难治性肾病综合症的治疗和激素的应用

1、糖皮质激素的概念和分类糖皮质激素的概念和分类 糖皮质激素糖皮质激素(glucocorticoids)为肾上腺皮质激素的一种，是临床最为常用的类固醇激素 按作用时间的长短可分为： 短效 氢化可的松、可的松 中效 泼尼松、泼尼松龙 、甲泼尼龙 、曲安西龙(去炎松) 长效 地塞米松 、倍他米松 20619HO11O31617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化：甲基化：- 亲脂性亲脂性,快速到达作用靶位快速到达作用靶位- 组织渗透组织渗透, 靶器官浓度高靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构：双键结构：- 糖皮质激素作用糖皮质激素作用 - 盐

2、皮质激素作用盐皮质激素作用 加强抗炎活性加强抗炎活性C11位羟基化：位羟基化：- 才具有抗炎作用才具有抗炎作用 - 若为酮基则需在肝脏内转化若为酮基则需在肝脏内转化- 肝功能不全时则不能转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效无需经肝脏转化直接起效C9位氟化：位氟化：- 抗炎活性抗炎活性- 对对HPA轴的抑制轴的抑制- 肌肉毒性肌肉毒性同时增加疗效和副作用同时增加疗效和副作用糖皮质激素糖皮质激素HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松氢化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松龙强的松龙强的松强的松 O112

3、0O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松地塞米松甲基强的松龙甲基强的松龙 CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3C1=C2双键双键 -增加抗炎活性增加抗炎活性 盐皮质激素活性盐皮质激素活性 减弱减弱C6 甲基化甲基化 -迅速起效迅速起效， 糖皮质激素活性糖皮质激素活性 增加增加C9 未氟化未氟化 - HPA轴抑制弱轴抑制弱 肌肉毒性少肌肉毒性少C11羟基化羟基化 - 使其无需肝脏转使其无需肝脏转 化，减轻肝脏负担化，减轻肝脏负担1120617219HOO31916

4、OHC=OCH2OHCH3CH3CH3F甲强龙甲强龙/美卓乐分子结构的美卓乐分子结构的特点和优势特点和优势临床常用糖皮质激素的主要特点临床常用糖皮质激素的主要特点激素激素对受体的对受体的亲和力亲和力半衰期半衰期（分）（分）半效期半效期（h）抗炎强度抗炎强度（比值）（比值）等效剂量等效剂量（mg）短效短效（8-12h）可的松可的松0.01908-120.825氢化可的松氢化可的松1908-12120中效中效（12-36h）泼尼松泼尼松0.0520012-363.55泼尼松龙泼尼松龙2.220012-3645甲泼尼龙甲泼尼龙11.920012-3654曲安西龙曲安西龙（去炎松）（去炎松）1.920

5、012-3654长效长效（36-54h）地塞米松地塞米松1.130036-54300.75倍他米松倍他米松5.430036-5425-350.75临床常用糖皮质激素的主要特点临床常用糖皮质激素的主要特点糖皮质激素盐皮质激素活性糖代谢（比值）氢化可的松氢化可的松21泼尼松泼尼松23.5泼尼松龙泼尼松龙14甲强龙甲强龙/美卓乐美卓乐05倍他米松倍他米松03035地塞米松地塞米松030糖皮质激素在肾病中的应用糖皮质激素在肾病中的应用 原发性及某些继发性肾小球疾病的病因和发病机理涉及很原发性及某些继发性肾小球疾病的病因和发病机理涉及很多免疫学范畴，目前以糖皮质激素治疗为主；多免疫学范畴，目前以糖皮质激

6、素治疗为主； 激素的治疗机理主要为激素的治疗机理主要为抗炎作用抗炎作用，其次为，其次为免疫抑制免疫抑制作用作用 原发性肾病综合征 急进性肾炎 IgA肾病表现为肾病综合征者及肾功能恶化 较快者 狼疮性肾炎 血管炎肾损害 过敏性紫癜引起的肾损害 肺出血-肾炎综合征何敏华, 叶任高. 医师进修杂志. 2002;25(2):57-9.原发性肾小球疾病继发性肾小球疾病糖皮质激素：糖皮质激素：肾病治疗的重要药物肾病治疗的重要药物T淋巴细胞淋巴细胞生长生长激素受体激素受体单核巨噬细胞单核巨噬细胞免疫反应免疫反应免疫复合物免疫复合物沉积沉积组织组织损伤损伤启动启动炎性反应炎性反应IL1，2，3，6TNF-aI

