程根阳-糖尿病肾病的蛋白尿处理

1、糖尿病肾病的蛋白尿处理糖尿病肾病的蛋白尿处理 程根阳程根阳 刘章锁刘章锁 郑州大学第一附属医院郑州大学第一附属医院 肾内科肾内科q 前言前言q DN蛋白尿的形成机制蛋白尿的形成机制q DN蛋白尿的治疗蛋白尿的治疗DN概述概述v1型型DM引起引起DN为为39%, 2型型DM引起引起DN为为20%v尿毒症患者死于尿毒症患者死于DN占占27%31% 糖尿病：导致终末期肾衰的重要原因糖尿病：导致终末期肾衰的重要原因13%10%60.1%27%透析病人的主要原发病透析病人的主要原发病United States Renal Data System. Annual Data Report. 2000合并肾血

2、管病变的常见肾脏疾病合并肾血管病变的常见肾脏疾病ESRDESRD累积发生率累积发生率(%)(%)0481216200102030持续蛋白尿的时间持续蛋白尿的时间( (年年) )糖尿病肾病是引起蛋白尿的常见原因糖尿病肾病是引起蛋白尿的常见原因蛋白尿是慢性心血管疾病及慢性肾脏病的独立危险因素蛋白尿是慢性心血管疾病及慢性肾脏病的独立危险因素血流动力学改变血流动力学改变高血糖高血糖动脉硬化动脉硬化入球及出球小动脉壁入球及出球小动脉壁玻璃样变性玻璃样变性Ang入球及出球小动脉阻力增高入球及出球小动脉阻力增高三高三高 血管性作用：入球血管性作用：入球A A收缩收缩 RPF RPF 、GFR GFR 出球出

3、球A A 跨膜压跨膜压 、滤过分数、滤过分数 肾小球作用：滤过膜孔径肾小球作用：滤过膜孔径 ProlProl滤出滤出 系膜系膜C C吞噬作用、吞噬作用、ECMECM合成合成 小球小球C C肥大肥大肾小管作用：肾小管作用：Na-kNa-k交换交换 、H-NHH-NH4 4交换交换 、小管、小管C C肥大肥大RASRAS与肾脏与肾脏蛋白非酶糖化蛋白非酶糖化葡萄糖+氨基酸R数小时Schiff碱数天Amadori产物系膜C中CF释放 、基质产生与胶原蛋白交联 蛋白质沉积循环免疫复合物沉积血管壁通透性 、抗凝酶表达数月，数周糖基化终末产物(AGE)26糖代谢紊乱多元醇代谢通路的激活 血糖 胞内糖 糖转为

4、 胞内 细胞结 激活AR* 山梨醇 蓄积 构破损 * AR:Aldose reductase(醛醣还原酶)肾小球, 小管细胞功损肾小球滤过屏障的改变肾小球滤过屏障的改变硫酸糖胺聚糖GBM硫酸类肝素肾小球滤过屏障的改变肾小球滤过屏障的改变细胞因子(CF)作用参与肾小球血流动力学：IGF-1、PDGF参与细胞肥大：TGF-beta、IGF-1参与细胞外基质代谢：TGF-beta、PDGF参与细胞增殖：PDGF、FGF影响胰岛素信号传递：TNF、IGF-1参与细胞凋亡：TNF、TGF- beta举例TG F-1( (见图见图) )血液动力学血液动力学山梨醇代谢山梨醇代谢脂代谢异常脂代谢异常氧化应激氧

5、化应激同型半胱氨酸同型半胱氨酸凝血凝血纤溶纤溶炎症反应炎症反应细胞增生细胞增生血管收缩血管收缩PKC、NFB细胞因子分泌细胞因子分泌血栓形成血栓形成组织缺血组织缺血DNDN的临床分期诊断的临床分期诊断I I期期 无症状无症状IIII期期 尿白蛋白尿白蛋白20 20 g/ming/min，运动后可增高，休息后，运动后可增高，休息后可回至正常，血压正常。可回至正常，血压正常。 IIIIII期期（早期（早期DNDN） 尿白蛋白增加（尿白蛋白增加（20-200g/min20-200g/min）, ,尿转铁蛋白和尿转铁蛋白和尿视黄醇结合蛋白增加，部分血压开始升高。尿视黄醇结合蛋白增加，部分血压开始升高。

