西妥昔单抗治疗头颈部鳞状细胞癌

1、会计学1西妥昔单抗治疗头颈部鳞状细胞癌西妥昔单抗治疗头颈部鳞状细胞癌NCI Head and Neck Cancers Research Investment Last updated December 2007 Last updated December 2007 瘤种EGFR表达率（）头颈部肿瘤头颈部肿瘤95-100神经胶质瘤40-63结肠癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47肾癌50-90膀胱癌31-48Herbst RS, Shin DM. Cancer. 2002;1593-1611EGFR 和和TGF 的高水平表达将会降低无病生

2、存和总生存的高水平表达将会降低无病生存和总生存EGFR表达表达TGF 水平水平低度低度 中度中度高度高度p=0.00011.00.80.60.40.20无病生存比例无病生存比例0123456术后年数术后年数p=0.0001低度低度 中度中度高度高度1.00.80.60.40.20无病生存比例无病生存比例0123456术后年数术后年数Grandis, et al. J Natl Cancer 1998;90:824832 头颈部癌的头颈部癌的 EGFR 表达率为表达率为 90-100% EGFR 与以下情况相关与以下情况相关:无病生存降低无病生存降低总生存降低总生存降低转移转移/侵袭风险增加侵袭

3、风险增加Bonner J, et al. N Engl J Med submitted分层分层 Karnofsky 评分评分:90-100 vs. 60-80 区域淋巴结区域淋巴结:阴性阴性vs. 阳性阳性 肿瘤分期肿瘤分期:AJCC T1-3 vs. T4 放疗分割放疗分割*:同步增强同步增强vs. 每日一次每日一次vs. 每日两次每日两次Arm 2 (RT+E)放疗放疗 + +西妥昔单抗每周方案西妥昔单抗每周方案随随 机机 分分组组Arm 1 (RT)放疗放疗 12* 研究者选择研究者选择Bonner et al, ASCO 2004研究入组研究入组424 名患者名患者参加国家参加国家:

4、欧洲，美国，澳大利亚，欧洲，美国，澳大利亚， 南美洲，新西兰，以色列南美洲，新西兰，以色列JAMES BONNER ,NEJ FERBUARY 9,2006,VOL.354 NO.6,RT+E (N=213)RT(N=211)P-value总有效率总有效率74%64 %0.022 年年无疾病生存率无疾病生存率46 %42 %0.043 年年无疾病生存率无疾病生存率37 %31 %中位局部控制时间中位局部控制时间24.4月月14.9月月0.005中位总生存期中位总生存期49.0月月29.3月月0.03中位中位PFS17.1月月12.4月月0.06月月C225放疗放疗 (n=211)局部疾病控制率

5、局部疾病控制率 (%)100806040200010203040506070放疗放疗 (n=213)14.924.4风险比风险比 = 0.68 (95% CI: 0.52 to 0.89)Log rank p=0.005 Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578C225C225+ +放疗放疗 (n=211)总生存率总生存率 (%)100806040200010203040506070月月放疗放疗(n=211)29.349.0风险比风险比 = 0.74 (95% CI: 0.57 - 0.97)Log rank p=0.03 Bonner JAng

6、, K. N Engl J Med 2006;354:567578Bonner et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 5533 Updated information presented at ASCO 2005疗效疗效放疗单用放疗单用 % (n=78)C225+放疗放疗 % (n=93)局部控制局部控制: (months) One-year Two-year 124934166044总生存总生存: Median (months) Two-year survival Three-year survival 214839235043保喉率保喉率: T

7、wo-year Three-year 80779087局部控制局部控制: 随访时未出现局部疾病进展随访时未出现局部疾病进展1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1 006121824303642485460时间（月）时间（月）风险比 = 0.62; p=0.13患者患者喉切除喉切除7812RT938C225 + RT西妥昔单抗西妥昔单抗可明显增加可明显增加保喉率保喉率Bonner ,et al. J Clin Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings 2005;23:Abstract No. 5533. Updated informati

8、on presented at ASCO (poster)Bonner J, et al. N Engl J Med submittedBonner et al.N Engl J Med 2006;354:567-578; Denis et al. J Clin Oncol 2004;22:69-76; Huguenin P et al. J Clin Oncol 2004;22:4665-4673; Semrau et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; In Press放疗放疗Bonner J, Ang K. N Engl J Med 2006;3

