第18章生存分析

1、20132013级卓越医师班级卓越医师班医学科研方法医学科研方法- -医学医学统计学统计学讲授讲授沈月平沈月平 副教授副教授, PhD, PhD医学部公共卫生学院医学部公共卫生学院流行病与卫生统计教研室流行病与卫生统计教研室EmailEmail：Office: 401-1403Office: 401-140312015/4/30已学内容简单回顾已学内容简单回顾 基础统计 高级统计回归分析回归分析1个因变量个因变量Y1个自变量个自变量X 2个以上自变量个以上自变量XY是数值是数值变量变量Y是分类是分类型变量型变量两个因变量两个因变量（结局分类变量（结局分类变量+时间）时间）生存分析生存分析Cox

2、回归回归一元回归一元回归Simple regression Logistic 回归回归Logistic regression 多重回归多重回归Multiple regression 常用的回归分析：常用的回归分析：曲线回归线性回归对缺损数据无法处理。对缺损数据无法处理。Logistic分析的缺陷：分析的缺陷：只考虑终点事件的出现与否。只考虑终点事件的出现与否。 但在研究中，还需要考察对象到达终点时所经历但在研究中，还需要考察对象到达终点时所经历时间的长短，也就是说研究者对医学事件发生、发展时间的长短，也就是说研究者对医学事件发生、发展所经历的时间感兴趣。所经历的时间感兴趣。 如恶性肿瘤、慢性病

3、等各个观察对象随访各时间如恶性肿瘤、慢性病等各个观察对象随访各时间点的发生情况，以评价临床疗效和控制的好坏。点的发生情况，以评价临床疗效和控制的好坏。生存分析生存分析 第一节第一节 生存生存资料的特点及基本概念资料的特点及基本概念u有有结局结局和和生存时间生存时间两个因变量两个因变量; u生存时间分布不正态生存时间分布不正态非负且右偏非负且右偏; u可能含有删失数据（可能含有删失数据（censor）。）。生存资料特点：生存资料特点：生存分析特点：生存分析特点：u同时考虑结局和生存时间两个因变量同时考虑结局和生存时间两个因变量; u可处理生存时间分布不正态的问题；可处理生存时间分布不正态的问题；

4、u可处理删失数据。可处理删失数据。二、生存分析中基本概念二、生存分析中基本概念（一）基本概念（一）基本概念1. 生存时生存时间间 生存时间（生存时间（survival time）是任何两个有联）是任何两个有联系事件之间的时间间隔，常用符号系事件之间的时间间隔，常用符号t表示表示。 2. 起始起始事件事件(initial event)：是反映生存时间起始特征的：是反映生存时间起始特征的事件。如确诊时间、某种疾病开始治疗时间。事件。如确诊时间、某种疾病开始治疗时间。 失效事件（失效事件（failure event）一般是指反映治疗效果特征）一般是指反映治疗效果特征的事件，又称死亡事件或终点的事件，

5、又称死亡事件或终点事件事件。三要素三要素：观察起点观察起点 终点事件终点事件生存时间生存时间 终点事件终点事件生存时间 观察起点观察起点 疾病确诊疾病确诊 死亡死亡 痊愈痊愈 死亡死亡 治疗开始治疗开始 复发复发 痊愈痊愈 症状缓解症状缓解 疾病恶化疾病恶化 接触毒物接触毒物 出现毒性反映出现毒性反映 接触危险因素接触危险因素 发病发病观察性研究：观察性研究：3. 生存资料的类型生存资料的类型 生存时间资料的类型一般分为生存时间资料的类型一般分为完全数据和截尾数据（不完全数据）完全数据和截尾数据（不完全数据）。u 完全完全数据是指在整个随访研究期间能够观察到数据是指在整个随访研究期间能够观察到