7、NF-a炎症因子转录炎症因子转录P释放释放炎症介质炎症介质糖皮质激素的常见用法糖皮质激素的常见用法 一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法 结缔组织病、肾小球肾炎、顽固性支气管哮喘等结缔组织病、肾小球肾炎、顽固性支气管哮喘等 小剂量替代疗法小剂量替代疗法 用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后切除术后 大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法 抢救危重症抢救危重症 治疗累及重要脏器的活动性自身免疫性或过敏性疾病治疗累及重要脏器的活动性自身免疫性或过敏性疾病 隔日疗法隔日疗法 将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予

8、 ，符合皮，符合皮质激素的分泌的昼夜节律性质激素的分泌的昼夜节律性 肾脏病的激素治疗：冲击治疗 超大剂量、脉冲式静脉注射超大剂量、脉冲式静脉注射 用于重症和进展迅速疾病，快速纠正严重免疫炎症反应用于重症和进展迅速疾病，快速纠正严重免疫炎症反应 优点是不抑制优点是不抑制HPA轴，也不产生骨质疏松轴，也不产生骨质疏松 适应症适应症: 急进性肾炎急进性肾炎(型、型、型、型、型型) 重重症狼疮性肾炎症狼疮性肾炎(型、型、型型) 重重症紫癜性肾炎症紫癜性肾炎 系统系统性血管炎性血管炎 肾肾移植超急性移植超急性/急性排异急性排异 甲强龙甲强龙 冲击治疗方案：冲击治疗方案： 500-1000 mg/d3d

9、间隔间隔3-5天继续第天继续第2、3个疗程个疗程 强的松强的松 1.5-2.0 mg/kg/d或或 美卓乐美卓乐 1.2-1.6 mg/kg/dMP冲击治疗是皮质激素治疗的冲击治疗是皮质激素治疗的特殊手段特殊手段极短时间内超过通常口服剂量20倍的用量，充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，抑制细胞因子、粘附分子和趋化因子等多种炎症介质的释放，使炎症反应可以控制；其作用快速、强大，甚至直接诱导淋巴细胞凋亡，减少抗体形成冲击疗法冲击疗法激素疗法激素疗法血浆中激素浓度对比血浆中激素浓度对比(pg/dl)1.000 500 100 50 109 12 3 6 9 12 3 6 9AMNPMMNAM20mg 2

10、0mg20mgPSL甲强龙甲强龙 冲击治疗的给药方式冲击治疗的给药方式给药的各种方式给药的各种方式 - 1 g 甲强龙甲强龙 连续三天静脉给药连续三天静脉给药 - 1 g 甲强龙甲强龙 连续三次静脉隔日给连续三次静脉隔日给 - 1 g 甲强龙甲强龙 每月一次静脉给药，每月一次静脉给药， 连续连续3至至6个月个月 1 g 稀释于稀释于 100 - 250 cc 生理盐水，生理盐水， 缓慢给药缓慢给药 (至少至少30)，严密观察，注意心血管系统症状，感染等。，严密观察，注意心血管系统症状，感染等。唯一唯一适用于冲击治疗的糖皮质激素适用于冲击治疗的糖皮质激素甲强龙甲强龙 冲击治疗的优势冲击治疗的优势

11、 MP在众多在众多GC中，与中，与GR亲和力最强，是泼尼松的亲和力最强，是泼尼松的23倍，泼尼松龙的倍，泼尼松龙的6倍，大剂量倍，大剂量MP可迅速抑制一可迅速抑制一些酶的活性，并使激素特异性受体达到饱和些酶的活性，并使激素特异性受体达到饱和 （肾脏病与透析肾移植杂志（肾脏病与透析肾移植杂志2002.11（5）：）：440） 大剂量大剂量MP治疗获得良好疗效，并非仅是剂量增加治疗获得良好疗效，并非仅是剂量增加的效果，而可能是另一种性质不同的非基因效应的效果，而可能是另一种性质不同的非基因效应在起重要作用在起重要作用 （Arthritis Rheum 1998.41.761） 严格掌握冲击治疗的适