6、IVIV期期（临床（临床DNDN期）期） 尿白蛋白尿白蛋白300mg/d300mg/d或出现或出现NSNS，血压增高。，血压增高。V V期期 （肾功能衰竭期）（肾功能衰竭期） CrCr和和BUNBUN均超过正常均超过正常DNDN的一体化治疗的一体化治疗控制血糖控制血糖控制血压控制血压纠正脂代谢紊乱纠正脂代谢紊乱逆转胰岛素抵抗逆转胰岛素抵抗减少蛋白尿减少蛋白尿保护肾功能及积极治疗并发症保护肾功能及积极治疗并发症低蛋白饮食低蛋白饮食(LPD) 高蛋白饮食导致肾小球高滤过150-60 0 120 240 (min)餐前餐前餐后餐后肾小球滤过率肾小球滤过率(ml/min)(ml/min)高蛋白餐高蛋白

7、餐1.8g/kg/d1.8g/kg/d低蛋白餐低蛋白餐0.6g/kg/d0.6g/kg/d90110130低蛋白饮食低蛋白饮食(LPD) DN从期起即应减少饮食蛋白,推荐入量0.8g/kg.d从GFR下降起即应低蛋白饮食,推荐入量0.6g/kg.d ,并补充复方-酮酸制剂 0.12g/kg.d透析病人推荐入量1.21.3g/kg.dCKD蛋白营养治疗专家共识干预干预RAS对蛋白尿的对蛋白尿的作用作用AT2受体受体动力学改变动力学改变非动力学改变非动力学改变非动力学改变非动力学改变血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素AT1受体受体动力学改变动力学改变肾素肾素ACE缓激

8、肽缓激肽P物质物质脑啡肽脑啡肽RAS交感激活交感激活 RAS抑制剂作用四途径抑制剂作用四途径RAS活动有四种方式被药物抑制。仅三种与临床有关(下图) 肾素肾素 - -阻滞剂阻滞剂 肾素肾素 底物底物(第一张) 近肾小 肾素 球细胞12 由非ACE途径产生 ACEI AI ACE AIIA AII受体受体AII3 34 4( (续续RASRAS) )常用的干预常用的干预RAS的药物类型的药物类型 ACEI类 AT1RA类 ACEI与AT1RA联用 肾素抑制剂一、一、ACEIACEI的适应症的适应症1. 1. 降低高血压降低高血压2. 2. 减少尿蛋白减少尿蛋白3. 3. 延缓肾损害进展延缓肾损害

9、进展ACEIACEI适应症适应症 1 1： 降低高血压降低高血压肾脏病合并的高血压目标血压为：肾脏病合并的高血压目标血压为： 尿蛋白尿蛋白1g/d1g/d时，血压应降达时，血压应降达130/80mmHg130/80mmHg （平均动脉压（平均动脉压97mmHg97mmHg） 尿蛋白尿蛋白1g/d1g/d时，血压应降达时，血压应降达125/75mmHg125/75mmHg （平均动脉压（平均动脉压92mmHg 92mmHg ）此时，此时，ACEIACEI（或（或ARBARB）应为首选降压药）应为首选降压药苯那普利对24h尿蛋白的影响 47% 47.5%刘章锁1999,31(2);133/g/d1

10、 1）ACEIACEI类药均需从小量开始应用，类药均需从小量开始应用，2 2）然后逐渐加量至起效，）然后逐渐加量至起效， 对可能存在肾动脉粥样硬化的对可能存在肾动脉粥样硬化的 老年人更应如此，以免降血压过度。老年人更应如此，以免降血压过度。二、二、ACEIACEI的使用方法的使用方法ACEIACEI使用方法使用方法1 1：降低高血压：降低高血压1 1）若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效）若非血压极高需迅速降压，一般宜首选长效ACEIACEI治疗。治疗。2 2）为有效降压，）为有效降压，ACEIACEI常需与其它降压药物配伍应用：常需与其它降压药物配伍应用： A. A. 首选配伍药为小剂量利

11、尿剂首选配伍药为小剂量利尿剂 （肌酐清除率（肌酐清除率25ml/min25ml/min时可用噻嗪类利尿药，时可用噻嗪类利尿药， 25ml/min25ml/min时用小量袢利尿剂，排钠利尿可提高时用小量袢利尿剂，排钠利尿可提高 ACEIACEI降压疗效，但必须注意勿导致脱水）；降压疗效，但必须注意勿导致脱水）； ACEIACEI使用方法使用方法1 1：降低高血压：降低高血压 B. B. 降压效果不满意，再加钙通道阻滞剂；降压效果不满意，再加钙通道阻滞剂； C. C. 如仍效果差，心率快者加如仍效果差，心率快者加受体阻断剂，受体阻断剂， 心率慢者加心率慢者加受体阻断剂。受体阻断剂。 D.D.血管紧

