如何依靠药敏报告优化抗感染治疗？LC

1、 崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 如何依靠药敏报告优化抗感如何依靠药敏报告优化抗感染治疗？染治疗？ 吴铁军吴铁军省级区域医疗中心、山东省聊城市人民医院重症医学科省级区域医疗中心、山东省聊城市人民医院重症医学科崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行MIC值值哌拉西林哌拉西林/舒巴坦：舒巴坦：8ug/ml头孢替坦：头孢替坦： 4ug/ml亚胺培南：亚胺培南：1ug/ml阿米卡星：阿米卡星：16ug/ml崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行抑菌环直径抑菌环直径氯霉素：氯霉素：22MM22MM复方新诺明：复方新诺明：22MM22MM万古霉素：万古霉素：16MM16MM替考拉宁：替考拉宁：15MM15MM

2、利奈唑胺：利奈唑胺：30MM30MM崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行大肠杆菌及大肠杆菌及MRSA的敏感抗生素的敏感抗生素q有不同的有不同的MIC值值q哌拉西林哌拉西林/舒巴坦：舒巴坦：8ug/mlq头孢替坦：头孢替坦： 4ug/mlq亚胺培南：亚胺培南：1ug/mlq阿米卡星：阿米卡星：16ug/mlq复方新诺明、呋喃妥因也复方新诺明、呋喃妥因也敏感敏感q那个更敏感？选择那个？那个更敏感？选择那个？越低的越好吗？越低的越好吗？n抑菌环直径抑菌环直径n氯霉素：氯霉素：22mmn复方新诺明：复方新诺明：22mmn万古霉素：万古霉素：16mmn替考拉宁：替考拉宁：15mmn利奈唑胺：利奈唑胺：30

3、mmq抑菌环直径越大的越好吗？抑菌环直径越大的越好吗？崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 MICsMICs定义定义nMICsMICs是指在与微生物生长速率有关的特定时间间是指在与微生物生长速率有关的特定时间间隔内，通常是隔内，通常是18182424小时，小时，能够抑制肉眼可见被能够抑制肉眼可见被测菌生长的最低药物浓度测菌生长的最低药物浓度q通常用通常用MICMIC5050或或MICMIC9090表示，单位表示，单位mg/Lmg/Lq体外实验，对倍稀释，呈正态分布体外实验，对倍稀释，呈正态分布q测定方法：肉汤稀释法、琼脂稀释、测定方法：肉汤稀释法、琼脂稀释、E-testE-test、自动分析、自

4、动分析qMICsMICs与与MBCsMBCs（minimum bactericidal concentrationsminimum bactericidal concentrations）越接近、越小抗菌活性越强越接近、越小抗菌活性越强崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行抑菌环定义抑菌环定义n抑菌圈抑菌圈(Zone of inhibition)是是发现青霉素的过程中，提出的一个发现青霉素的过程中，提出的一个词汇。接种了青霉的词汇。接种了青霉的培养皿培养皿中，青中，青霉的周围不生长细菌霉的周围不生长细菌,而在远离青霉而在远离青霉的地方有细菌生长。形成一个以青的地方有细菌生长。形成一个以青霉霉菌落菌

5、落为圆心的一个规则的圆，这为圆心的一个规则的圆，这个圆圈称为个圆圈称为抑菌圈抑菌圈。抑菌圈的出现。抑菌圈的出现与青霉分泌的青霉素有关，青霉素与青霉分泌的青霉素有关，青霉素有杀菌的作用，将青霉周围一定范有杀菌的作用，将青霉周围一定范围内的细菌全部杀死，所以形成了围内的细菌全部杀死，所以形成了一个以青霉为圆心的没有细菌生长一个以青霉为圆心的没有细菌生长的抑菌圈。的抑菌圈。 n利用抑菌剂不断溶解经琼脂扩散形利用抑菌剂不断溶解经琼脂扩散形成不同浓度梯度，以显示其抑菌作成不同浓度梯度，以显示其抑菌作用。抑菌环大小以判断其是否具有用。抑菌环大小以判断其是否具有抑菌能力。抑菌能力。 崇学新知崇学新知 厚实笃

6、行厚实笃行MICMIC与抑菌圈直径的线性关系与抑菌圈直径的线性关系耐药 中介 敏感RISLog2. MICD 1 d2 抑菌圈直径（mm)抑菌圈直径的分布抑菌圈直径的分布定抑菌圈折点定抑菌圈折点崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行抑菌圈直径与抑菌圈直径与MICMIC的关系的关系MIC (ug/ml)1 12 23 35 52 22 22 22 22 21 11 11 11 12 22 25 58 8111251 12 25 568小误差中介中介3234耐药耐药重要误差小误差9敏感敏感小误差极重要误差小误差24262830141820220.250.510121248256256163264128