6、终点事件，即能够观察到从起点到终点的生存终点事件，即能够观察到从起点到终点的生存时间时间。u 截截尾数据（尾数据（censored data）指在随访过程中，）指在随访过程中，由于某种原因未能观察到病人的明确结局（终由于某种原因未能观察到病人的明确结局（终点事件）或称删失、终检点事件）或称删失、终检。截截尾的主要原因有三种，即失尾的主要原因有三种，即失访退出终止访退出终止Follow-up study （2）死亡概率）死亡概率 表示观察对象从开始到时间表示观察对象从开始到时间t为止的死亡概率，为止的死亡概率，是一个随时间上升的函数，常用是一个随时间上升的函数，常用F（t）=P（Tt）。死亡概率

7、）。死亡概率与生存率的关系是：与生存率的关系是：S（t）=1F(t)100个肺癌病人，个肺癌病人，5年后刚好有年后刚好有12个病人存活，个病人存活，5年年生存率是生存率是12/100=12.00044.0875.0035.0)5()5()()()(sftstfth（二）生存分析研究的主要内容（二）生存分析研究的主要内容 1. 描述生存过程描述生存过程 研究生存时间的分布特点，估计生存研究生存时间的分布特点，估计生存率及平均存活时间，绘制生存曲线等。率及平均存活时间，绘制生存曲线等。2. 比较生存过程比较生存过程 可通过生存率及其标准误对各样本的可通过生存率及其标准误对各样本的生存率进行比较，以

8、探讨各总体的生存过程是否有差生存率进行比较，以探讨各总体的生存过程是否有差别。别。3. 影响生存时间的因素分析影响生存时间的因素分析 其重点是通过生存分析模其重点是通过生存分析模型来探讨影响生存时间的因素，通常以生存时间和结型来探讨影响生存时间的因素，通常以生存时间和结局为应变量，而将影响它们的因素作为自变量，通过局为应变量，而将影响它们的因素作为自变量，通过拟合生存分析模型，筛选出影响生存时间的保护因素拟合生存分析模型，筛选出影响生存时间的保护因素和风险因素，为临床治疗提供重要的参考。和风险因素，为临床治疗提供重要的参考。（三）生存分析的基本方法（三）生存分析的基本方法 1. 非参数法非参数

9、法 常用常用的方法有乘积限法和寿命表法。对两的方法有乘积限法和寿命表法。对两个或多个总体生存率的比较，其无效假设是假定两组个或多个总体生存率的比较，其无效假设是假定两组或多组总体生存时间分布或多组总体生存时间分布相同。相同。2. 参数法参数法 参数法的特点是假定生存时间服从特定的参参数法的特点是假定生存时间服从特定的参数分布，然后根据已知分布的特点对影响生存的时间数分布，然后根据已知分布的特点对影响生存的时间进行进行分析分析。指数分布指数分布法、法、Weibull分布法、对数正态回分布法、对数正态回归分析法和对数归分析法和对数logistic回归分析法等回归分析法等。3. 半参数法半参数法 半

10、参数法兼有参数法和非参数法的特点，半参数法兼有参数法和非参数法的特点，主要用于分析影响生存时间和生存率的因素，属多因主要用于分析影响生存时间和生存率的因素，属多因素分析方法，其典型方法是素分析方法，其典型方法是Cox模型分析法。模型分析法。第二节第二节 生存曲线的估计生存曲线的估计一、一、Kaplan-Meier法的生存率估计法的生存率估计生存率的计算常采用乘积极限法（生存率的计算常采用乘积极限法（product-limited method），该法由），该法由Kaplan-Meier于于1958年提出，故又称为年提出，故又称为Kaplan-Meier法。它法。它利用条件概率及概率乘法的原理来