12、张素血管紧张素受体拮抗剂也可与受体拮抗剂也可与ACEIACEI联合联合 应用。应用。 用用ACEIACEI降血压时，需限制食盐入量。降血压时，需限制食盐入量。ACEIACEI使用方法使用方法2 2：减少尿蛋白：减少尿蛋白 及延缓肾损害进展及延缓肾损害进展为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，为有效减少尿蛋白排泄及延缓肾损害进展，1) ACEI1) ACEI常需较大剂量（比降血压药量大）常需较大剂量（比降血压药量大）2) 2) 且且ACEIACEI用药时间要久（常需数年）用药时间要久（常需数年）对于对于1型型DM引起的大量白蛋白尿引起的大量白蛋白尿,ACEI较其他降压药较其他降压药能更有效地延缓

13、肾病进展能更有效地延缓肾病进展(强强) NKF-K/DOQI何时开始应用何时开始应用ACEI 肾脏具有储备功能，即所谓的肾脏具有储备功能，即所谓的“renal reverse”。当。当肾小球滤过率（肾小球滤过率（GFR）降到）降到50ml以下时，以下时， renal reverse消失，这时代偿性肥大的肾小球处于消失，这时代偿性肥大的肾小球处于“三高三高”状态，即状态，即球内高压、高灌注及高滤过，此时应用球内高压、高灌注及高滤过，此时应用ACEI效果比较明显，效果比较明显，但事实上此时肾功能已有所损害，应用但事实上此时肾功能已有所损害，应用ACEI为时已晚。为时已晚。尽量早期应用尽量早期应用A

14、CEI使用使用ACEIACEI时的注意事项时的注意事项( (一一) ) 肾功能不全患者肾功能不全患者SCrSCr265umol/L(3mg/dl)265umol/L(3mg/dl)SCr265umol/L(3mg/dl)时时, ,应用应用存在争议，如存在争议，如果应用需高度警惕高血钾。果应用需高度警惕高血钾。 双侧肾动脉狭窄患者禁用双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEIACEI 单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEIACEI 脱水患者禁用脱水患者禁用ACEIACEI 孕妇禁用孕妇禁用ACEIACEI常用的干预常用的干预RAS的药物类型的药物类型 ACEI类 A

15、T1RA类 ACEI与AT1RA联用 肾素抑制剂对对RAS系统阻断的差异：系统阻断的差异：ACEI vs ARB长期使用出现AngII ”逃逸”完全彻底阻断RAS系统对肾脏的影响对肾脏的影响滤过膜滤过膜AT1受体AT2受体通透性增加过度滤过通透性降低滤过减少蛋白尿蛋白尿Ag IIECMECM合成增加合成增加ECMECM降解减少降解减少ECM合成减少ECM降解增加AT1受体AT2受体Ag IISiragy HM, Carey RM. Hypertens 1999;33:1237-42.Nakajima M, Hutchinson HG, Fujinaga M, et al. Proc Natl

16、Acad Sci USA. 1995;92:10663-7.Horiuchi M, Yamada T, Hayashida W, Dzau VJ. J Biol Chem 1997;272:11952-8.小球硬化间质纤维化促进抑制ECMECMAT1RA与与ACEI作用区别作用区别AT1RAACEI作用在受体水平作用在受体水平 作用在转换酶水平作用在转换酶水平同时阻断经典和同时阻断经典和非经典途径非经典途径 仅阻断经典途径仅阻断经典途径增强增强AT1受体的作用受体的作用 不影响不影响AT2受体的作用受体的作用对其他激素无影响对其他激素无影响 阻断缓激肽灭活阻断缓激肽灭活不良反应极少不良反应极少

17、 引起咳嗽等不良反应引起咳嗽等不良反应AT1RA特点特点更完全阻滞更完全阻滞AII不抑制不抑制ACE不改变缓激肽，干咳少见不改变缓激肽，干咳少见增加肾血流增加肾血流不影响脂、糖代谢不影响脂、糖代谢ARBARB在肾脏病中的作用在肾脏病中的作用 一箭三雕一箭三雕降低血压降低血压降低蛋白尿降低蛋白尿延缓肾功能不全延缓肾功能不全ARBARB：多环节阻断肾脏疾病事件链：多环节阻断肾脏疾病事件链氯沙坦降低尿蛋白的作用氯沙坦降低尿蛋白的作用月相对基线，蛋白尿的中位百分比改变P=0.0001总体降低35%01224364840200-20-40安慰剂氯沙坦N Engl J Med 2001;345:861-9

