西洛他唑在pad的临床应用现状吴庆华

1、会计学1西洛他唑在西洛他唑在pad的临床应用现状吴庆华的临床应用现状吴庆华第三次居民死亡主要原因第三次居民死亡主要原因，2008.04.29，中华人民共和国卫生部，中华人民共和国卫生部心血管病的高发病率心血管病的高发病率第三次居民死亡主要原因第三次居民死亡主要原因，2008.04.29，中华人民共和国卫生部，中华人民共和国卫生部Graeme J,et al. Medical Treatment of Peripheral Arterial Disease. JAMA.2006;295(5):547-553Daniel G Hackam ，et al. Vascular protection i

2、n peripheral artery disease: systematic review and modelling studyHeart. Heart. 2009 Jul;95(13):1098-102. TASC I - Trans-Atlanatic Societal Consensus Document on PAD January 2000u14 Societies Europe and North AmericaJournal of vascular surgery, Jan. 2007推荐事项 15证据表明西洛他唑可同时改善踏车运动和生活质量，其3-6个月疗程可作为缓解跛行症

3、状的一线药物治疗方法 A.血流状态、血液成分、血管壁的异常是血栓形成的三个原因血流状态、血液成分、血管壁的异常是血栓形成的三个原因Rudolf Ludwig Karl Virchow管壁损伤 血液紊流血液高凝状态 培培达达西洛他唑预防血栓形成的三重作用西洛他唑预防血栓形成的三重作用氯吡格雷和阿司匹林抗血小板抗血小板保护内皮保护内皮抗抗血小板血小板扩张动脉扩张动脉050100西洛他唑阿司匹林ADP(2M)血小板聚集抑制率(%)1101001000050100胶 原(2g/ml)药 物 浓 度(M) 血小板聚集抑制率(%)1101001000血小板聚集抑制 率(%)血小板聚集抑制率(%)药 物 浓

4、 度(M)肾 上 腺 素 (1g/ml)1101001000花 生 四 烯 酸(200g/ml)1101001000西洛他唑对各种诱导剂引起的人血小板聚集都有抑制作用西洛他唑的抗血小板作用优于阿司匹林Kimura Y.,Arzeim-Forsch, Drug Res., 35(II),1144,1985PU10585B03药 物 浓 度(M) 药 物 浓 度(M) n=4100500西洛他唑阿司匹林西洛他唑阿司匹林西洛他唑阿司匹林Kim JS et al. J Clin Neurosci. 2004 Aug;11(6):600-212名 健康者 Aspirin (7 days) 300 mg

5、QDCilostazol100 mg BIDClopidogrel (7days) 75 mg QDWashout(3 weeks)Washout(3 weeks)阿司匹林对阿司匹林对ADP的抑制作用最弱，的抑制作用最弱，氯吡格雷对胶原的抑制作用最弱氯吡格雷对胶原的抑制作用最弱对肾上腺素、花生四烯酸诱导的血小板聚集的抑制作用，三者没有显著性差异对肾上腺素、花生四烯酸诱导的血小板聚集的抑制作用，三者没有显著性差异eNOS细胞因子细胞因子 MCP-1 PDGF TNF-血小板血小板微循微循环环单核细胞单核细胞西洛他唑西洛他唑抗血栓形成抗血栓形成平滑肌平滑肌细细胞胞内皮细胞内皮细胞xxx黏附黏附,渗

6、透渗透脱噬作用脱噬作用NO迁移迁移x黏附分子黏附分子(VCAM)抗炎抗炎保保护护内皮内皮ABCDEA. 对对照照组组B. 球囊球囊损伤组损伤组 C. 培培达达 10mg/kg D. 培培达达 30mg/kg E. 培培达达 100mg/kgLee IK et al. Hypertension. 2005 Apr;45(4):552-6250200150100500内内膜面膜面积积 ( m2)球囊球囊损伤损伤- + + + +- - 10 30 100*#培达(mg/kg)*p0.01 与对照组与对照组比比较比比较 #p0.05和和 #p0.01 与球囊与球囊损伤组比较损伤组比较 Kawamur

7、a.K et al.：Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35（II），1149，1985 100股动脉椎动脉颈总动脉肠系膜上动脉颈内动脉肾动脉西洛他唑给药量(g)103031100500犬各种动脉血流量增加率（）（n=5） MeanS.E.西洛他唑的扩张动脉作用西洛他唑的扩张动脉作用Fontaine 分分 期期Level Level Level Level 锻炼药物治疗处理高危因素血管内治疗 药物治疗外科治疗血管内治疗药物治疗下肢下肢PAD的药物治疗的药物治疗抑制动脉粥样硬化进展抗血栓形成抑制动脉粥样硬化进展降低心脑血管事件抗血小板作用功能改善降低血运重建及截肢的发生改善症