11、计算生存利用条件概率及概率乘法的原理来计算生存率。率。1. 生存率的计算生存率的计算（1）将生存时间由小到大排列）将生存时间由小到大排列 如表如表18.3第（第（1）栏。）栏。（2）生存时间）生存时间t对应的死亡人数对应的死亡人数d如第（如第（2）栏第一行）栏第一行的死亡人数的死亡人数d=1，表示仅活满，表示仅活满7个月就死亡的对象为个月就死亡的对象为1人，人，下同。下同。（3）期初观察人数）期初观察人数 见表见表18.3第（第（3）栏，其具体含义）栏，其具体含义是该时刻以前的病人数是该时刻以前的病人数。（4）计算条件死亡率及条件生存率）计算条件死亡率及条件生存率 F=d/n， S1F 其中其

12、中F表示条件死亡率，表示条件死亡率，S表示条件表示条件生存率。生存率。（5）计算活过）计算活过t时点的时点的生存率生存率P（Tt）=S 表表18.3 淋巴结远端转移胃癌病例生存率计算方法淋巴结远端转移胃癌病例生存率计算方法条件死亡率条件死亡率F=1/22, 1/21， 1/20， 1/19， 1/18， 1/17条件生存率条件生存率S=21/22，20/21，19/20, 18/19， 17/18，16/17生存率生存率 P（Tt）=S16/22=0.727 082. 018191192012021121221817. 0)5(STP3. 生存曲线生存曲线 以生存时间为横轴，生存率为纵轴绘制一

13、条生存曲以生存时间为横轴，生存率为纵轴绘制一条生存曲线，用以描述其生存过程，这种生存曲线又称为线，用以描述其生存过程，这种生存曲线又称为K-M曲线曲线。图图18.3 22例淋巴结远端转移胃癌病人生存率曲线例淋巴结远端转移胃癌病人生存率曲线4.中位生存时间 Median survival time: 生存函数的中位数，表示刚好有50%的个体其存活期大于该时间 SPSS常常同时给出95%CI上述估计生存率可信区间的方法是基上述估计生存率可信区间的方法是基于近似正态分布原理，不适合曲线尾于近似正态分布原理，不适合曲线尾部或接近尾部总体生存率的可信区间部或接近尾部总体生存率的可信区间估计估计。（自学看

14、书）（自学看书）三、三、SPSS软件的实现软件的实现第三节第三节 生存曲线的比较生存曲线的比较一、一、log-rank检验检验两组及多组生存曲线的比较一般用两组及多组生存曲线的比较一般用log-rank检验。检验。log-rank 检验是以生存时间的对数为基础推导出来的，检验是以生存时间的对数为基础推导出来的，其基本思想是实际死亡数与期望死亡数之间的比较。其基本思想是实际死亡数与期望死亡数之间的比较。本节只介绍两组生存曲线之间的比较方法。对于两本节只介绍两组生存曲线之间的比较方法。对于两组生存率的比较有近似法和精确法两种。统计软件组生存率的比较有近似法和精确法两种。统计软件往往采用精确法进行计

15、算。往往采用精确法进行计算。二二、精确精确法法log-rank检验检验411.12094. 6303.101922112VEoxV为为V1i方差估计的合计方差估计的合计)1()(2211NNdNdnnViiiiiiii二、二、SPSS软件实现软件实现三、应用注意事项三、应用注意事项1. Log-rank检验比较的是两组或多组生存率检验比较的是两组或多组生存率曲线曲线总总的来说是否有差别，从而说明某种因素对生存时间的来说是否有差别，从而说明某种因素对生存时间的影响。但不能代替具体某个时点上的生存率比较的影响。但不能代替具体某个时点上的生存率比较或中位生存时间的差别，如要比较生存资料时点上或中位生

16、存时间的差别，如要比较生存资料时点上统计量的差别，请参照有关文献统计量的差别，请参照有关文献。三、应用注意事项三、应用注意事项2. 该检验是单因素分析，并没有考虑其他因素的影该检验是单因素分析，并没有考虑其他因素的影响，如果要精确地分析某因素对某病疗效的独立影响，如果要精确地分析某因素对某病疗效的独立影响，需要响，需要Cox多因素模型分析多因素模型分析。三、应用注意事项三、应用注意事项3. 用用log-rank检验对样本生存率进行比较时，要求两检验对样本生存率进行比较时，要求两组生存曲线不能交叉，生存曲线的交叉提示有某种组生存曲线不能交叉，生存曲线的交叉提示有某种混杂因子存在。此时应采用分层的