18、RENAALBP目标值： 140/90mmHg048121824-60-40-20020P 0.001-8%-44% AER的变化 (%)缬沙坦氨氯地平时间(周)缬沙坦缬沙坦降低尿白蛋白的作用降低尿白蛋白的作用Circulation. 2002;106:672-8 MARVALBP目标值： 135/85mmHg小剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用小剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用有效剂量有效剂量4040mgmg（初始降压剂量的初始降压剂量的0.50.5倍倍）Diabetes Research and Clinical Practice 2002;57:179-83UAER(g/min)P0.01n=14

19、MARVAL早早 期期足足 量量长长 期期联联 合合ARB应用原则应用原则对于对于2型型DM引起的大量白蛋白尿引起的大量白蛋白尿,ARB较其他降压药较其他降压药能更有效地延缓肾病进展能更有效地延缓肾病进展(强强) NKF-K/DOQI常用的干预常用的干预RAS的药物类型的药物类型 ACEI类 AT1RA类 ACEI与AT1RA联用 肾素抑制剂联合联合ACEI和和AT-1RA的降尿蛋白作用（的降尿蛋白作用（mg/24hr） 组 别 4 周 8 周 C 4.7 2.24 5.10 2.35 DN 33.63 7.80 39.56 7.97 ACEI 22.1 5.64 26.77 4.67 AT1

20、RA 24.04 6.34 27.78 4.54 ACEI+AT1RA 13.96 4.52 21.22 4.32 刘章锁，孙石磊 2000 多伦多常用的干预常用的干预RAS的药物类型的药物类型 ACEI类 AT1RA类 ACEI与AT1RA联用 肾素抑制剂特特 点点降压有赖于肾素活性降压有赖于肾素活性增加肾血浆流量、增加肾血浆流量、GFR利尿、利钠利尿、利钠亲脂性和组织穿透性强亲脂性和组织穿透性强CCB 现代观点是不仅具有降低血压作用又能现代观点是不仅具有降低血压作用又能改善肾内血流动力学、延缓肾损害的药改善肾内血流动力学、延缓肾损害的药物将是治疗的首选物将是治疗的首选血管紧张素转换酶抑制剂

21、（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIACEI）血管紧张素血管紧张素型受体拮抗剂（型受体拮抗剂（AT1RAAT1RA）钙离子通道阻滞剂（钙离子通道阻滞剂（CCBCCB）CCB 改善肾血流动力学改善肾血流动力学 迅速选择性扩张入球小动脉，对出球小动脉无显迅速选择性扩张入球小动脉，对出球小动脉无显著影响，短期内出现著影响，短期内出现GFR、RPF 对对GFR中度下降的患者，能显著升高中度下降的患者，能显著升高GFR和和RPF 对合并糖尿病或非糖尿病肾病的高血压患者，并对合并糖尿病或非糖尿病肾病的高血压患者，并无短期内使无短期内使GFR或或RPF下降的作用下降的作用 CCB保护肾脏功能的机制降低循环血压

22、减少肾脏肥大调节系膜大分子转运降低残余肾脏的代谢活性改善尿毒症性肾钙质沉着减少生长因子的促有丝分裂作用减少自由基形成高血压肾脏保护CCBCCB在肾脏疾病中的特殊优点 作用快，不受摄盐情况的影响 对肾功能影响少 没有咳嗽副作用 对肾动脉狭窄者可以应用 有较好排水、排钠作用 对肾移植、造影剂以及顺铂所致的ARF应用有特殊作用 与ACEI类合用可加强对肾脏的保护作用ACEI,ARB和非二氢吡啶类和非二氢吡啶类CCB在减少在减少DN患者患者尿蛋白方面较其他降压药更有效尿蛋白方面较其他降压药更有效(强强)NKF-K/DOQI在在1和和2型型DM中中,ACEI和和ARB能有效地延缓肾病能有效地延缓肾病微量