7、崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行n是不是是不是MICMIC越小越敏感？越小越敏感？n抑菌环越大越有效？抑菌环越大越有效？崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 药敏实验的折点（药敏实验的折点（breakpointsbreakpoints）n不同药物对不同的细菌有不同的不同药物对不同的细菌有不同的“折点折点”n“折点折点”有多种解释，主要是为了定义菌株对抗菌药物的有多种解释，主要是为了定义菌株对抗菌药物的敏感性和耐药性敏感性和耐药性n美国临床与实验室标准化研究所美国临床与实验室标准化研究所( CLSI)( CLSI)、FDA FDA 和欧洲药和欧洲药敏试验联合委员会敏试验联合委员会( EUCAST

8、 )( EUCAST )设定折点，有差别设定折点，有差别崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行“折点折点”的的确定确定1. MIC1. MIC的分布的分布2. PK/PD 2. PK/PD 定定 MICMIC的折点的折点3. 3. 临床疗效和临床疗效和 细菌清除率细菌清除率多数有反应多数有反应一些一些有反应有反应大多数失败大多数失败Percent of Isolates抑菌圈直径的分布抑菌圈直径的分布定抑菌圈折点定抑菌圈折点崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行“折点折点”的的确定确定nCLSICLSI折点制定基于血流感染折点制定基于血流感染q其他感染类型因感染部位的浓度与血药浓度不同，折点其他感染类

9、型因感染部位的浓度与血药浓度不同，折点不一定合适不一定合适q最理想的做法是不同感染部位采用不同折点，目前不能最理想的做法是不同感染部位采用不同折点，目前不能n折点的建立是基于一定的给药方案折点的建立是基于一定的给药方案q临床采用的给药方案与折点的给药方案不同，体外有效临床采用的给药方案与折点的给药方案不同，体外有效而体内无效而体内无效最终临床上是综合考虑以上最终临床上是综合考虑以上3 3个因素的临床折点个因素的临床折点崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 S S、I I、R RnS S（susceptiblesusceptible ）：敏感）：敏感qMICsMICs低于折点低于折点q抗菌药物体内

10、能够抑制病原菌，禁忌症除外抗菌药物体内能够抑制病原菌，禁忌症除外nI I（intermediateintermediate I I）：中介）：中介qMICsMICs接近折点接近折点q增大给药剂量，改变用药方法时可有效增大给药剂量，改变用药方法时可有效nR R（resistantresistant ) ) ：耐药：耐药qMICsMICs高于折点高于折点q抗菌药物体内不能抑制病原菌抗菌药物体内不能抑制病原菌崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 剂量依赖型敏感（剂量依赖型敏感（SDDSDD）n20142014年年CLSICLSI首次将首次将SDDSDD引入头孢吡肟对肠杆菌科细菌的药引入头孢吡肟对肠杆菌

11、科细菌的药敏判定标准中敏判定标准中qSDDSDD指与所用剂量有关的菌株敏感性。当敏感菌株的药敏结果在指与所用剂量有关的菌株敏感性。当敏感菌株的药敏结果在SDDSDD范围时，临床应范围时，临床应提高给药方案提高给药方案（如更高剂量和（如更高剂量和/ /或更频繁给药）或更频繁给药）以达到临床疗效。由于大剂量给药最可能充分覆盖以达到临床疗效。由于大剂量给药最可能充分覆盖SDDSDD菌株，所以菌株，所以临床应考虑使用最大的允许剂量临床应考虑使用最大的允许剂量q引入引入SDDSDD的意义在于避免临床将的意义在于避免临床将“中介中介”作为作为“耐药耐药”，出现，出现SDDSDD时，药敏报告要显示时，药敏报

12、告要显示q头孢吡肟有多种批量的剂量选择，当菌株的头孢吡肟有多种批量的剂量选择，当菌株的MICMIC是是4 4或或8mg/L8mg/L，需要，需要采用允许的高剂量用药方案采用允许的高剂量用药方案q还要有更多的药物引入这种概念还要有更多的药物引入这种概念崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 预报用药预报用药实验室不可能检测所有抗菌药物。天然耐药的不做实验室不可能检测所有抗菌药物。天然耐药的不做很多药物通过很多药物通过“预报药预报药”概念推断其他药物的敏感性概念推断其他药物的敏感性 测试药测试药 菌名菌名 推测其它药物的敏感性推测其它药物的敏感性 苯唑西林苯唑西林 葡萄球菌葡萄球菌 所有所有-内酰胺类

13、内酰胺类 四环素四环素s 所有所有 多西环素、米诺环素多西环素、米诺环素 氨苄西林氨苄西林 肠球菌肠球菌 青霉素青霉素 头孢噻吩头孢噻吩 肠杆菌科肠杆菌科 头孢拉定、头孢氨苄、头孢克罗头孢拉定、头孢氨苄、头孢克罗 奈啶酸奈啶酸s 肠杆菌科肠杆菌科 所有所有FQs 万古霉素万古霉素s 所有所有 替考拉宁替考拉宁s崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 如何依靠药敏报告优化抗感染如何依靠药敏报告优化抗感染治疗？治疗？崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行SSusceptibleSuccessful崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行细细 菌菌人人 体体 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSI

14、NFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗菌素抗菌素效果效果临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性耐药产生耐药产生崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 效应浓度PD浓度效应浓度时间PK剂量浓度-时间效应时间PK/PD剂量效应-时间抗菌药物的抗菌药物的PK/PD崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime (hours)MIC时间依赖性时间依赖性TMIC给药间隔给药间隔AUC：药时曲线下面积；：药时曲线下面积；Cmax ：高峰血药浓度：高峰血药浓度浓度依赖性浓度依赖性100%=%

15、TMIC 抗菌药物杀菌模式和抗菌药物杀菌模式和PK/PDPK/PD参数参数崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 分类分类PK/PD PK/PD 参数参数 药物药物浓度依赖性浓度依赖性（长（长PAEPAE）Cmax/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素素B B、达托霉素、达托霉素时间依赖性时间依赖性（短（短PAEPAE）%TMIC%TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、红霉素类、红霉素时间时间- -浓度依浓度依赖性赖性（长（长PAEPAE）AUCAUC24h24h/MIC/MIC四环素

16、、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺奇霉素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺时间依赖性和浓度依赖性抗生素时间依赖性和浓度依赖性抗生素从从PK/PDPK/PD优化抗感染治疗的理论基础看，无论哪一类抗感染药优化抗感染治疗的理论基础看，无论哪一类抗感染药物，各个重要参考指标的核心是物，各个重要参考指标的核心是MICMIC崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行n根据体外药敏试验，考虑细菌、感染部位根据体外药敏试验，考虑细菌、感染部位、靶组织靶组织抗菌药抗菌药PKPK特性特性，制定最宜给药方案给药方案（给药制定最宜给药方案给药方案（给药剂量、

17、间期、给药方式、疗程）剂量、间期、给药方式、疗程）根据根据PK/PDPK/PD的优化抗菌治疗的优化抗菌治疗目的：达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗目的：达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效，避免耐药菌产生，效，避免耐药菌产生，即优化抗感染治疗即优化抗感染治疗崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行Slide no23Antibiotic concentrationMIC1 TimeMICMIC升高，时间依赖性升高，时间依赖性TMICTMIC缩短，浓度依赖性缩短，浓度依赖性Cmax/MICCmax/MIC及及AUCAUC0-24h0-24h/MIC/MIC都明显减小都明显减小 MICsMICs高漂是耐

18、药及治疗失败的重要原因高漂是耐药及治疗失败的重要原因Time above MICCmaxMIC2MIC3崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 MICsMICs高漂对预后的影响高漂对预后的影响头孢菌素治疗42例产ESBL的大肠和肺克临床及预后OutcomesMIC1ug/mlMIC 2ug/mlMIC 4ug/mlMIC 8ug/ml 成功成功 13（81%） 4（67%） 3（27%） 1（11%） 失败失败 3 （19%） 2（33%） 8（73%） 8（89%）崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 万古霉素的万古霉素的MICMIC值以及对值以及对MRSAMRSA治疗结局治疗结局10080604

19、0200 0.5 1.0-2.0 ( n=9) (n=21)万古霉素万古霉素MIC (ug/mL)100806040200成成功功率率%成成功功率率%MRSA菌血症菌血症各种适应症各种适应症 0.5 1.0 2.0 万古霉素万古霉素MIC (ug/mL)（万古霉素（万古霉素MIC 2ug/mL为敏感为敏感）561054288PMICTMIC时间时间q经济实惠经济实惠q药物稳定性药物稳定性q诱发耐药？诱发耐药？崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行MIC 增加每天给药次数增加每天给药次数MICTaMTaM比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MICT

20、aMTaM比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊药事2003.5vol.45No 8 森田邦彦以以PK/PDPK/PD理论为指导的美罗培南的给药方案，以获得较大理论为指导的美罗培南的给药方案，以获得较大 TMICMIC比值为目标比值为目标崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行美罗培南给药研究结果显示：当点滴时间由美罗培南给药研究结果显示：当点滴时间由3030分钟延长至分钟延长至3 3小小时，时，%TMIC%TMIC增加增加30%30%100.010.01.0MIC g/mL3 3小时点滴小时点滴TMIC增加增加30延长点滴时间或持续给药延长点

21、滴时间或持续给药浓度浓度Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 时间时间(h)崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行增加持续输注时间增加持续输注时间q连续输注连续输注q给予负荷剂量，给予负荷剂量，使用泵控全天使用泵控全天2424小时输注小时输注MIC对对 - -内酰胺药物提高内酰胺药物提高疗效并限制疗效并限制耐药的策略耐药的策略崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行疾病状态对疾病状态对PK/PDPK/PD的影响的影响SEPSISIncreased Cardiac OutputLeaky Capillaries /or altered

22、 protein bindingNormal Organ FunctionEnd Organ Dysfunction (e.g.renal or hepatic)Extracorporeal circuitsIncreased CL Increased Vd Unchanged Vd Decreased CLAltered CL and Increased Vd of AKILow Plasma Concentrations Normal Plasma Concentrations High Plasma Concentrations? Plasma ConcentrationsIf dosing does not account for these changes-sub-optimal therapy !Sub-optimal patient outcomes崇学新知崇学新知 厚实笃行厚实笃行 何时需要何时需要MICsMICs？n下列