17、方法或多因素的混杂因子存在。此时应采用分层的方法或多因素的方法来校正混杂因素。另外，当假设检验推断有差方法来校正混杂因素。另外，当假设检验推断有差别时，可以通过生存曲线、中位生存期及相对危险别时，可以通过生存曲线、中位生存期及相对危险度等指标来评价其效果。度等指标来评价其效果。几种分析模型用于生存资料分析的缺陷：几种分析模型用于生存资料分析的缺陷：Log-rank检验属于单因素分析法，一次只能分析一检验属于单因素分析法，一次只能分析一个因素，那么对影响因素较多的情况就无法应对。个因素，那么对影响因素较多的情况就无法应对。Logistic回归模型：可以事件的结局（定性资料）为回归模型：可以事件的

18、结局（定性资料）为反应变量，可以解决各因素对结局的影响，但不能反应变量，可以解决各因素对结局的影响，但不能解决生存期时间长短的问题。解决生存期时间长短的问题。多重线性回归模型，它要反应变量为定量资料，且多重线性回归模型，它要反应变量为定量资料，且服从正态分布，而生存时间通常不呈正态分布。服从正态分布，而生存时间通常不呈正态分布。第四节第四节 生存资料影响因素分析生存资料影响因素分析医学临床随访资料具有一定的特殊性，主要表现在生存时医学临床随访资料具有一定的特殊性，主要表现在生存时间的分布种类繁多且难以确定，存在截尾数据，同时生存时间的分布种类繁多且难以确定，存在截尾数据，同时生存时间的长短受多

19、个协变量的影响。间的长短受多个协变量的影响。1972年英国统计学家年英国统计学家Cox提提出了比例风险模型（出了比例风险模型（Coxs proportional hazard regression model），简称），简称Cox回归回归。Cox回归是分析多个协变量对生存回归是分析多个协变量对生存率影响最重要的方法之一，它主要用于肿瘤和其它慢性病的率影响最重要的方法之一，它主要用于肿瘤和其它慢性病的预后分析，也可以用于队列研究的病因探索。预后分析，也可以用于队列研究的病因探索。风险函数风险函数（hazard function） : t 时刻存活的个体在时刻存活的个体在t 时刻的瞬时死亡率时刻的

20、瞬时死亡率。 h(t)近似地等于近似地等于t 时刻存活的个体在此后一个单时刻存活的个体在此后一个单位时段内的死亡概率位时段内的死亡概率。ttTttTtPthtlim0)(（二）方程、参数估计及检验（二）方程、参数估计及检验死亡密度函数f(t)：所有观察对象在t时刻的瞬间死亡率Cox模型表达式：模型表达式：).exp()()(22110ppXXXththh( t )：表示具有协变量：表示具有协变量X1、X2、Xp的个体在的个体在t 时刻时刻的的风险函数风险函数，表示，表示t 时刻存活的个体在时刻存活的个体在t 时刻的瞬间死时刻的瞬间死亡率；亡率；h0( t )：基准风险函数基准风险函数（base

21、line hazard） 表示当表示当X1=X2=Xp=0时，个体在时，个体在t 时刻的时刻的风险函数风险函数。 1、 2、 p：各协变量所对应：各协变量所对应的的偏偏回归系数回归系数。任两个群体风险函数之比，即风险比任两个群体风险函数之比，即风险比 （risk ratio, RR或或hazard ratio，HR）)(.)()(exp).exp()().exp()()()(12221112211022110jPiPjijippjppijiXXXXXXXXXthXXXthththRRjjii)(.)()()()(lnln1222111jPiPjijijiXXXXXXththRRjjRRln)e

