投041β受体阻滞剂d

1、12图循环系统维持生命最重要的系统维持生命最重要的系统3心血管系统药物 心血管功能失调，会引起严重的疾病。药物销售额4心血管药物的分类-疾病 强心药 抗心绞痛药物 抗心律失常药物 抗高血压药物 降血脂药物 抗血栓药5心血管药物的分类作用机制 作用于离子通道受体和递质酶6心脏与电生理 心脏是电生理特点最显著的器官7电生理 带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭8影响离子通道的药物 离子通道影响心脏的自律性搏动 还影响血管扩张和收缩 影响离子通道的药物通常用于减慢心率扩张血管抗心绞痛 9中枢神经系统 中枢神经系统对心血管功能有高度的调节作用 多级神经元参与 各种神经介质（或化学介质）都起到

2、非常重要的影响 10作用于受体的药物 作用于中枢的-受体、咪唑啉受体的药物，可以降低血压 植物神经系统对心脏及血管收缩和舒张均有直接影响 11酶的影响 酶通过合成或分解化学介质 对化学介质传递的信息增大或削弱12作用于酶的药物 磷酸二酯酶的抑制剂成为多种有效的心血管药物 对细胞内第二信使环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷具有调节作用 血管紧张素II转化酶抑制剂是重要的降血压药物131415-受体阻滞剂 分布 1 在心脏 2 在血管和支气管平滑肌 器官中可同时存在1和2亚型 心房 1： 2 为5：1人的肺组织 1： 2 为3：7 16-受体阻滞剂分类 分类方法据两种受体亚型亲和力的差异 1）非选择性-受体阻

3、滞剂 对1和2-受体产生相似幅度的拮抗作用 2）选择性1受体阻滞剂 3）非典型的受体阻滞剂17（一）非选择性-受体阻滞剂 本世纪药学进展的里程碑之一 广泛应用心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常 偏头痛、青光眼 18盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride ONHHOH. HCl19结构与化学名 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐 1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanol hydrochlorideONHHOH. HCl12320结构特点ONHHOH. HCl取代芳环取代芳环仲胺仲胺氧代丙醇（仲醇）氧代丙醇（

4、仲醇）S S体体左旋左旋活性强活性强用外消旋体用外消旋体21光学活性 l d 药用（）ONHHOH. HCl*22发现 异丙肾上腺素是 较强的-受体兴奋剂 1950年，发现3，4-二氯肾上腺素-受体阻滞剂（具有部分激动作用） 丙奈洛尔（Pronethalol）在动物试验发现有致癌倾向 HNOHHOHOHNOHClClHNOH异丙肾上腺素Isoprenalin3,4-二氯肾上腺素DCI丙奈洛尔Pronethalol23合成分析ONHHOHOClH2NOH24合成路线OHOCl+OOH2NONHHOHHClONHHOH. HCl25杂质 反应中未作用的-萘酚用对重氮苯磺酸盐 作用 出现橙红色OH+

5、N+NSO3HOHNNSO3H26理化性质 水溶液为弱酸性 对热稳定 对光、酸不稳定 在酸溶液中，侧链氧化分解ONHHOH. HCl*27体内代谢 水解生成-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 OOHHOHO2-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸OH 侧链氧化成羧基侧链氧化成羧基28同类药物 纳多洛尔（Nadolol）长效的-受体阻滞剂 血浆半衰期较长 每日口服一次 水溶性较大 中枢副作用较小 ONHHOHOHHO29超短效药物 艾司洛尔（ Esmolol）t1/2 8min 适用室性上心律失常和急性心肌局部缺血 几乎无副作用ONHHOHOO30结构特点 引入易代谢失活部分 芳基碳链末端有一甲酯 易被血浆

6、脂酶水解 水解代谢物，仅微弱活性ONHHOHHOO31软药 有治疗效果的药物，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物 苯磺阿曲库铵Atracurium BesilateN+OOOOOON+OOOOOOSOOO-. 232软药的优点 减少药物的毒副作用 增高治疗指数和安全性 ONHHOHOO3334（二）选择性1受体阻滞剂 心房 以1为主，但同时含有1/4的2受体 降低药物的副作用 较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用 35糖尿病人应用选择性1 受体阻滞剂 胰岛细胞上的-受体属于2 -亚型 非选择性 -受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复36美托洛尔酒石酸盐 Met

7、oprolol Tartrate2. HOOHOOHOHOOONHHOH37Metoprolol的代谢途径脱甲基氧化氧化去氨基，氧化ONHHOHHOONHHOHHOOONHHOHOOHOHOOHOHOONHHOHO 脱甲基脱甲基 氧化氧化 去氨基、氧化去氨基、氧化38选择性1受体阻滞剂药物 无支气管收缩的副作用因1和2受体亚型的分布和生理功能的不同 从Practolol开始，出现了大量选择性1受体阻滞剂药物 39结构特征 4-取代苯氧丙醇胺 4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等） 4-醚取代 代表药物Practolol Atenolol ONHHOHHNO4ONHHOHOH2N440结构特征 氨基

8、直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用 对位胺取代加上邻位取代的药物如Acetatolal也为选择性1受体阻滞剂 ONHH OHHNOO41Atenolol和Metoprolol 目前世界上销售最广的-受体阻滞剂没有任何激动性质两者的结构虽不同，物理性质相似 仅脂水分配系数相差较大，但与选择性无关 ONHHOHOH2NONHHOHO4243（三）非典型的受体阻滞剂 拉贝洛尔拉贝洛尔 LabetalolLabetalolNHHOHHOONH244结构特点NHHOHHOONH2*有两个手性中心，有两个手性中心，4 4个旋光异构体个旋光异构体LabetalolLabetalol为水杨酰胺为水杨酰胺衍

9、生物衍生物侧链为取代丙胺侧链为取代丙胺45光学活性 R R体 有阻滞作用 称为Dilevalol，有旋光性，-30.6（乙醇） S R体 有1阻滞作用 S S异构体和R S异构体无活性 药用（）NHHOHHOONH2*46用消旋体的原因 具 1和受体阻滞作用 用于重症高血压治疗和充血性心衰的治疗，有协同作用 单纯性的-受体阻滞剂血液动力学效应使外周血管阻力增高 致使肢端循环发生障碍 在治疗高血压时产生相互拮抗 47（四）受体阻滞剂的前药化 仲醇被苯甲酸酯化 波吲洛尔（Bopinolol）作用与吲哚洛尔相似，作用时间较长 可产生96hr的-阻滞作用 ONHNHOO48肾上腺酮类型前药 将仲醇演变成酮基 通过体内氢化系统转化为异丙醇胺结构 目前用于治疗青光眼的研究ONOHNH49-受体阻滞剂药物的构效关系 苯乙醇胺类和苯氧丙醇胺类 NHHOHONHHOH以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N,N-双取代活性下降四个取代基空间相对位置相同R构型S构型可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