对胸腺肽α1在肿瘤学中临床及临床前期应用经验的历史性回顾

1、题目：题目：Historical review on thymosin a1 in oncology: Historical review on thymosin a1 in oncology: preclinical and clinical experiences preclinical and clinical experiences （对胸腺肽（对胸腺肽11在肿瘤学中临床及临床前期应用经验的历史性回顾）在肿瘤学中临床及临床前期应用经验的历史性回顾）原文作者：原文作者：Enrico Garaci, Francesca PicaEnrico Garaci, Francesca Pica，e

2、tc.etc. （University of Rome Tor VergataUniversity of Rome Tor Vergata） ( (罗马第二大学）罗马第二大学）文献来源：文献来源：Expert Opin. Biol. Ther. (2015) 15(Suppl.1):S31-S39Expert Opin. Biol. Ther. (2015) 15(Suppl.1):S31-S39 （生物治疗专家意见）（生物治疗专家意见）文献汇报：文献汇报：研究目的研究目的通过回顾胸腺肽通过回顾胸腺肽11应用于肿瘤治疗的历史背应用于肿瘤治疗的历史背景，来突出胸腺肽景，来突出胸腺肽11作为一种免

3、疫治疗的工作为一种免疫治疗的工具与化疗方案联合应用于肿瘤治疗这一还具与化疗方案联合应用于肿瘤治疗这一还未完未完全被临床认可全被临床认可的治疗方案的的治疗方案的重要性重要性，并通过对，并通过对临床前期实验以及临床试验结果的分析来说明临床前期实验以及临床试验结果的分析来说明这一治疗方案实际的有效性和安全性，并依此这一治疗方案实际的有效性和安全性，并依此对其相应的对其相应的作用机理作用机理进行阐述。进行阐述。临床前期试验（临床前期试验（1 1）通过对通过对NKNK细胞的细胞毒素细胞的细胞毒素活性的测试，结果发现：活性的测试，结果发现：这一治疗方案能够在经环这一治疗方案能够在经环磷酰胺抑制的小鼠体内很

4、磷酰胺抑制的小鼠体内很好的恢复其好的恢复其NKNK细胞的细胞细胞的细胞毒活性。毒活性。并依此大胆猜测：并依此大胆猜测：这一化学免疫联合治疗方这一化学免疫联合治疗方案能够更好的案能够更好的抑制肿瘤生抑制肿瘤生长长，并，并提高提高被治疗的肿瘤被治疗的肿瘤小鼠模型的小鼠模型的存活率存活率。环磷酰胺（环磷酰胺（CYCY）：）：200mg/kg200mg/kg；胸腺肽胸腺肽11（T1T1）：）：200g/kg/d200g/kg/d，4 4天天/干扰素（干扰素（/IFN/IFN）：）：30000IU/30000IU/每只老鼠每只老鼠白介素白介素-2-2（IL-2IL-2）：）：4 4天天临床前期试验（临床

5、前期试验（2 2）1.19851.1985年，经年，经CYCY抑制小鼠：抑制小鼠：T1+INF-/T1+INF-/2.19902.1990年，年，LewisLewis肺癌小鼠模型：肺癌小鼠模型： CY+T1+INF-/CY+T1+INF-/3.19923.1992年，年，LewisLewis肺癌小鼠模型：肺癌小鼠模型：T1+IL-2T1+IL-24.19944.1994年，结直肠癌肝转移大鼠：年，结直肠癌肝转移大鼠：5FU+T1+IL-25FU+T1+IL-25.19985.1998年，年，B16B16黑素瘤小鼠模型：黑素瘤小鼠模型：CY+T1+INF-CY+T1+INF-临床前期试验（临床前