22、xp(jjRR或或RR值与值与h0(t)无关，也与时间无关，也与时间t 无关，即模型中的无关，即模型中的自变量效应不随时间而改变，所以称为自变量效应不随时间而改变，所以称为比例风险比例风险模型假定模型假定，又称，又称PH假定。假定。j的实际意义：在其他自变量固定不变的条件下，的实际意义：在其他自变量固定不变的条件下，变量变量Xj每增加一个单位所引起的每增加一个单位所引起的风险比的自然对风险比的自然对数数。其流行病学含义是：与赋值为其流行病学含义是：与赋值为0的个体相比，赋值为的个体相比，赋值为1的个体死亡的个体死亡的风险将增加的风险将增加RR-1倍，或是参比组的倍，或是参比组的RR倍。倍。RR

23、的的CI%为为)96.1(expSbbCox回归模型拟合的基本步骤：回归模型拟合的基本步骤： 估计参数：估计参数：0、 1、 2、 i回归方程的假设回归方程的假设检验检验回归方程的统计应用回归方程的统计应用极大似然法极大似然法列出回归方程列出回归方程回归系数的区间估计回归系数的区间估计1.检验整个模型检验整个模型 似然比检验似然比检验2.检验单个自变量检验单个自变量 Wald检验检验).exp()()(22110ppXXXthth).exp()()(22110ppXXXthth预后指数预后指数（Prognostic indes,PI）：其取值越）：其取值越 大，则风险函数的取值越大，预后越差。

24、大，则风险函数的取值越大，预后越差。（三）因素的初步筛选与最佳模型的建立（三）因素的初步筛选与最佳模型的建立1. 因素的筛选 当协变量较多时，在配合模型之前需要对这些协变量进行筛选。常用的方法有卡方检验、long-rank检验等，如果这些因素通过上述检验有统计学意义，再进行Cox模型多因素分析。 Very complicated!另外也可以对每一个协变量进行单因素的Cox模型分析，将没有统计学意义的协变量剔除，再做多因素Cox模型分析。如果研究的协变量不多，也可以直接将各协变量纳入模型进行Cox模型多因素分析。2. 最佳模型的建立 为建立最佳模型常对研究的因素进行筛选，筛选因素的方法有前进法、

25、后退法和逐步回归法，实际工作中要根据具体情况选择使用，最常用的方法为逐步回归法。二二、案例：案例：SPSS软件实现软件实现例例18.5 为了探索影响儿童急性淋巴细胞白血病（为了探索影响儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）长期生存的预后因素。采用回顾性队列研究，对长期生存的预后因素。采用回顾性队列研究，对1990年年1月月1日至日至1995年年12月月30日期间在某地附属儿童医院血液科日期间在某地附属儿童医院血液科就诊就诊，治疗时间大于治疗时间大于2周周，年龄年龄15周岁获得有效随访的周岁获得有效随访的118例例ALL初诊患儿进行生存分析。同时收集人口学特征初诊患儿进行生存分析。同时收集人口学特征资

26、料如性别、年龄、家庭年收入；临床资料包括资料如性别、年龄、家庭年收入；临床资料包括ALL类类型、初诊白细胞数等，调查对象的存活状态及死亡时间型、初诊白细胞数等，调查对象的存活状态及死亡时间通过随访的方式获得。表通过随访的方式获得。表18.14显示了部分调查对象的关显示了部分调查对象的关键变量调查信息。本研究的起始时间为键变量调查信息。本研究的起始时间为ALL的确诊日期的确诊日期，终点日期为病人的死亡日期；如果研究对象仍存活，终点日期为病人的死亡日期；如果研究对象仍存活，研究的截尾日期设定为研究的截尾日期设定为2000年年6月月30日。日。 Block 1: Method = Forward S

