凝血和抗凝血平衡紊乱

1、会计学1凝血和抗凝血平衡紊乱凝血和抗凝血平衡紊乱 抗凝抗凝凝血凝血纤溶纤溶 根据根据启动因子的不同启动因子的不同，凝血过程有两条通路凝血过程有两条通路: v 由由XIIXII因子活化启动内源性凝血通路。因子活化启动内源性凝血通路。v 由组织因子由组织因子/ /组织凝血活素启动外源性凝血组织凝血活素启动外源性凝血通路。通路。 凝血过程三个阶段：凝血过程三个阶段： 内凝途径内凝途径 外凝途径外凝途径 凝血酶原激活物形成凝血酶原激活物形成 （ a PL Ca2+ ） 反馈性加速凝血酶原反馈性加速凝血酶原 向凝血酶的转化向凝血酶的转化 凝血酶生成凝血酶生成 诱导血小板的不可逆聚集诱导血小板的不可逆聚集

2、 激活激活、III 激活纤溶酶原，增强 纤溶系统活性纤维蛋白生成图 RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200） http:/ http:/ http:/ http:/ 单核-巨噬细胞系统 清除：凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体。 肝细胞：合成抗凝物质AT-III, PC，Plg 灭活凝血因子IXa , Xa , XIa 等 细胞抗凝系统以抗凝血酶和肝素为代表Antithrombin & Heparin去除凝血酶抗凝血酶去除 a, a,a,a抗凝血酶肝素X100X100抗凝系统 纤溶酶原（plasminogen, plg） 纤溶酶（plasmin，

3、pln） 纤溶酶原激活物(plasminogen activators, PAs） 纤溶酶原激活物抑制物 (PAIs) 纤维蛋白原(Fbg) 纤维蛋白(Fbn) 纤维蛋白降解产物(fibrin degradation product，FDP) 纤溶系统组成 纤溶系统受损组织、内皮细胞纤溶酶纤溶酶原 纤维蛋白(原)纤维蛋白降解产物尿激酶原 (uPA) 组织纤溶酶原激酶（tPA )FXI激肽释放酶原 （PK）内源性途径外源性途径 尿激酶激肽释放酶FXIIaFXIa凝血酶FXIIa肾脏抑制血小板聚集水解,凝血酶 纤溶酶的激活纤溶酶的激活 纤溶系统抑制物纤溶系统plgpln纤溶酶原激活物抑制物-1（

4、PAI-1） 凝血与抗凝血平衡的调节凝血与抗凝血平衡的调节凝血与抗凝血平衡的调节凝血与抗凝血平衡的调节正常内皮细胞分泌抗凝纤溶物质抗凝作用内皮细胞受损分泌组织因子和凝血因子等促凝作用血管内皮细胞的抗凝作用血管内皮细胞的抗凝作用凝血与抗凝血平衡的调节凝血与抗凝血平衡的调节 血栓形成血栓形成（Thrombosis）出血出血（Bleeding）coagulationAnti-coagulation GPb/a http:/ http:/ http:/ http:/ http:/ http:/ http:/GPb/a先天异常:Glanzmann血小板无力症血小板功能降低： 血小板功能增强： http:

5、/ http:/ DIC的本质是什么？的本质是什么？凝血功能异常！ 血液凝固性先亢进； -表现为微血栓形成； 再转变为血液凝固性低下 -表现为出血 患者患者 女，女，2929岁。因岁。因胎盘早期剥离胎盘早期剥离急诊入院。急诊入院。 妊娠妊娠8 8个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压血压10.64/6.65kPa(80/50mmHg)10.64/6.65kPa(80/50mmHg)，脉搏，脉搏9595次次/ /分、细数；分、细数；尿少。尿少。 实

6、验室检查（括号内是正常值）：实验室检查（括号内是正常值）：Hb70g/LHb70g/L（110150110150），），RBC2.7RBC2.7 10101212/L/L（3.55.0 3.55.0 1212/L/L），外周血），外周血见见裂体细胞裂体细胞；血小板；血小板85 85 10109 9/L/L（100300 100300 10109 9/L/L），纤维），纤维蛋白原蛋白原1.78g/L1.78g/L（24g/L24g/L）；）；凝血酶原时间凝血酶原时间20.920.9秒秒（12141214），），鱼精蛋白副凝试验鱼精蛋白副凝试验（3P3P试验）阳性（阴性）。试验）阳性（阴性）。尿蛋

