 ( (例如，胰岛素抵抗或高胰岛素血症例如，胰岛素抵抗或高胰岛素血症) )n共同危险因素引起共同危险因素引起, , 比如肥胖比如肥胖l不清楚糖尿病病程的重

14、要性不清楚糖尿病病程的重要性l长期降糖治疗使这一关系更为复杂长期降糖治疗使这一关系更为复杂l糖尿病患者应该：糖尿病患者应该：n摄入健康的饮食和进行体育锻炼摄入健康的饮食和进行体育锻炼n按照年龄按照年龄/ /性别进行常见肿瘤的合适的筛查性别进行常见肿瘤的合适的筛查l保持良好的血糖控制仍是先决条件保持良好的血糖控制仍是先决条件l普通的患者，选择降糖治疗时，对肿瘤风险的考虑不是有效的标准。普通的患者，选择降糖治疗时，对肿瘤风险的考虑不是有效的标准。3434Giovannucci E et al. Diabetes Care 2010;33:1674-85.|糖尿病治疗与肿瘤风险糖尿病治疗与肿瘤风险3

15、5Giovannucci E et al. Diabetes Care 2010;33:1674-85.|36联合二甲双胍治疗是联合二甲双胍治疗是否一个不错的选择？否一个不错的选择？|内内容容37|年胰岛素水平胰岛素抵抗B细胞衰退250200150100500相应B细胞功能 (%)临床表现 肥胖IGTT2DM 血糖控制不佳105051015203025糖尿病并发症风险胰岛素抵抗 肝糖生成外周组织的血糖消耗胰岛素分泌缺陷 B细胞功能 胰岛素分泌IGT = impaired glucose toleranceBergenstal RM. In: Int. Textbook of Diabetes

16、Mellitus, third edition: John Wiley & Sons; 2004: p9951015.胰岛素抵抗贯穿于胰岛素抵抗贯穿于2型糖尿病全程型糖尿病全程|大部分大部分2型糖尿病患者都存在胰岛素抵抗型糖尿病患者都存在胰岛素抵抗39胰岛素抵抗&胰岛素分泌少(54%)胰岛素抵抗&高胰岛素分泌(29%)胰岛素敏感&胰岛素分泌好(1%)胰岛素敏感&胰岛素低分泌(16%)83%Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.|判断是否存在胰岛素抵抗判断是否存在胰岛素抵抗l病史与体格检查病史与体格

17、检查u肥胖，尤其是中心性肥胖和肥胖，尤其是中心性肥胖和IR有关有关n超重或肥胖：超重或肥胖： BMI25Kg/u中心性腹部脂肪是中心性腹部脂肪是IR更强大的决定因素更强大的决定因素n腰臀比（腰臀比（WHR）：能够反映局部体脂，是判断临床类型的重要指标）：能够反映局部体脂，是判断临床类型的重要指标n WHR 白种人男性大于白种人男性大于1，女性大于，女性大于0.85被定义为腹部脂肪堆积。被定义为腹部脂肪堆积。n亚洲人男性为亚洲人男性为0.95，女性为，女性为0.8l胰岛素治疗反应胰岛素治疗反应u内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低l实验室检查实验室检查

18、4040|识别胰岛素抵抗个体的研究识别胰岛素抵抗个体的研究41n41例2型糖尿病患者n以双能X线吸收法（DXEA）测定全身脂肪百分比（BF%）及局部脂肪百分比n同时测定身高、体重，计算体重指数（BMI）n测定腰围、臀围，并计算其比值（WHR）n以生物电阻抗法体脂测定仪（TANITA仪）测定BF%n以空腹血糖与胰岛素乘积的倒数（取自然对数LnIAI）作为IR 指标许雯等. 中国糖尿病杂志 2003, 11(2): 88-91.|腹型肥胖者胰岛素抵抗明显腹型肥胖者胰岛素抵抗明显42结结论论2型糖尿病患者存在腹型肥胖，则胰岛素抵抗明显BMI仍是反映胰岛素抵抗的较佳指标结结果果2型糖尿病患者腹型肥胖组

19、LnIAI明显低于非腹型肥胖组腹型肥胖组中BMI与LnIAI相关，相关系数r=-0.488，p=0.021非腹型肥胖组中各指标与LnIAI均不相关许雯等. 中国糖尿病杂志 2003, 11(2): 88-91.|肥胖者是否可以使用胰岛素治疗？肥胖者是否可以使用胰岛素治疗？43吴贵福等. 陕西医学杂志 2008, 37(10): 1412-1413.n初诊的T2DM共43例n未服用促胰岛索分泌药物nFPG13.9 mmol/Ln年龄34.2士15.6岁，病程4.3士2.1月)；BMI 29.5士5.3kg/m2；FPG 18.3士6mmol/L；HbA1c(%)10.8士0.5n血糖控制平稳后并