9、54:567578延长生存近延长生存近 20 个月个月死亡风险降低死亡风险降低26%+ C225局部复发风险降低局部复发风险降低32%未增加放疗相关的未增加放疗相关的急性毒性反应急性毒性反应增加局部晚期增加局部晚期SCCHN患者的治疗获益患者的治疗获益西妥昔单抗西妥昔单抗+放疗和放化疗相比较的治疗获益放疗和放化疗相比较的治疗获益接受预期剂量的患者接受预期剂量的患者6 Bonner J et al N Engl J Med 2006; 354(6): 567787 Huguenin P et al J Clin Oncol 2004; 22: 4665 738 Calais G et al J

10、Nat Cancer Institute 1999; 91:20812086BSC: 最佳支持治疗最佳支持治疗铂类为基础的联合化疗铂类为基础的联合化疗: 铂类铂类+ 5-FU, 铂类铂类+紫杉类紫杉类单药化疗单药化疗 : 氨甲蝶呤氨甲蝶呤, 紫杉类紫杉类, 与与 BSC对比对比, 单药化疗改善生存单药化疗改善生存过去过去20年没有治疗方案能延长生存年没有治疗方案能延长生存Forastiere AA, et al. J Clin Oncol 1992;10:12451251过去几十年：复发转移头颈鳞癌一线治疗过去几十年：复发转移头颈鳞癌一线治疗生存期无提高生存期无提高年份年份病人数病人数方案方案

11、OSOR3-4级毒性级毒性1992277顺铂顺铂 + 5-FU卡铂卡铂+ 5-FU氨甲蝶呤氨甲蝶呤6.65.05.632%21%10%中性粒细胞减少中性粒细胞减少黏膜炎黏膜炎顺铂顺铂+ 5-FU vs卡铂卡铂 + 5-FU vs 氨甲蝶呤氨甲蝶呤10080604020001224364860MonthsPatients surviving (%)OS 无改善无改善Jacobs C, et al. J Clin Oncol 1992;10:257263年份病人数方案OSOR3-4级毒性1992249顺铂顺铂+ 5-FU5-FU顺铂顺铂5.55.06.132%13%17%呕吐呕吐黏膜炎黏膜炎顺铂顺

12、铂 + 5-FU vs 5-FU vs 顺铂顺铂 过去几十年：复发转移头颈鳞癌一线治疗过去几十年：复发转移头颈鳞癌一线治疗生存期无提高生存期无提高OS 无改善无改善年份年份病人数病人数方案方案OSOR3-4级毒性级毒性2005218顺铂顺铂+ 5-FU顺铂顺铂 + 紫杉醇紫杉醇8.78.127%26%顺铂顺铂+紫杉醇紫杉醇毒性较低毒性较低Gibson, M. K. et al. J Clin Oncol; 23:3562-3567 2005顺铂顺铂 + 5-FU vs 顺铂顺铂+紫杉醇紫杉醇复发复发/转转移移SCCHN的的1线线: 联联合紫杉合紫杉类类化化疗疗生存期无延生存期无延长长铂类为基础

13、的化疗方案疗效相似铂类为基础的化疗方案疗效相似铂类为基础的化疗铂类为基础的化疗= 铂类铂类+5FU = 铂类铂类+紫杉类紫杉类复发复发和和/或或 转移转移SCCHN局部复发局部复发转转 移移单药单药化疗化疗多药多药联合化疗联合化疗再次放疗再次放疗 和和/或手术或手术 和和/或化疗或化疗80%20%75%Performance status 0-1Performance status 2-325% 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091A 组组Cetuximab 4

14、00 mg/m2 initial dose then 250 mg/m2 weekly + carboplatin (AUC 5, d1) OR cisplatin (100 mg/m2 IV, d1)+ 5-FU (1000 mg/m2 IV, d1-4): 3-week cyclesB 组组 carboplatin (AUC 5, d1) OR cisplatin (100 mg/m2 IV, d1) + 5-FU (1000 mg/m2 IV, d1-4):3-week cyclesNo treatmentCetuximab随机分组随机分组PD 或毒性不可耐受或毒性不可耐受最多最多6 个