7、白尿蛋白+，RBC+RBC+。 4h4h后复查血小板后复查血小板75 75 10109 9/L/L，纤维蛋白原，纤维蛋白原1.6g/L1.6g/L。诊断：胎盘早期剥离诊断：胎盘早期剥离 弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血 休克休克病 例发病率发病率感染性疾病感染性疾病 31- 43%恶性肿瘤恶性肿瘤 24- 34% 产科意外产科意外 4 -12% 创伤及手术创伤及手术 1- 5%其他其他病因类型病因类型 主要原发病或病理过程主要原发病或病理过程 感染性疾病感染性疾病恶性肿瘤恶性肿瘤妇产科疾病妇产科疾病 妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎

8、滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。病理病理产科位居产科位居DICDIC第三位原因第三位原因，DICDIC是产科大出血是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一。及产妇死亡的最重要原因之一。 细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起可以引起DICDIC发生。发生。感染性疾病是感染性疾病是DICDIC最重要、最最重要、最常见的病因常见的病因 主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及主要见于造血系统恶性肿瘤

9、，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤等转移泌尿系统肿瘤等转移恶性肿瘤位居恶性肿瘤位居DICDIC第二位原因第二位原因手术及创伤手术及创伤 富含富含TFTF器官器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤手术及创伤位居位居DICDIC第四位原因第四位原因。 其它其它 某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等 表表14-1 DIC14-1 DIC的常见病因的常见病因 发病机制（一）组织严重破坏，大量组织因子入血，启动外凝系统组织因子（TF）：是由263个氨基酸残基构

10、成的跨膜糖蛋白。 血管壁、血浆蛋白、血小板中任何一个部分的改血管壁、血浆蛋白、血小板中任何一个部分的改变足够严重时，均有可能产生变足够严重时，均有可能产生DICDIC。1.启动步骤：组织因子（tissue factor，TF）释放并与因子结合。 2.原因：组织损伤释放TF VEC损伤表达TF（感染） 组织 组织因子活性（/mg） 肝脏 10 肌肉 20 脑 50 肺脏 50 胎盘蜕膜 2000 问：为什么产妇容易发生问：为什么产妇容易发生DICDIC？DIC发病机制组织严重破坏常见于1.产科意外：约占DIC病例的8.6-20% 见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等2.外科手术及外伤：约占12.

11、7-15% 见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面积烧伤 挤压综合征3.肿瘤组织大量破坏：约占20-28.3% 多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为主。 可见于前列腺、肺、肾、乳腺、胰腺、胆道等癌肿，以广泛转移者诱发DIC。4.感染性疾病DIC发病机制机制： a、a a TF Ca2+aa(+)(+)传统通路传统通路选择通路选择通路aa激活激活因子的活性可因因子的活性可因TFTF的有无相差的有无相差4000040000倍倍!组织损伤组织损伤（一）组织严重破坏，大量组织因子入血，启动外凝系统DIC发病机制TF（二）血管内皮细胞受损，凝血与抗凝调控失调DIC发病机制内皮细胞受刺激或损伤表达TF激活凝

12、血系统XII 因子激活血小板粘附、聚集DICTFPI、AT-、TM减少，抗凝力量减弱 细菌、病毒、螺旋体，持续的缺血、缺氧、细菌、病毒、螺旋体，持续的缺血、缺氧、酸中毒，抗原抗体复合物以及内毒素在一定条件酸中毒，抗原抗体复合物以及内毒素在一定条件下均可损伤血管内皮细胞。下均可损伤血管内皮细胞。注：感染因素占DIC第一位（三）血细胞大量破坏后激活血小板血小板被激活 血小板在凝血过程中的作用 血小板的生理特性：粘附，聚集，释放 激活的血小板提供磷脂表面，与凝血因子的结合、释放颗粒内容物，加速凝血过程。 DIC发病机制 RBCRBC大量破坏：大量破坏： 异型输血，疟疾、阵发异型输血，疟疾、阵发性睡眠