23、白蛋白尿的进展微量白蛋白尿的进展(强强)噻唑烷二酮噻唑烷二酮 (TZDs )TGF 1 -SMATIMPFN，Col等等ECMPAIRGZPPAR抑制系膜细胞增殖和基质合成抑制系膜细胞增殖和基质合成 抑制慢性炎症过程抑制慢性炎症过程 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 一些动物和临床研究提示，一些动物和临床研究提示，TZDs在糖尿病状态下能够通过在糖尿病状态下能够通过非胰岛素增敏途径发挥对肾脏的保护作用非胰岛素增敏途径发挥对肾脏的保护作用,如如 :降低微量白蛋白尿降低微量白蛋白尿防止系膜扩张、肾小球防止系膜扩张、肾小球ECM堆积和肾小球硬化的早期发生堆积和肾小球硬化的早期发生 Weston WM, He

24、ise MA, Porter LE, et al. Diabetes, 2001, 50(Suppl 2) 刘章锁, 牛红心, 程根阳, 等. 中华肾脏病杂志, 2004, 20(2) HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂糖尿病的综合治疗糖尿病的综合治疗降糖调脂调脂降压(他汀类降脂药他汀类降脂药)氟伐他汀减少NS患者蛋白尿和改善CcrGheith O et al. Nephron 2002;91:612619.尿蛋白尿蛋白(g/day)P = 0.049肌酐清除率肌酐清除率(mL/min)NSP = 0.0001安慰剂安慰剂(n = 22)来适可来适可l(n = 21)氟伐他汀在肾脏保护方面

25、的作用氟伐他汀在肾脏保护方面的作用纠正脂代谢异常抗LDL-C的氧化作用改善内皮细胞功能抗炎症作用抗增殖作用：抑制纤维母细胞，系膜细胞 和血管平滑肌细胞的增殖和基质合成免疫调节作用肾病综合症患者减少蛋白尿和延缓肾功能进展预防和降低肾功能损伤患者心血管事件的发生率延缓慢性肾脏疾病（CKD)的肾功能损害进程IgA肾病和糖尿病肾病：减少蛋肾病和糖尿病肾病：减少蛋白尿和系膜细胞增殖白尿和系膜细胞增殖MMF炎症与糖尿病肾病研究的新认识炎症与糖尿病肾病研究的新认识 DN肾损伤与炎症细胞 DN肾损伤与趋化因子 DN肾损伤与黏附因子 RAS系统和NF-B在DN肾损伤炎症反应中的作用麦考酚酸酯麦考酚酸酯持续减少T

26、/B淋巴细胞、系膜细胞、血管平滑肌细胞增殖体外大部肾切除证实其可以抑制成纤维细胞的增殖MMF能明显抑制链脲霉素糖尿病大鼠及小鼠肾组织IFN-、IL-10的产生Cin Exp Immunol.2002;129:214-223Ricardo Utimura ,et al . Kid Int ,2003 ;63 一组单用胰岛素一组单用胰岛素 一组用相同剂量的胰岛素加霉酚酸酯一组用相同剂量的胰岛素加霉酚酸酯(MMF ) 68周周高血压、蛋白尿、高血压、蛋白尿、肾小球高滤过、肾小球高滤过、巨噬细胞滤出和巨噬细胞滤出和广泛的肾小球硬化广泛的肾小球硬化 无上述表现无上述表现 醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂 经典的

27、功能：负责肾脏、结肠、唾液腺和汗腺上皮细胞的钠钾交换 近年来的发现：心、肾纤维化及心肾功能异常与醛固酮异常增高密切相关醛固酮的功能醛固酮的功能醛固酮引起进行性肾功能损害的机理 上调上调Ang-II受体受体 强化强化Ang-II受体的升压效应受体的升压效应 增加血管平滑肌细胞的钠内流增加血管平滑肌细胞的钠内流 调节调节Ang-II对对PAI-1表达的影响表达的影响 刺激刺激TGF-1的合成的合成 产生氧自由基（产生氧自由基（ROS） 内皮功能异常内皮功能异常醛固酮对肾小球硬化间质纤维化的促醛固酮对肾小球硬化间质纤维化的促进作用进作用醛固酮醛固酮拮抗剂拮抗剂(螺内脂螺内脂)醛固酮醛固酮ECM降解降解 纤溶酶原转纤溶酶原转变为纤溶酶变为纤溶酶 PAI-1生成生成增加增加Ang-IITGF-1组织纤维化组织纤维化ROS前列腺素前列腺素EI（PGEI）注射液注射液 l抗凝、抗血小板聚集抗凝、抗血小板聚集l有强烈的扩血管、显著降低出球小动脉阻力，有强烈的扩血管、显著降低出球小动脉阻力， 减少