15、周期的化疗个周期的化疗 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091Cetuximab + Platinum/5-FUN = 222Platinum/5-FUN = 220中位年龄中位年龄, years (range)56 (37-80)57 (33-78)男性男性/女性女性 (%)89 / 1192 / 8复发复发/转移转移 (%):局部复发局部复发远处转移远处转移*54465446

16、原发性远处转移原发性远处转移 (%)87 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091Cetuximab + Platinum/5-FUN = 222Platinum/5-FUN = 220KPS (%): 80 80 12 8811 89原发肿瘤部位原发肿瘤部位 (%):口腔口腔 / 下咽下咽其他其他33673565肿瘤分级肿瘤分级 (%):良好良好 / 中等中等 区分区分区分不良区分不良 Not otherwise specified582121642115既往化疗既往化疗 (%):4136既往放疗既往放疗 (%):7780 2007.ASCO an

17、nual meeting .Abstract No.6091Patients at RiskSurvival Time MonthsCTX onlyCET + CTX2201731278365471981222184153118825730153HR (95%CI): 0.797 (0.644, 0.986)Strat. log-rank test: 0.0362Overall SurvivalCTX onlyCET + CTXSurvival Probability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.003691215182124| | | | | | | | |

18、 | | | | | | | | | | | | | | |Patients at RiskSurvival Time MonthsCTX onlyCET + CTX2201731278365471981222184153118825730153HR (95%CI): 0.797 (0.644, 0.986)Strat. log-rank test: 0.0362Overall SurvivalCTX onlyCET + CTXSurvival Probability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.003691215182124| | | | | | | | |

19、 | | | | | | | | |10.1 mo7.4 mo 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091 65 years (n=365) 65 years (n=77)KPS 80 (n=52)KPS 80 (n=390)Cisplatin (n=284)Carboplatin (n=149)Chemotherapy (n=170)Radiotherapy (n=348)Oral cavity / Hypopharynx (n=150)Other (n=292)Well / Moderately differentiated (n=269)Poor

20、ly differentiated (n=92)Benefit under cetuximab + CTXBenefit under CTX aloneHR and 95% CI10.110AgeKPSPlatinum regimenPrevious treatmentPrimary tumor siteTumor gradingSubgroup (number of patients)Median OS (months): Cet+CTX vs CTX9.1 vs 7.810.5 vs 7.36.3 vs 4.410.6 vs 7.910.6 vs 7.39.7 vs 8.39.8 vs 7

21、.99.5 vs 7.110.4 vs 5.09.8 vs 8.29.5 vs 6.510.8 vs 9.410.1 vs 7.4Hazard ratio 95% CI0.74 0.59, 0.941.07 0.65, 1.771.14 0.64, 2.040.75 0.60, 0.940.69 0.53, 0.910.98 0.69, 1.410.86 0.61, 1.210.77 0.61, 0.980.67 0.47, 0.970.86 0.66, 1.120.72 0.55, 0.941.00 0.62, 1.60All patients (n=442)0.797 0.644, 0.9

22、86 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091复发和复发和/或或转移转移SCCHN80%75%25%20%Combination chemotherapy单药化疗单药化疗再次放疗再次放疗 手术手术化疗化疗转移转移局部复发局部复发PS 0-1PS 2-3爱必妥爱必妥+铂类为铂类为基础的化疗基础的化疗Vermorken et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 5505 Trigo1Baselga2Herbst3Len4Base

23、lga, et al. J Clin Oncol 2005;23:55685577; 3Herbst, et al. J Clin Oncol 2005;23:55785587; 4Len, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:418424以以铂类药物铂类药物为基础治疗的患者出现疾病进展为基础治疗的患者出现疾病进展复发和复发和/或转移性或转移性SCCHNC225 初始每周初始每周400 mg/m2 随后随后 250 mg/m2 50%的患者的患者于疾病进展后接受于疾病进展后接受C225+ 顺铂顺铂/卡铂卡铂治疗治疗C225 初始每周初始每周400