13、性血红蛋白尿、急性溶血等性睡眠性血红蛋白尿、急性溶血等 DIC发病机制1. 红细胞大量破坏：促进血小板粘附、聚集浓缩、等促发凝血反应释放ADP（血小板激活剂） RBC膜磷脂 中性白细胞、单核细胞破坏中性白细胞、单核细胞破坏能释放组织凝血酶，促进能释放组织凝血酶，促进DICDIC发展。发展。 目前认为中性粒目前认为中性粒C，单核，单核C，急性早幼粒，急性早幼粒C白血病的早幼白血病的早幼粒粒C内内含有丰富的促凝物质，它们就是组织因子含有丰富的促凝物质，它们就是组织因子。 如：内毒如：内毒素，素，IL-1，TNF诱导中性粒诱导中性粒C表达表达TF。DIC发病机制2. 白细胞大量破坏：1.1.蛇毒：如

14、圆斑蝰蛇蛇毒、蛇毒：如圆斑蝰蛇蛇毒、 锯鳞蝰蛇毒等锯鳞蝰蛇毒等 （Ca2+） a， a a2.2.急性坏死性胰腺炎：有大量胰蛋白酶入血急性坏死性胰腺炎：有大量胰蛋白酶入血 a ； a； a +DIC发病机制（四）促凝物质入血3.羊水入血 羊水成份 (角化鳞状上皮、胎毛、胎脂、胎粪、粘液、凝血因子)羊水栓塞机理: 胎盘早剥 胎儿阻塞产道子宫强烈收缩宫内压增高宫内压增高羊水被压入子宫壁破裂静脉窦内肺及体循环栓塞肺及体循环栓塞2. 病变: 肺小A.和毛细血管内有羊水成份(角化鳞状上皮、胎毛、胎脂、胎粪、粘液、凝血因子)3. 后果: DIC肺动脉栓塞（呼衰）过敏性休克急性肾衰羊水及其促凝物质进入母血循

15、环后促发血管内凝血。图图14-3 DIC14-3 DIC的发病机制示意图的发病机制示意图 1234凝血酶及促凝物质纤维蛋白清除纤溶酶纤维蛋白降解产物(FDP)内毒素影响DIC发生发展的因素一、单核吞噬细胞系统功能受损正常功能正常功能吞噬及清除血液中严重感染、组织坏死、大剂量使用糖皮质激素、肝硬化、脾切除等单核巨噬细胞系统功能受损清除促凝物质和激活的凝血因子的能力降低促进DIC发生合成凝血因子（合成凝血因子（、）灭活灭活aa、aa、aa等等合成抗凝和纤溶作用物质（合成抗凝和纤溶作用物质（PCPC、AT-AT-、纤溶酶原）、纤溶酶原） 二、肝功能严重障碍正常肝脏 抗凝血物质合成减少 （AT-、PC

16、、纤溶酶原） 肝细胞灭活a、a、a能力下降 肝炎病毒等激活凝血因子 肝细胞大量坏死，释放组织凝血活酶（TF）样物质l 重症病毒性肝炎、严重肝硬变和肝功能衰竭时，体内凝血、抗凝、纤溶作用将发生极严重紊乱发生DIC。 影响DIC发生发展的因素 血小板及凝血因子血小板及凝血因子（、） 抗凝及纤溶物抗凝及纤溶物（AT-AT-、t-PAt-PA、u-PAu-PA） 来自胎盘的纤溶抑制物来自胎盘的纤溶抑制物（纤溶酶原活化素（纤溶酶原活化素抑制物抑制物PAIPAI） 1. 妊娠三、血液的高凝状态 血液中凝血物质增多或/和抗凝血及纤溶能力减弱，即高凝状态。影响DIC发生发展的因素 酸中毒酸中毒损伤损伤VECV

