基于驱动基因的NSCLC靶向治疗进展

1、基于驱动基因的NSCLC靶向治疗进展1Data from WHO website中国2013肿瘤登记年报不同地区恶性肿瘤发病率中国2013年肿瘤登记年报中国2013肿瘤登记年报不同地区恶性肿瘤死亡率中国2013年肿瘤登记年报驱动基因：NSCLC从组织学到分子学分型的变革Li TH, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049.腺癌的驱动基因2012年腺癌驱动基因（全球）1.Pao.william,et,al. Nat Med. 2012 Mar 6;18(3):349-51.2.Seo JS, et al. Genome Res. 2012 Nov;22(11

2、):2109-19.2012年腺癌驱动基因（东亚）基于驱动基因的NSCLC靶向治疗lHER靶点：Erlotinib，Gefitinib； Afatinib，Dacomitinib； CO-1686，AZD9291 Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)lALK靶点：Crizotinib； Certinib，AlectiniblMet靶点：MetMAbl其他靶点：ROS1： CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib基于驱动基因的NSCLC靶向治疗lHER靶点：Erlotinib，Gefitinib； Afatinib，Da

3、comitinib； CO-1686，AZD9291 Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)lALK靶点：Crizotinib； Certinib，AlectiniblMet靶点：MetMAbl其他靶点：ROS1： CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib细胞膜细胞外细胞内KHER4EGFRKKGefitinibErlotinib（可逆）酪氨酸激酶抑制剂HER家族靶向治疗HER3HER2KKKAfatinib（不可逆）一代可逆EGFR TKI及二代不可逆TKI对于EGFR突变患者疗效肯定Stravodimou A, Pe

4、ters S. TJOP 2013; 1:63-71.目前发表的EGFR TKI用于NSCLC EGFR突变阳性患者一线治疗的八个大型的III期临床研究，均一致性地显示了EGFR-TKI在EGFR Mut+ 患者中显著的PFS、QoL和耐受性的获益，使得其应该作为晚期EGFR Mut+ 患者一线治疗的推荐一/二代EGFR-TKI疗效对比二代TKI未显优势2014ASCO ABS#8018ENSUREOPTIMALEURTACIPASSLUX-Lung 3Lux-Lung 6皮疹皮疹, all (%)Grade 3/4817732801366.23.1891680.814.6腹泻腹泻, all

5、(%)Grade 3/444325152546.63.8951488.35.4甲沟炎甲沟炎, all (%)Grade 3/4NA40NR13.50.3571132.60剂量减低人数剂量减低人数 ENSURE OPTIMAL EURTACIPASSLUX-Lung 3 LUX-Lung 6任何任何(%)206*21*16.1-32.2一次一次(%)-(20)*-3827二次二次(%)-(5)*-196*dose reduction due to AE*from CSRdose modification or interruption due to AE一/二代EGFR-TKI安全性对比重度不良

6、反应发生率二代TKI明显高于一代重复活检所发现的EGFR-TKIEGFR-TKI耐药相关分子机制Lecia V.Sequist, et al. Sci Transl Med，2011l耐药前和耐药后均进行组织分析耐药前和耐药后均进行组织分析l采用采用SNaPshot基因型检测进行详细组织学分析基因型检测进行详细组织学分析: 13种基因多重分析，寻找常见的肿瘤热点突变种基因多重分析，寻找常见的肿瘤热点突变lFISH 方法检测方法检测EGFR 和和MET 扩增扩增 lIHC 方法用于其他生物标记物分析方法用于其他生物标记物分析TKI耐药有多种机制，其中继发性T790M突变约占50%。如何解决？三代

7、EGFR-TKI:CO-1686, AZD9291第三代EGFR-TKICO-1686 l 不可逆性高度选择的EGFR基因突变的TKI制剂l 可抑制T790M突变l 对EGFR野生型抑制作用微弱，皮疹副反应少l Clovis公司产品Walter AO,et al. Cancer Discov. 2013 Nov 21. CO-1686 I期研究患者特征约75%直接来自于TKI耐药进展 900FB500HBr625HBr750HBr1000HBr总计N1915139662平均年龄595753686559女性（%）798077678377亚裔（%）21023221716ECOG 0（%）16401

8、5335027之前接受治疗线数（中位）433.533.53之前TKI结束立即开始748762676773之前TKI的线数211122Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.CO-1686 I期临床研究初步显示对T790M患者疗效22例中心确认的T790M+患者使用不同剂量水平的CO-1686疗效确切Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.持久的获益：T790M+患者中位PFS超过6个月900mg BID原料药和所有HBr患者不同T790M状态的PFS 的 K-M曲线2014年3月6日无新数据删失的患者；仅包含中心确认T790M状态的患者Heather