8、状提高生活质量改善运动能力阿司匹林氯比格雷西洛他唑改善PAD症状的抗血小板药物保 肢缓解缺血症状药物研究者样本数剂量疗程（月）增加MWD*(%)P 值结果评估己酮可可碱 Porter et al.1281.2 g/day orally6120.19NDLindgarde et al.1501.2 g/day orally6210.09NDDawson et al.6981.2 g/day orally600.82阴性Hood et al.511多种剂量多种30 0.05ND西洛他西洛他唑唑Dawson et al.81200 mg/day orally373 0.01阳性Money et al

9、.239200 mg/day orally432 0.001阳性Beebe et al.516200 mg/day orally682 0.001阳性Dawson et al.698200 mg/day orally633 0.001阳性萘呋胺 Moody et al.188600 mg/day orally6110.27NDTrubestein et al.104500 mg/day orally316NSNDAdhoute et al.94633 mg/day orally632 0.001阳性PropionyllevocarnitineBrevetti et al.24513 g/day

10、 orally6270.049NDBrevetti et al.1142 g/day orally1241 0.01阳性前列腺素 Belch et al.80前列腺素 E1, multi-dose 注射270 0.01阳性Diehm et al.213前列腺素 E1, 60 g/day 注射241 0.05NDLievre et al.83贝前列素, 120 g/day orally350NSNDLievre et al.424贝前列素, 120 g/day orally6250.004阳性噻氯匹定Balsano et al.121500 mg/day orally2133 0.01ND改善间

11、歇性跛行药物实验荟萃分析Hiatt,W.R.: N Engl J Med, ,2001. 344(21): 1608只有西洛他唑全表现出阳性结果只有西洛他唑全表现出阳性结果Elan, M.B. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18:1942-1947对象: 189名间歇性跛行患者 (ABI 0.90); 剂量:培达 100 mg bid最大步行距离 (米)4003002001000P=0.0015p=NS培达（n=95）安慰剂（n=94）治疗前 12 周治疗前 12 周1.00.20.0p0.001p=NSABI0.40.60.8培达（n=

12、95）安慰剂（n=94）治疗前 12 周治疗前 12 周培达对间歇性跛行患者的最大步行距离和培达对间歇性跛行患者的最大步行距离和ABI的影响的影响Dawson, et al. Circulation. 1998;98(17):1-12.% Change from Baseline MWD (mean)0102030405004812162024Weeks of Treatment培达培达 100 mg BID (n=205)* : P 0.05 at all time points*+113 m (+371 ft )+66% increase己酮可可碱己酮可可碱 400 mg TID (n=2

13、12)安慰安慰剂剂 (n=226)改善最大步行距离与己酮可可碱和安慰剂与己酮可可碱和安慰剂最大步行距离的比较最大步行距离的比较 Ohashi, S. et. al.: Arzneim. Forsch./Drug Res. 35 (II). 1203, 1985对象：外周动脉闭塞性疾病6例(5 TAO, 1 ASO)剂量：西洛他唑 200mg/day ，6周下肢 (10 肢, n=6)脚 (10 只, n=6)29303132BeforeAfter*: p0.1: p0.05皮温 (C)6789101112BeforeAfter血流 (ml/min./100g tissue)*对下肢，尤其是脚，

14、西洛他唑能改善皮肤温度，增加血流对下肢，尤其是脚，西洛他唑能改善皮肤温度，增加血流P0.05P0.01P0.01P0.01P0.01P 5 yrs)119 (39.2)401 (40.2)520 (40.0)361 (37.1)113 (31.8)糖尿病 89 (29.4)248 (24.8)337 (25.9)244 (25.1) 77 (21.7)Thompson, P.D. et al. Am J Cardiol, 2002;90:1314-1319Mean876543211212121624242424Weeks100806040200-20Change from Baseline (

15、%)*PlaceboCilostazol 50 mg bidCilostazol 100 mg bidPentoxifyllineThompson PD et al. Am J Cardiol. 2002;90:1314-1319*p 0.05, Cilostazol 50 or 100 mg bid vs placebo与基线水平相比，治疗结束时无痛步行距离（与基线水平相比，治疗结束时无痛步行距离（ICD）的改）的改变变与基线水平相比，治疗结束时最大步行距离（与基线水平相比，治疗结束时最大步行距离（MWD）的改）的改变变Mean876543211212121624242424Weeks100