27、tepwise (Wald) 三、注意事项三、注意事项1. 在进行在进行Cox模型分析时模型分析时 样本量不宜过小，一般在样本量不宜过小，一般在40以上，当以上，当协变量增多时，要求样本量是协变量的协变量增多时，要求样本量是协变量的1020倍左右。尽管倍左右。尽管Cox模模型可以分析有截尾的数据，但要尽量避免观察对象的失访，过多型可以分析有截尾的数据，但要尽量避免观察对象的失访，过多的失访易造成研究结果的不可信。的失访易造成研究结果的不可信。 2. 注意共线性的问题注意共线性的问题 在在Cox模型配合时首先要注意多元共线性，模型配合时首先要注意多元共线性，即避免相关性较大的协变量同时进入模型中

28、，一般相关系数绝对即避免相关性较大的协变量同时进入模型中，一般相关系数绝对值在值在0.7以上的变量要避免同时进入模型，判断共线性可用相关的以上的变量要避免同时进入模型，判断共线性可用相关的统计方法进行诊断。统计方法进行诊断。3. Cox模型要求满足比例风险假设模型要求满足比例风险假设 死亡风险与死亡风险与其基础风险在所有生存时间点上都保持一个恒定其基础风险在所有生存时间点上都保持一个恒定的比例的比例，如果这一假设不成立，则不能用，如果这一假设不成立，则不能用Cox模模型进行分析。另外，当两组病人的生存曲线呈明型进行分析。另外，当两组病人的生存曲线呈明显交叉时，说明存在影响病人生存的混杂因素，显

29、交叉时，说明存在影响病人生存的混杂因素，此时需要采用其他统计方法，剔除混杂因素的影此时需要采用其他统计方法，剔除混杂因素的影响后，再进行响后，再进行Cox模型分析。模型分析。4. Cox模型分析有两种分析思路模型分析有两种分析思路 一是尽量将所有影一是尽量将所有影响生存时间的因素都能筛选出来，得到一个综合性包响生存时间的因素都能筛选出来，得到一个综合性包括许多有意义协变量的最佳模型。二是只在模型中设括许多有意义协变量的最佳模型。二是只在模型中设定一个主要研究因素，其他因素作为调整因素来考虑。定一个主要研究因素，其他因素作为调整因素来考虑。调整了混杂后，该研究因素还能与应变量有显著关联，调整了混

30、杂后，该研究因素还能与应变量有显著关联，说明该因素是影响生存时间的一个重要的独立因素。说明该因素是影响生存时间的一个重要的独立因素。结果报告：结果报告：生存率的估计生存率的估计：报告生存率估计方法、：报告生存率估计方法、生存曲线及中位生存曲线及中位生存期生存期(OS, overall survival)/(PFS: progression free survival)生存曲线比较生存曲线比较：报告生存曲线、生存：报告生存曲线、生存曲线的比较方法、检验统计量及其曲线的比较方法、检验统计量及其P值。值。影响因素分析影响因素分析：报告变量筛选方法、：报告变量筛选方法、检验水准检验水准、各变量、各变量

31、RR值、值、RR值的值的95%置信区间及其置信区间及其P值。值。结果表达1l 初诊白细胞较低对象1-year OS: 0.807(95%CI: 0.8071.96*0.042)中位生存时间（年）：2.4（95%CI:1.96-2.86）l 初诊白细胞较高对象1-year OS: 0.567(95%CI: 0.5671.96*0.090)中位生存时间（年）：1.2（0.67-1.75）0.725-08890.391-0.743结果表达2淋巴结转移与非转移组生存率曲线差别有统计学意义（Log-rank test:，）结果表达小小 结结生存分析是将终点事件和达到终点事件所经历的时间结合起来分析的一种统计学方法，可用于生存率的估计、生存曲线比较、影响因素分析和生存预测。生存曲线的非参数估计方法和寿命表法和Kaplan-Meier法，前者适用于大样本的分组资料；后者适用于小样本或大样本未分组资料，两者均利用概率乘积法定理计算生存率。Log-rank检验是两条或多条生存曲线比较的非参数方法之一