9、 Wakelee. 2014 ELCC,93o.CO-1686耐受性非常好高血糖主要为无症状性且用单一的口服药物可以控制所有CO-1686有效剂量的使用患者，N=62大于10%的患者发生治疗相关的不良事件；排除肿瘤相关的AEs，如：疾病进展。 1级（%）2级（%）3级（%）4级（%）高血糖（随机血糖）pl；4例患者已知糖尿病157190恶心181100腹泻15300食欲下降8820呕吐15020疲劳7720肌痛11200QTc延长3350Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.CO-1686安全性只有1例患者由于不良事件停药 900FB500HBr625HBr750HBr

10、1000HBr用药患者19151396仍在用药患者9131174停药患者102222仍在用药患者比例（%）4787857867T790M+/未知患者仍在用药比例（%）5486898380停药主要原因 研究者评估为PD41211不良事件10000死亡（非药物相关）30001撤销同意10000其他11010Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.与一、二代TKI不良反应发生率对比1 Miller et al. Lancet (2012)2 Shepherd et al. NEJM (2005) CO-1686HBr所有剂量TEAE（N=43）对照组LUXLUNG-1TEAE（

11、N=195）1对照组BR.21TEAE（N=242）2腹泻9（21%）9%19%皮疹2（5%）16%17%Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.TEAE：治疗相关不良事件CO-1686 2014年登记的2/3期研究“TIGER-2”-like患者入组前仅接受一次TKI治疗，且TKI治疗后立即入组进展后活检T790M+“TIGER-3”-like二线及以上TKI或化疗治疗后进展的患者进展后活检T790M+500mg BIDN =50-75750mg BIDN =50-751000mg BIDN =50-75750mg BIDN =751000mg BIDN =75TIGE

12、R1（2/3期）新诊断的EGFR突变阳性NSCLC患者1：1随机分配到CO1686和厄洛替尼组主要研究终点：PFSTIGER2（2期）患者仅接受一线TKI治疗且进展活检证实为T790M+主要研究终点为ORRTIGER3（3期）TKI治疗进展随机分到CO1686和化疗组TIGER4（2期）TIGER2-like研究患者，血浆T790M+2期扩大的队列TIGER研究Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.AZD9291在T790M+ TKI耐药患者中的疗效20mg40mg80mg160mg240mgN (50)102934286ORR (%)5062686483Pasi.A

13、Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009.靶病灶自基线最大变化 (%) (T790M+可评估患者, 扩大队列 N=107) ORR=64% (69/107) DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 240mg QDAZD9291在T790M- TKI耐药患者中的疗效靶病灶自基线最大变化(%) (T790M-可评估患者, 扩大队列 N=50) ORR=22% (11/50) DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-

14、60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD160mg QD 20mg40mg80mg160mgN (50)3171713ORR (%)67122423Pasi.A Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009.基于驱动基因的NSCLC靶向治疗lHER靶点：Erlotinib，Gefitinib； Afatinib，Dacomitinib； CO-1686，AZD9291 Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)lALK靶点：Crizotinib； Certinib，AlectiniblMet靶点：MetMAbl其他靶点：ROS1： C

15、rizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；TrametinibNecitumumab ：SQUIRE-研究背景l 鳞癌占NSCLC的25-30%l相较于非鳞癌，鳞癌进展有限l缺乏相关的致癌驱动基因以指导治疗决策l铂基方案加西妥昔单抗一线治疗NSCLC显著提高疗效，鳞癌亚组获益最大lNecitumumab（Neci：IMC-11F8）是一个人源化IgG1抗EGFR单克隆抗体l吉西他滨/顺铂（Gem-Cis）是晚期或转移性鳞状NSCLC的标准治疗N. Thatcher , et al. 2014 ASCO Abstract 8008.SQUIRE研究设计筛选入

16、组标准IV期鳞状NSCLC*ECOG PS 0-2吉西他滨/顺铂+Neci q3w (N=545)Necitumumab（800mg D1,8） 吉西他滨 （1250mg/m D1,8）顺铂 （75mg/m D1）吉西他滨/顺铂 q3w (N=548)吉西他滨（1250mg/m D1,8）顺铂（75mg/m D1）R*AJCC 第7版, UICC 第7版CRRPSD11PDNeci q3w800mg D1,8PD PD 最大6周期随机（R）化分层：ECOG PS （0-1 vs 2 ）；地理区域（北美，欧洲，澳大利亚 vs 南美，南非，印第安 vs 东亚）l 病人选择不基于EGFR蛋白表达l