17、EC启动内、外凝系统启动内、外凝系统 当当PHPH值值时：肝素抗凝活性时：肝素抗凝活性 凝血因子活性凝血因子活性 血液高凝血液高凝 血小板聚集性血小板聚集性 自身免疫性疾病，患者血清中存在自身免疫性疾病，患者血清中存在APAAPA，APAAPA是迄今所知可直是迄今所知可直 接诱发血液高凝状态的唯一自身抗体。可能作用环节：接诱发血液高凝状态的唯一自身抗体。可能作用环节： 损伤血小板和内皮损伤血小板和内皮C C膜膜带负电荷磷脂暴露带负电荷磷脂暴露 抑制抑制PCPC活化或抑制活化或抑制APCAPC活性活性 使使PSPS2. 酸中毒3. 抗磷脂综合征（APS）影响DIC发生发展的因素三、血液的高凝状态

18、影响影响DIC发生发展的因素发生发展的因素四、微循环障碍五、纤溶过度抑制 纤溶蛋白溶解系统活性受抑 微血栓不易分解 促进DIC的形成见于不恰当地应用止血药EACA、PAMBA影响DIC发生发展的因素 发生机制 主要表现 实验室检查 高凝期 凝血系统激活凝血酶微血栓 (血小板活化) 血液处于高凝状态 凝血时间缩短 血小板粘附性 消耗性低凝期 继发性纤溶系统被激活；凝血因子和血小板因消耗而减少 血液处于低凝状态 有出血表现 血小板计数 凝血时间纤维蛋白原含量 继发性纤溶亢进期 产生大量纤溶酶；纤维蛋白（原）降解产物形成明显出血 血小板计数FDP 3P试验（+） 凝血时间延长三、三、DIC分期分期高

19、凝状态高凝状态 微血栓微血栓 低凝状态低凝状态 多发性出血多发性出血DIC分型： 急性型（多数）1.按发生快慢： 亚急性期 慢性型 失代偿型 代偿型 过度代偿型 2.按代偿情况： 发病和病程 临床特点 常见疾病 急性型 发病急，几小时或1-2天发病， 表现明显，以休克和出血为主。病情迅速恶化，分期不明显。实验室检查明显异常 严重感染 异型输血 严重创伤 急性移植排斥反应 产科意外慢性型 病程长 表现轻，不明显，有时仅有实验室检查异常。 恶性肿瘤 胶原病 慢性溶血性贫血 亚急 性型 数天内形成 介于急慢性之间 恶性肿瘤转移 宫内死胎 按发生快慢分型按发生快慢分型 特点 实验室 检查 临床表现 常

20、见于 失代 偿型 凝血因子和血小板消耗 生成 凝血因子明显减少 明显出血和休克 急性型DIC 代偿型 消耗 = 生成 无明显异常 不明显 轻度DIC 过度 代偿型 消耗 生成 凝血因子暂时性升高 不明显 慢性DIC或恢复期DIC 按代偿情况分型按代偿情况分型 出血器官功能障碍休克贫血DIC的功能代谢变化 A B肽 DFb(g)n Y X片段 E DFDP FDP概念： 纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）或纤维蛋白（Fbn）产生的多肽片段，称为纤维蛋白降解产物（FDP）。 3. 纤维蛋白降解产物（FDP）的形成（最重要）机制： 1. 凝血物质的消耗 2. 纤溶系统激活一.出血 发生率达84%88%F

21、DP的抗凝作用纤维蛋白降解产物的抗凝作用纤维蛋白降解产物的抗凝作用1、D片段抑制纤维蛋白单体片段抑制纤维蛋白单体(FM)彼此聚合彼此聚合 2、Y、E有抗凝血酶作用有抗凝血酶作用3、X、Y片段可与纤维蛋白单体（片段可与纤维蛋白单体（FM）形成）形成可溶性可溶性FM复合物（复合物（SFMC），），起抗凝作用起抗凝作用4、大部分成分能、大部分成分能抑制血小板粘附和聚集抑制血小板粘附和聚集 FDP在DIC诊断中的意义3P试验：试验： 即鱼精蛋白副凝试验即鱼精蛋白副凝试验（plasma protamin paracoagulation test） 目的：检查目的：检查X X片段的存在片段的存在 原理：原