16、806040200-20Change from Baseline (%)*p 0.05, Pletaal, 50 or 100 mg twice daily (bid),versus placebo.(Analysis of covariance)PlaceboPletaal 50 mg bidPletaal 100 mg bidPentoxifyllineThompson, P.D. et al. Am J Cardiol, 2002;90:1314-1319*p = 0.001, compared with pentoxifylline or placebo (Analysis of co

17、variance, Willcoxson rank-sum test)HDL = High-Density Lipoprotein; LDL = Low-Density Lipoprotein; CLZ = Cilostazol; PEN = Pentoxifylline;bid = 2 twice a day; tid = 3 times a day Plasma lipid profile through week 24Data Point(mean)CLZ,50 mg bidCLZ,100 mg bidPlaceboPEN,400 mg tidTriglyceridesBaseline

18、(mg/dL)237217229216n234736769221D (mg/dL)-54-52*-22-21D (%)-13-16*0.6 -0.9HDL cholesterolBaseline (mg/dL) 48 44 44 41n234726769221D (mg/dL) 3 5* 1 2D (%) 613* 4 8LDL cholesterolBaseline (mg/dL)136138140143n215673696206D (mg/dL) -5-0.30.8 3D (%)-0.1 222 4Thompson PD et al. Am J Cardiol. 2002;90:1314-

19、1319*p 0.0001 compared with placebop 0.05 compared with placebop = 0.0001 compared with placeboCLZ = CilostazolPEN = Pentoxifyllinebid = 2 times a daytid = 3 times a day 不良反不良反应应CLZ, 50 mgbid % (n = 303)CLZ,100 mgbid % (n = 998)CLZ Total %(n = 1,301)Placebo %(n = 973)PEN, 400 mgtid % (n = 355)Headac

20、he26*33*32*1311Diarrhea1119*17* 7 8Abnormal stools12*15*14* 4 5Pain1811131414Infection12 910 7 7Pharyngitis 7 8 9 613Rhinitis11 7 8 5 1Peripheral edema 8 7 6 44Nausea 5 6 6 612Thompson PD et al. Am J Cardiol. 2002;90:1314-1319西洛他唑降低股腘血管介入术后的再狭窄和血管重建率的研究R随随访访 24weeksn = 39n = 37ASAASA（81-100mg/81-100

21、mg/天）天）+ + 噻氯匹定噻氯匹定（200mg/200mg/天）天）股腘动脉介股腘动脉介入术后患者入术后患者n = 76西洛他唑降低股腘血管介入术后的再狭窄和血管重建率的研究ASAASA（81-100mg/81-100mg/天）天）+ +噻氯匹定（噻氯匹定（200mg/200mg/天）天）+ +西洛他唑（西洛他唑（200mg/200mg/天）天）u多中心、随机、开放临床试验u首要终点事件: 两年内靶血管重建的未发生率u次要终点事件: 再狭窄 主要不良心血管事件（MACE）TVR的未发生率24月后靶血管重建(TVR)的未发生率西洛他唑组（绿线）明显高于未用西洛他唑的对照组（红线）Yoshim

22、itsu Soga, et al. JACC,2009:4853MACE的未发生率 24个月后主要心血管不良事件(MACE)的未发生率西洛他唑组（绿线）明显高于未用西洛他唑对照组（红线）(79.5% vs. 48.7%, p=0.006). Yoshimitsu Soga, et al. JACC,2009:4853静息踝肱指数24个月后，休息踝肱指数西洛他唑组（绿柱）明显好于不用西洛他唑对照组（红柱） 0.81 vs. 0.72, p=0.046Yoshimitsu Soga, et al. JACC,2009:4853Yoshimitsu Soga, et al. JACC,2009:48

23、53因为西洛他唑有抗血小板活性和抑制内膜增生的作用，可以降低行内镜血管术间歇性跛行患者的再狭窄和靶血管重建。周围动脉血管介入术后可联用西洛他唑，达到抗血栓、预防再狭窄目的从治疗开始到ADEs发生的天数020406080100病例数1 4 7 14 28 56 84 168 336 672 12050%以上的ADEs都出现在3天内，可耐受；为一过性，减量或停药可缓解。Post Marketing Surveillance Report. Jan. 20, 1988Jan. 19, 1994西洛他唑的不良反应-头痛第三次居民死亡主要原因第三次居民死亡主要原因，2008.04.29，中华人民共和国卫生部，中华人民共和国卫生部Fontaine 分分 期期Level Level