12、应症严格掌握冲击治疗的适应症 把握冲击治疗的最佳时机把握冲击治疗的最佳时机 冲击前最好明确病理类型，择情用药冲击前最好明确病理类型，择情用药 冲击前查心脏、相关检查电解质、肝功，防止由低钾及冲击前查心脏、相关检查电解质、肝功，防止由低钾及电解质紊乱引发恶性心律失常及急性心衰，避免肝功进电解质紊乱引发恶性心律失常及急性心衰，避免肝功进一步损害一步损害 冲击前最好使用胃粘膜保护剂，避免消化道溃疡冲击前最好使用胃粘膜保护剂，避免消化道溃疡 恶性高血压患者应在冲击前控制血压在较平稳状态恶性高血压患者应在冲击前控制血压在较平稳状态 感染患者冲击前应控制感染，冲击后仍需使用抗生素一感染患者冲击前应控制感染

13、，冲击后仍需使用抗生素一段时间段时间 年龄大于年龄大于65岁以上患者慎用岁以上患者慎用甲强龙甲强龙 冲击疗法的注意事项冲击疗法的注意事项肾脏病的激素治疗：一般治疗肾脏病的激素治疗：一般治疗 标准剂量、长程口服 用于治疗大多数免疫性疾病，维持长期缓解 适应症: 肾病综合征（MCD、MsPGN、MN、FSGS） 急进性肾炎（型、型、型） 狼疮性肾炎 紫癜性肾炎 系统性血管炎 肾移植慢性排异肾脏病的激素治疗：一般治疗肾脏病的激素治疗：一般治疗 用法：用法：诱导缓解：强的松诱导缓解：强的松1 mg/kg/d（或美卓乐（或美卓乐 0.8 mg/kg/d ），晨顿服，连续），晨顿服，连续8-12周周缓慢减

14、量：足量治疗后每缓慢减量：足量治疗后每12周减原用量周减原用量10，但减至但减至20mg/d左右时症状易反复，应更加缓左右时症状易反复，应更加缓慢减量。慢减量。 维持缓解：强的松维持缓解：强的松1015 mg/d（或美卓乐（或美卓乐 812 mg/d ），顿服，连续），顿服，连续612月月/ 终生终生 分类分类剂量剂量GR占有率占有率小小剂量剂量强的松：强的松：0.15 mg/kg 或或 7.5mg/日日 美卓乐美卓乐 ：0.12 mg/kg 或或 2 mg/kg 或或 100mg/日日美卓乐美卓乐 ： 0 1.6 mg/kg 或或 80mg/日日100%冲击冲击量量甲强龙甲强龙 ：1530m

15、g/kg 或或1000mg/日日 100%David Czock et al. Clin Pharmacokinet 2005:44(1):61- 98糖皮质激素的剂量范围糖皮质激素的剂量范围糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则 根据病因，药物作用特点的根据病因，药物作用特点的个体化个体化给药方案给药方案 原则原则起始量要足起始量要足减药要缓减药要缓维持要长维持要长 起始量要足 泼尼松1mg(kgd)或美卓乐0.8mg(kgd)作为起始量 体重在国内常采用平均体重法， 即(身高-105+实际体重)2 口服8周，必要时延长至12周 以清晨顿服为好，这样符合激素分泌的昼夜节律性，从而能减轻激素

16、的不良反应糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则(一一) 减药要缓 通常大剂量激素使用8周后，便须减量 每周减量为原先每日剂量的5 10 当剂量减至20mgd左右时症状易复发，更应缓慢减药，剂量愈小，减量宜愈慢，临床上常将2日的药量相加，改为隔日清晨顿服，目的是减轻激素的不良反应糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则(二二) 维持要长 最后以最小有效剂量(10mg)作为维持量再服6个月1年或更长 常采用隔日清晨服药法，其好处是减少类似肾上腺皮质功能亢进症的表现，而与每日使用激素的疗效相同 有些患者虽在起始治疗对激素敏感获得完全缓解，但短期内(6个月)复发，或药量减至一定程度复发即表现为激素