20、FPG13.9 mmol/L时行OGTT-INS释放试验n按糖尿病标准热卡饮食，体力活动相对固定,应用胰岛素治疗23月，方案根据病人的实际情况而定n每日监测空腹和三餐后2h血糖n如FPG高检测10am和3pm的血糖n根据血糖调整胰岛素用量n记录血糖达标的时间胰岛素用量n3月后停用胰岛素n复查FPG、PBG、HbAlc、BMI、腰围n再行OGTT-INS释放试验n随诊：停药追踪并监测血糖，并按血糖结果不同处理(失败者加用口服降糖药，成功者继续监测血糖)n继续饮食和运动疗法n血糖达标标准：空腹末稍血糖6.5 mmol/L，餐后2h血糖9 mmol/Ln治疗成功：停胰岛素1周内血糖达标n治疗失败：1

21、周3次以上血糖不达标|治疗后治疗后BMI和腰围都有下降和腰围都有下降44-3.8%-9.4%治疗达标时间治疗达标时间8.1士士3.6 d；达标时胰岛素用量；达标时胰岛素用量43.3士士8.6U/d吴贵福等. 陕西医学杂志 2008, 37(10): 1412-1413.|改善了胰岛素的不适当高分泌改善了胰岛素的不适当高分泌45吴贵福等. 陕西医学杂志 2008, 37(10): 1412-1413.n复诊39例n其中32例成功者仅用饮食和运动，就能达到很好的血糖控制；最长者已4年不需用药物n4例失败者，也仅用1种口服降糖药，就能达到良好控制(二甲双胍或阿卡波糖)n4例治疗失败者饮食控制欠严格，

22、且饮食和活动欠规律。|内内容容46|NPH vs.长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物血糖控制无明显差别血糖控制无明显差别甘精胰岛素甘精胰岛素 vs NPH地特胰岛素地特胰岛素 vs NPH血糖 HbA1c 0.00%0.08% (NPH更佳)体重 - 0.28 kg (无显著性)- 1.2 kg (显著)严重低血糖无区别无区别任何类型低血糖OR 0.74 95% CI 0.63 - 0.89OR 0.5195% CI 0.35 - 0.76生活质量无详细资料无详细资料总结 甘精胰岛素与地特胰岛素与NPHn在血糖控制方面无明显差别n在低血糖发生方面略优于NPH4747NICE clinical g

23、uidelines 87. .uk/guidance/index.jsp?action=byTopic&o=7239#/search/?reload |我们可以为减少这个事件支付多少我们可以为减少这个事件支付多少48http:/ 低血糖症状包括：出汗疲劳虚弱头痛手抖饥饿| 质量调整生命年质量调整生命年- QALY评价有效性的一个普遍性标准而非疾病特异性标准评价有效性的一个普遍性标准而非疾病特异性标准从药物经济学的角度思考从药物经济学的角度思考|费用差值QALY差值ICER=医药经济学评估经常采用增量成本收益比（ICER）来表征评价结果，即：成本差值/

24、效果差值，而效果通常采用健康调整生命年（QALYs）为指标欲获得欲获得QALYs的增加需增加的花费是多少？的增加需增加的花费是多少？|费用支付构成费用支付构成|昂贵的代价昂贵的代价甘精胰甘精胰岛素岛素NPH净值净值地特胰地特胰岛素岛素NPH净值净值QALYs8.2588.2530.0068.2598.2530.006药物费用772759461780858559462638总费用18,77816,980179819,62116,9802,641每QALY的费用320,029417,6255252以一个有合并症BMI 30 kg/m2的男性为例：使用甘精胰岛素，每增加一个质量调整生命年需多花费多花

25、费 320,029使用地特胰岛素，每增加一个质量调整生命年需多花费多花费417,625417,625Health Technology Assessment 2010, Vol 14; No. 36.|对对UKUK来说哪里是可接受的阈值来说哪里是可接受的阈值? ?而胰岛素类似物的位置又在哪里？而胰岛素类似物的位置又在哪里？53Copyright 2009 - 2010 NICE阴影下具有较好成本效益费用 ()有效性 (QALYs)NICE阈值 每 QALY约 20,000 到 30,000长效胰岛素类似物|长效胰岛素类似物的使用被长效胰岛素类似物的使用被UK指南限定指南限定54NICE cli