6、期试验（2 2）1.1.这一系列研究均发现经上述联合疗这一系列研究均发现经上述联合疗法治疗的肿瘤模型动物均有法治疗的肿瘤模型动物均有较高的治较高的治愈率愈率。2.2.通过对从经治疗的模型动物体内获通过对从经治疗的模型动物体内获得的肿瘤进行组织学分析发现，这一得的肿瘤进行组织学分析发现，这一联合疗法可以联合疗法可以增强增强CD4CD4、CD8CD8、NKNK细胞细胞等肿瘤浸润免疫效应细胞的等肿瘤浸润免疫效应细胞的浸润浸润作用作用，从而产生更好的抗癌作用。，从而产生更好的抗癌作用。3.3.另有实验发现：通过静注单克隆抗另有实验发现：通过静注单克隆抗体抑制这些免疫细胞的活性后会导致体抑制这些免疫细胞

7、的活性后会导致联合疗法的联合疗法的疗效降低疗效降低。临床试验临床试验1.19941.1994年，转移性黑素瘤患者：年，转移性黑素瘤患者：DTIC+T1+IL-2DTIC+T1+IL-22.19962.1996年，非小细胞肺癌患者：年，非小细胞肺癌患者：IFO+T1+IFN-IFO+T1+IFN-3.19963.1996年，非小细胞肺癌患者：年，非小细胞肺癌患者：DDP+VP-16+T1+IFN-DDP+VP-16+T1+IFN-4.19944.1994（意大利）（意大利）,2004,2004（中国）（中国）,2009,2009年年（美国）（美国），肝癌患者：肝癌患者：TACE+T1TACE+T

8、15.2000,20105.2000,2010年，转移性黑素瘤患者：年，转移性黑素瘤患者：DTIC+T1+IFN-DTIC+T1+IFN-注：注：DTIC:DTIC:达卡巴嗪达卡巴嗪； IFO IFO：异环磷酰胺异环磷酰胺；DDP: DDP: 顺铂顺铂 ； TACE: TACE: 经动脉导管内化疗栓塞术经动脉导管内化疗栓塞术; VP-16: ; VP-16: 依托泊苷依托泊苷临床试验（临床试验（1 1）19941994年，转移性黑素瘤患者：年，转移性黑素瘤患者：DTIC+T1+IL-2DTIC+T1+IL-2实验结果显示：实验结果显示：1.1.跟对照组相比，跟对照组相比，DTIC+T1+IL-

9、2 DTIC+T1+IL-2 三联疗法对于转移性黑素瘤患者的三联疗法对于转移性黑素瘤患者的疗效更好疗效更好；2.2.三联疗法对三联疗法对IIIIII或或IVIV期不可切除的转移性黑素瘤患者期不可切除的转移性黑素瘤患者耐受性好耐受性好，且，且延延长长了患者的了患者的平均存活时间以及平均进展时间平均存活时间以及平均进展时间（从诊断或治疗（从诊断或治疗 开始至疾病恶化的时间）开始至疾病恶化的时间）3.3.三联疗法的总缓解率为三联疗法的总缓解率为50%50%，并且有，并且有15%15%的患者有超过的患者有超过3 3年的年的无病生存无病生存期期（完全缓解的患者从开始化疗到开始复发或死亡的期间）（完全缓解

10、的患者从开始化疗到开始复发或死亡的期间）? ?4.4.T1+IL-2T1+IL-2能够显著的能够显著的抑制抑制达卡巴嗪导致的达卡巴嗪导致的NKNK活性降低和活性降低和CD4+TCD4+T细胞数细胞数量减少现象量减少现象(p 0.001)(p WiDr =WiDr 结直肠癌细胞；结直肠癌细胞；CSH-275= DHD-K12CSH-275= DHD-K12大鼠结大鼠结肠腺癌细胞系；肠腺癌细胞系；Melan-A/MART-1 =Melan-A/MART-1 =人黑色素瘤细胞系人黑色素瘤细胞系小结小结1.T11.T1在抗肿瘤方面发挥着双重作用，包括：在抗肿瘤方面发挥着双重作用，包括：a.a.增强免疫效应细胞的活性增强免疫效应细胞的活性；b.b.增强肿瘤细胞增强肿瘤细胞的免疫原性的免疫原性；其中后者增强了化疗药物对肿瘤；其中后者增强了化疗药物对肿瘤靶向性靶向性作用。作用。