17、依赖型 糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则(三三)频繁复发性（FR）/激素依赖性（SD）微小病变型肾病综合征的治疗FR/SDNSFR/SDNS：讨论的主题：讨论的主题 肾病综合征完全缓解、部分缓解、频繁复发和激肾病综合征完全缓解、部分缓解、频繁复发和激素依赖的定义素依赖的定义 复发频率问题 FRNS和SDNS的治疗低剂量/长期激素非类固醇激素治疗治疗能否中止？如果可以何时中止？ 治疗和预后的可能副反应重复肾活检以确定治疗的作用 预防FR/SDNS的预防性措施成人中成人中MCNSMCNS定义定义完全缓解完全缓解 尿蛋白排泄量300mg/d，没有浮肿和血浆白蛋白正常 (Mak et al,

18、1996) 尿蛋白排泄量300mg/d,或者尿蛋白/肌酐比值15岁）微小病变 M：F=1：1.4 诊断时平均年龄=37岁 平均随访时间=14年（0.5-39年） 20人中进行了重复肾活检证实仍为微小病变成人中MCNSMak et al,1996 37/51病人（72%）治疗，12人未治疗 强的松1.5mg/kg/d或2.0mg/kg/qod直至缓解（平均4.3周），然后减量10mg/kg/week 激素治疗4，8，21周时CR+PR分别为46%、70%、92% 2次 在这9例接受CTX的复发病人中，之后复发次数和只接受激素治疗的SD病人间无差异 6例病人接受第二疗程的CTX成人中MCNSMak

19、 et al,199622例接受CTX的病人中的AE 29个疗程中有6个发生了低白细胞血症 所有病人经剂量调整后恢复 没有严重的后果成人中MCNSWaldman et al,2007SDNS：对第二线药物的反应Drug#TreatedComplete ReponsePartial ResponseResistantCTX5311CsA8512Tac2110MMF7421All221354 二线药物对于激素依赖的病人还是有较多比例病人有效二线药物对于激素依赖的病人还是有较多比例病人有效ITTEL 1995ITTEL 1995 在22例MCNS或FSGS病人中评估CsA的长期作用 平均随访32月（

20、7-91月） 有重复肾活检 8例男性MCNS为SDNS(n=5) 或FRNS（n=3) CsA联合强的松治疗ITTEL 1995ITTEL 1995 CsACsA起始剂量起始剂量3-5mg/kg/d bid3-5mg/kg/d bid，然后逐渐减量维持，然后逐渐减量维持 7/87/8 CRCR（UPEX500mg/d)UPEX500mg/d)，1/8 PR ( UPEX3g/d)1/8 PR ( UPEX3g/d) 蛋白尿的缓解存在明显的蛋白尿的缓解存在明显的CsACsA依赖，依赖，CsACsA中止后没中止后没有一例长期缓解，中止有一例长期缓解，中止CsACsA后的持续缓解时间为后的持续缓解时

21、间为0 0（例）（例）-39-39天天 所有病人接受长期的所有病人接受长期的CsACsA治疗治疗ITTEL 1995ITTEL 1995 CsA治疗的最初6月中GFR先增高，然后稳定 没有一个MCNS病人发生血压升高 在6个病人中，几次肾活检显示没有发现CsA毒性的征象 在1例病人中，82月后的肾活检显示FSGS以及CsA毒性，而在13月和44月时其表现都不明显 在1例病人中，24月后的肾活检显示了CsA毒性儿童SD/FR-MCNS中用他可莫司（TAC）的作用Sinha et al 回顾9例SD-MCNS儿童，比较TAC和CsA对严重的FR-MCNS的作用 所有病人在用TAC前应用CsA治疗 起始TAC/CsA剂量：12小时内用0.1和5mg/kg/d，血浓度水平为5-10和50-100 ug/L 每2-3年进行肾活检和GFR检查儿童SD/FR-MCNS中用他可莫司（TAC）的作用Sinha et al 结果6个病人是持续TAC,3例反应差而停用 1年中的复发率在1-2次 3/9病人重复肾活检见CIN肾毒性 高血压较常见