26、nical guidelines 87. .uk/guidance/index.jsp?action=byTopic&o=7239#/search/?reload |在国外，其他胰岛素类似物的使用在国外，其他胰岛素类似物的使用也受到严格限制也受到严格限制国家国家胰岛素类似物使用政策胰岛素类似物使用政策德国因IQWIG（德国药物评价局）的评审和胰岛素类似物巨大的额外支出，取消了对胰岛素类似物的报销英国胰岛素类似物只用于特定的病人，包括：n需要他人帮助注射胰岛素的患者n反复发生症状性低血糖并且生活受到严重影响的患者澳大利亚胰岛素类似物的制药公司同意降价之

27、后才予报销|我们无法负担所有有效的治疗我们无法负担所有有效的治疗|作为发展中国家，该如何选择？作为发展中国家，该如何选择？57发达国家发达国家发展中国家发展中国家人胰岛素还是胰岛素类似物？人胰岛素还是胰岛素类似物？|中国沉重的社会经济负担中国沉重的社会经济负担中国糖尿病社会经济影响研究. 2010每年的花费超过每年的花费超过17341734亿元亿元| 根据根据RMSRMS数据推算，如果全部数据推算，如果全部使用人胰岛素治疗，国家和患者使用人胰岛素治疗，国家和患者每年将节省支出每年将节省支出2020亿元亿元！ 这足够为超过这足够为超过7070万万名患者提供名患者提供免费胰岛素治疗！免费胰岛素治疗

28、！|我国医保目录对类似物的报销严格限制我国医保目录对类似物的报销严格限制60分类分类编号编号中文名称中文名称备注备注甲类339动物源胰岛素乙类340重组人胰岛素乙类341超短效人胰岛素类似物 限反复发作低血糖的限反复发作低血糖的1 1型、脆性糖尿病型、脆性糖尿病乙类342长效人胰岛素类似物 限反复发作低血糖或有重度合并症的老限反复发作低血糖或有重度合并症的老 年糖尿病患者年糖尿病患者“备注备注”栏标有栏标有“ ”“ ”的药品，因其组成和适应症类似而进行了归类，所标注的名称为一类药品的统称的药品，因其组成和适应症类似而进行了归类，所标注的名称为一类药品的统称 |其实，人胰岛素有很多优势其实，人胰

29、岛素有很多优势61人胰岛素人胰岛素|人胰岛素与胰岛素类似物疗效相当人胰岛素与胰岛素类似物疗效相当人胰岛素人胰岛素胰岛素类似胰岛素类似物物研究数研究数N (类似物类似物)N (人胰岛素人胰岛素)p常规/预混胰岛素门冬胰岛素/预混66154160.17常规/预混胰岛素赖脯胰岛素/预混11154015530.536262lCADTHCADTH：Canadian Agency for Drugs and Technologies in Canadian Agency for Drugs and Technologies in HealthHealth，加拿大药品与卫生技术局，加拿大药品与卫生技术局CA

30、DTH分析：常规：常规/ /预混人胰岛素疗效（包括预混人胰岛素疗效（包括HbA1cHbA1c降降幅）与胰岛素类似物无显著差异幅）与胰岛素类似物无显著差异|人胰岛素与胰岛素类似物低血糖风险相当人胰岛素与胰岛素类似物低血糖风险相当63低血糖低血糖人胰岛素人胰岛素对照组对照组研究数研究数事件事件/N /N ( (人胰岛素人胰岛素) )事件事件/N/N（类似物）（类似物）RRRRP P值值常规/预混Aspart/Aspart mix4150/299266/4981.010.880.88NPH甘精胰岛素755/145129/14150.660.310.31低血糖低血糖实验组实验组对照组对照组研究数研究数样本量样本量 ( (人胰岛素人胰岛素) )样本量样本量 ( (类似物类似物) )P P值值人胰岛素速效类似物5131513020.250.25人胰岛素长效类似物8CADTH CADTH 分析：分析：Cochrane Cochrane 荟萃：荟萃：结论：常规、预混人胰岛素与胰岛素类似物的低血糖风险无显著差异结论：常规、预混人胰岛素与胰岛素类似物的低血糖风险无显著差异|人胰岛素的过敏反应远少于胰岛素类似物人胰岛素的过敏反应远少于胰岛素类似物近年胰