核糖体蛋白的高表达relatedto肿瘤实用教案

1、Ribosome 无细胞膜 由rRNA和蛋白质组成(z chn) 单核糖体有二个亚基，大亚基和小亚基。 转录mRNA，参与蛋白质的生物合成及定位 第1页/共12页第一页，共13页。Proteins of Ribosome 核糖体相关蛋白质(proteins associated with ribosome;简称PAR) 与有功能的核糖体亚基疏松(sh sn)缔合，对核糖体循环发挥调节作用的蛋白质，如起始因子(IF或eIF)和延长因子(EF)等 核糖体蛋白质(realribosomalproteins) 与rRNA或核糖体亚基紧密连接，需高浓度盐和强解离剂(如3mol/LLiCl或4mol/L尿

2、素(nio s)才能将其分离 第2页/共12页第二页，共13页。realribosomalproteins 组成核糖体的主要成分 通过促进核糖体RNA折叠而使之处于最利于其执行翻译功能的构象状态，而提高蛋白质生物合成的效率和准确度 参与细胞增殖、分化和凋亡，在生物体的生长(shngzhng)、发育中起着关键性的作用 第3页/共12页第三页，共13页。核糖体外功能核糖体外功能(gngnng) 独立于蛋白质生物合成功能之外的功能 核糖体蛋白具有核糖体以外的生物学功能 在有些肿瘤组织中，人们发现一些核糖体蛋白基因表达增高与细胞增殖活动缺少明显的相关性，推测这些基因表达增高可能与细胞转化有关 （人RP

3、L5与Mdm2和P53形成的复合物可以与5S RNA结合，此与正常细胞的恶性转化有关；人类RPS14与L17参与自体翻译(fny)调控，分别抑制其基因转录及自身mRNA 的翻译(fny)。） 第4页/共12页第四页，共13页。Why核糖体蛋白的高核糖体蛋白的高表达表达(biod)related to肿瘤肿瘤第5页/共12页第五页，共13页。 由于核糖体蛋白受翻译及翻译后水平调控，核糖体蛋白表达改变可以协调mRNA 和核糖体的内部联系，在有更多核糖体的细胞中翻译速度加快，推测可能与其改变翻译的完整性有关，导致肿瘤的发生。 RPS3a诱导转化能力依赖其抑制细胞的程序性死亡的作用，所以， RPS3a

4、过表达可能引起(ynq)抗凋亡蛋白的上调，推测RPS3a过表达时发挥的抗凋亡作用为核糖体外功能。 第6页/共12页第六页，共13页。 p53突变可能(knng)有助于核糖体蛋白基因的激活 P53：肿瘤抑制子p53可以通过直接干扰一种蛋白质复合物（这种蛋白质复合物为rRNA启动子的转录起始所必需）的装配来抑制pol I转录。 在共转染分析中野生型p53能够抑制pol I转录活性；而与野生型相比p53裸细胞pol I转录活性提高(t go)。 肿瘤细胞中RB失活突变通常伴随着p53突变，两种突变对于pol I活性在肿瘤发生中也许具有协同作用。第7页/共12页第七页，共13页。肿瘤细胞肿瘤细胞(xb

5、o)系或者癌症细胞系或者癌症细胞(xbo)中，中，p70S6K的活性增加的活性增加 p70S6K为核糖体40S小亚基蛋白(dnbi)S6的激酶，是细胞生长、增殖的关键性调节因子，主要促进蛋白(dnbi)质的翻译，受磷脂酰肌醇3激酶( P I3K)以及哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号途径的调节，p70S6K磷酸化可通过促使40S核糖体蛋白(dnbi)S6磷酸化而启动翻译 第8页/共12页第八页，共13页。核糖体蛋白核糖体蛋白L18过表达过表达通过对通过对PKR的抑制的抑制(yzh)引起结肠癌细胞的生长引起结肠癌细胞的生长 核糖体蛋白L18 是双链RNA 激活蛋白激酶 ( PKR)抑制剂,因为P

6、KR的激活状态可以通过磷酸化或磷酸化真核生物的翻译起始(q sh)因子22 来抑制蛋白的合成,因此PKR的活性上调似乎可以抑制细胞过度生长，而核糖体蛋白L18过表达通过对PKR的抑制引起结肠癌细胞的生长。 第9页/共12页第九页，共13页。发展前景 在急性粒细胞性白血病(AML)患者中RPS3a可以调控癌细胞对化疗(hu lio)药物的反应，他们发现RPS3a通过控制细胞周期来促进生长和维持肿瘤表现型，因此，调控RPS3a水平可能是治疗AML一种有效的化疗(hu lio)方法第10页/共12页第十页，共13页。 治疗靶点 Gardner2Thope 等 用RPP2 反义核苷酸转染PaCa22、

7、BxPC23和M IA细胞系，结果反义RPP2技术能降低癌细胞生成，RPP2是人类恶性肿瘤治疗的潜在靶点。Kim等在对肝癌的研究中,发现cDNA (HG23T1 )在肝癌中过表达，再通过RT2PCR技术，发现它与基因编码(bin m)的RPL36a基因完全匹配，而RPL36a在85% ( 34 /40)的肝癌中过表达,，RPL36a过表达可导致集落形成增多和细胞增殖，反义cDNA 可以有效逆转这种变化。因此RPL36a可能是肝癌治疗中的另一靶点。第11页/共12页第十一页，共13页。感谢您的观看(gunkn)！第12页/共12页第十二页，共13页。NoImage内容(nirng)总结Ribosome。单核糖体有二个亚基，大亚基和小亚基。与rRNA或核糖体亚基紧密连接，需高浓度盐和强解离剂(如3mol/LLiCl或4mol/L尿素)才能将其分离。通过促进核糖体