22、理：鱼精蛋白鱼精蛋白加入患者血浆后，可加入患者血浆后，可与与FDPFDP结合结合， 使血浆中原与使血浆中原与FDP XFDP X片段结合的片段结合的纤维蛋白单体分纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固离并彼此聚合而凝固。这种不需酶的作用，而形。这种不需酶的作用，而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。成纤维蛋白的现象称为副凝试验。 意义：意义： DIC患者呈阳性反应。患者呈阳性反应。 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 纤维蛋白单体纤维蛋白单体 FDP 纤溶酶纤溶酶凝血酶凝血酶（X、Y、D、E）纤维蛋白单体纤维蛋白单体可溶性可溶性复合物复合物（FM+X）硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白(或乙醇）或乙醇）FM

23、X自我聚合自我聚合 沉淀沉淀血浆鱼精蛋白副凝试验原理Fbg Fbn FM3P试验沉淀鱼精蛋白鱼精蛋白鱼精蛋白FDP + 消耗性低凝期 继发性纤溶期 FM(可溶)FDP + 鱼精蛋白 (FDPs 失去抑制凝血功能FM从原复合物中被释放出来，并且彼此聚合形成纤维蛋白Plasma Protamin Paracoagulation Test (“3P”test) 纤维蛋白单体纤维蛋白单体可溶性可溶性复合物复合物 D-二聚体是纤溶酶分解纤维蛋白的产物。 一般情况下，纤维蛋白比纤维蛋白原更易被纤溶酶分解。原理： 首先发生凝血（ 纤维蛋白原首先被凝血酶作用产生纤维蛋白多聚体） 然后纤溶酶分解纤维蛋白多聚体，

24、最后才能生成D-二聚体。 意义：反应继发性纤溶亢进的重要指标。 注意：但在原发性纤溶亢进时，血中FDP,但D-二聚体并不增高。 如子宫、肺、前列腺等富含纤溶酶原激活物，当这些器官受损时导致的纤溶亢进。(大量Pln直接使纤维蛋白原FDP, 但并不产生D-二聚体) D-二聚体检查 出血出血DIC出血（腹主动脉瘤）出血（腹主动脉瘤）DIC出血的临床特点：出血的临床特点： 1.广泛、多个部广泛、多个部位出血，不能用位出血，不能用原发疾病解释；原发疾病解释； 2.常伴有常伴有DIC的的其它临床表现，其它临床表现，如休克等；如休克等； 3.常规的止血药常规的止血药无效。无效。DIC出血的发生机制出血的发生

25、机制致病因素致病因素激活凝血系激活凝血系统统微血栓形成微血栓形成消耗血小板、消耗血小板、凝血因子凝血因子出出血血纤溶系统激活纤溶系统激活纤溶酶纤溶酶 加重血小板、加重血小板、凝血因子消耗凝血因子消耗FDP Bleeding at multiple sites (Ecchymoses of skin, mucous membranes; Visceral hemorrhage) 二、休克二、休克 DIC是通过启动休克的是通过启动休克的3个始动环节引起休克的！个始动环节引起休克的！致病因素致病因素凝血系统激活凝血系统激活出血出血 有效循环血量有效循环血量 微血栓形成微血栓形成回心血量回心血量心泵功能心泵功能 休克休克激肽、补体、激肽、补体、纤溶系统激活纤溶系统激活血管扩张、血管扩张、外周外周阻力阻力 ，通透性通透性 微血栓形成微血栓形成,使回心血量使回心血量 血管活性物质血管活性物质通透性通透性 广泛出血使血容量广泛出血使血容量 心肌损伤使心排血量心肌损伤使心排血量 FDP的成分可促进微血管扩张的成分可促进微血管扩张DIC休克休克 血液高凝状态、血流速度变慢血液高凝状态、血流速度变慢 血管内皮损伤激活内源性凝血系统血管内皮损伤激活内源性凝血系统 组织因子入血，启动外源性凝血系统组织因子入血，启动外源性凝血系统 血细胞破坏血细胞破坏三、器官功能障碍三、器官功能障碍 DICDIC