17、肿瘤影像学评价（研究者评估）：在基线和每周强制检测N. Thatcher , et al. 2014 ASCO Abstract 8008.SQUIRE：主要研究终点：OS (ITT)吉西他滨/顺铂+Neci5454964504073582912432081761301018461423220113300吉西他滨/顺铂54849443537930825421918215311580634933271997310总生存（%）病人事件吉西他滨顺铂Neci：545/418吉西他滨/顺铂： 548/442从随机开始的时间（月）HR(95%CI): 0.84(0.74, 0.96) P=0.012*分层

18、Log rank检验 N. Thatcher , et al. 2014 ASCO Abstract 8008.SQUIRE：PFS (ITT)PFS是由研究者评估0048121620 2428 3220406080100PFS (%)时间 (月)Gem-Cis+Neci (n=545)中位OS=5.7个月 (5.6-6.0)Gem-Cis (n=548)中位OS=5.5个月 (4.8-5.6)HR=0.85 (95%CI:0.74-0.98)分层P=0.0200.51.01.50.790.860.840.850.880.700.880.900.631.070.820.85HRPS 2 (n=

19、96)PS 1 (n=652)PS 0 (n=344)吸烟者 (n=995)轻度或非吸烟者 (n=97)非高加索裔 (n=180)高加索裔 (n=913)男性 (n=908)女性 (n=185)70岁 (n=205)15%的不良反应安慰剂厄洛替尼 N=244 (%)Onartuzumab+厄洛替尼 N=248 (%)所有级别(%)34级(%)所有级别(%)34级(%)皮疹375398腹泻474303痤疮样皮炎263324食欲减退323290.8恶心263282乏力305274外周水肿80220.8呼吸困难195225皮肤干燥220200.4低白蛋白血症40174呕吐150150.4咳嗽2201

20、40D. R. Spigel , et al. 2014 ASCO Abstract 8000.METLung 失败思考l患者选择问题？应选择EGFR突变患者入组？lMET IHC阳性入组标准太低？l期待后续结果D. R. Spigel , et al. 2014 ASCO Abstract 8000.基于驱动基因的NSCLC靶向治疗lHER靶点：Erlotinib，Gefitinib； Afatinib，Dacomitinib； CO-1686，AZD9291 Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)lALK靶点：Crizotinib； Certinib，AlectiniblMet

21、靶点：MetMAbl其他靶点：ROS1： CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；TrametinibOu S-HI. J Clin Pathol 2013; May 9 Epub ahead of printBergethon K, et al. J Clin Oncol. 2012 Mar 10;30(8):863-70. ROS1简介l 在1073例大样本的NSCLC组织标本中FISH筛查，ROS1重排比例1.7%l ROS1重排主要发生在年轻，不吸烟的患者中l ROS1阳性的腺癌患者，组织学级别更高l ROS1阳性和阴性患者OS无差别ROS1重

22、排NSCLC患者吸烟状态 (N=58)ROS1重排NSCLC患者的融合伴侣(N=62)Unknown 2%Former/currentsmoker29%Never-smoker69%FIG3%TPM33%ERZ2%LRIG31%KDELR21%CCDC61%Unknown24%CD7449%SLC34A210%SDC46%ROS1阳性的NSCLC患者使用Crizotinib后的临床缓解率*该该患者患者ALK+阳性阳性数据截止到数据截止到2013年年4月月. Best change from baseline (%)10080604020020406080100*S-HI Ou, et al.

23、2013WCLC, abstract 2777.ROS1+N=36CR2PR20ORR61%8周周DCR81%16周周DCR67%PDSDPRCR BRAF突变: Dabrafenib（GSK-2118436）Panchard D, et al. 2013ASCO Abstract 8009.BRAF V600E突变在NSCLC中的发生率：2.3%单臂II期研究：BRAF V600E NSCLC一次或多次化疗后Stage IN=20Stage IIN=20主要研究终点：ORR Dabrafenib 150mg bidBest Tumor responseN=20CR0PR8（40%）SD4（20%）NE2（10%）ORR40% 95%CI19.1-63.9%DCR60% 95%CI36.1-80.9%研究NPR(%)PFS(月）OS(月）结论Selumetinib +多西他赛vs.多西