24、 mg/m2随后随后250 mg/m2+顺铂顺铂/卡铂卡铂C225初始每周初始每周400 mg/m2 ，之后之后250 mg/m2 4 疗程疗程+顺铂顺铂75 或或100 mg/m2， q3wkBSC或单药治疗或单药治疗/联合治疗联合治疗CT或或RTC225单药治疗单药治疗直至疾病进展直至疾病进展疾病稳定疾病稳定或治疗有效或治疗有效Vermorken et al. J Clin Oncol 2005;23(16S)Treatment NOverall response CR+PR (%)Disease control CR+PR+SD (%)Median OS monthsMedian TTP

25、 monthsC225单药单药10313465.92.3C225 + 顺铂顺铂/卡铂卡铂 9610536.12.8C225 + 顺铂顺铂7910565.22.2历史对照历史对照:所有患者所有患者1513153.4N/A仅接受化疗的仅接受化疗的患者患者43093.6N/A铂类失败的铂类失败的R&M SCCHN的二线治疗中的二线治疗中C225为基础的治疗较传统治疗更为有效为基础的治疗较传统治疗更为有效Advisory Meeting SCCHNsurvival_mpa.sas 17 November 2004, 21:59 hStudy001005 (retrospective study

26、)0169816Survival Probability0.000.100.200.300.400.500.600.700.800.901.00Survival Time Months0510152025 C225单药治疗单药治疗 C225/ 顺顺/卡卡铂铂 C225/ 顺顺铂铂 回顾性分析回顾性分析 (所有患者所有患者)分析的局限性分析的局限性: : 使用了历史对照组使用了历史对照组 Vermorken. J B, ASCO 2005C225用于一线治疗失败用于一线治疗失败 R&M SCCHN的的荟萃分析荟萃分析- 总生存期总生存期回顾性分析回顾性分析 (所有患者所有患者)4C225

27、 + CDDP3C225 + CDDP/carboplatin2C225NA3.42.25.22.86.12.35.9中位中位 OS中位中位 TTP时间（月）时间（月）1Trigo, et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14s):488s Abstract No. 5502; 2Baselga, et al. J Clin Oncol 2005;23:55685577; 3Herbst, et al. J Clin Oncol 2005;23:55785587; 4Len, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:4

28、18424Herbst, et al. J Clin Oncol 2005;23:557855871.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10时间时间(月月)0369121518212427比例比例0级级1级级2/3级级发生事件的例数发生事件的例数中位生存期中位生存期95% CI2.2 个月个月1.94.327 (96%)0级级24 (100%)5.4 个月个月2.76.71级级25 (93%)7.1 个月个月4.111.12/3级级复发和复发和/或转移的或转移的1线治疗线治疗局部晚期局部晚期爱必妥是各期爱必妥是各期SCCHN的标准治疗的基础的标准治疗的基础Erbitux +

29、 铂类为基础的化疗铂类为基础的化疗Erbitux单药治疗单药治疗Erbitux + 放疗放疗复发和复发和/或转移的或转移的2线治疗线治疗THANK YOU !EGFR 和和TGF 的高水平表达将会降低无病生存和总生存的高水平表达将会降低无病生存和总生存EGFR表达表达TGF 水平水平低度低度 中度中度高度高度p=0.00011.00.80.60.40.20无病生存比例无病生存比例0123456术后年数术后年数p=0.0001低度低度 中度中度高度高度1.00.80.60.40.20无病生存比例无病生存比例0123456术后年数术后年数Grandis, et al. J Natl Cancer 1998;90:824832分层分层 Karnofsky 评分评分:90-100 vs. 60-80 区域淋巴结区域淋巴结:阴性阴性vs. 阳性阳性 肿瘤分期肿瘤分期:AJCC T1-3 vs. T4 放疗分割放疗分割*:同步增强同步增强vs. 每日一次每日一次vs. 每日两次每日两次Arm 2 (RT+E)放疗放疗 + +西妥昔单抗每周方案西妥昔单抗每周方案随随 机机 分分组组Arm 1 (RT)放疗放疗 49* 研究者选择研究者选择Bonner et al, ASCO 2004研究入组研究入组424 名患者名患者参加国家参加国家: 欧洲，美国，澳大利亚，欧洲，美国