心脏保护高血压的重要治疗策略

1、2021/3/102Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:1244-63Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70危险因素危险因素高血压高血压糖尿病糖尿病动脉粥样硬化动脉粥样硬化左室肥厚左室肥厚心肌梗死心肌梗死左室重构左室重构心室扩张心室扩张终末期心脏终末期心脏病死亡病死亡充血性充血性心力衰竭心力衰竭 2021/3/103Underwritten by Novartis. 2005 Anatomical travelogue Inc.Jani B et al. Postgrad Med J 2006;82:357-62

2、. Cameron JD et al. Diabetes Care 2003;26:2133-8.正常老化 5岁 25岁 50岁 75岁 疾病状态加速老化2021/3/104Siragy H. Am J Hypertens. 2000;13:62S67S.AT2AT1血管收缩血管收缩醛固酮释放醛固酮释放氧化应激氧化应激加压素释放加压素释放交感神经系统（交感神经系统（SNS）兴奋）兴奋肾素释放减少肾素释放减少肾肾 Na+ 和和H2O 重吸收重吸收细胞生长和增殖细胞生长和增殖血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖细胞凋亡细胞凋亡抗利尿抗利尿/抗尿钠排泄抗尿钠排泄舒缓激肽生成舒缓激肽生成NO 释放释放2021

3、/3/105血管损伤血管损伤在组织水平由旁路介导的血管紧张素在组织水平由旁路介导的血管紧张素IIII的生成的生成局部血管紧张素局部血管紧张素IIII生成增多生成增多血管的重构血管的重构 血压升高血压升高Dzau VJ. J Cardiovasc Pharmacol. 1993;22(suppl 5):S1-S9.2021/3/106Ang II 血管顺应性血管顺应性 后负荷后负荷 M/L 比率比率LLWeir MR, Dzau VJ. Am J Hypertens. 1999;12:205S213S.2021/3/1072021/3/108Dzau V, et al. Am Heart J 1

4、991;121:1244-63Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70危险因素危险因素高血压高血压糖尿病糖尿病动脉粥样硬化动脉粥样硬化左室肥厚左室肥厚心肌梗死心肌梗死左室重构左室重构心室扩张心室扩张终末期心脏终末期心脏病死亡病死亡充血性充血性心力衰竭心力衰竭 2021/3/109心力衰竭各期治疗药物的选择药物药物 A A期期 B B期期 C C期期 坎地沙坦坎地沙坦 H HF依普沙坦依普沙坦 H 厄贝沙坦厄贝沙坦 H, DN 氯沙坦氯沙坦 H, DN CV Risk 奥美沙坦奥美沙坦 H 替米沙坦替米沙坦 H CV Risk: 未来心血管事件减少；

5、H: 高血压；DN: 糖尿病肾病；HF: 心力衰竭和无症状左室功能障碍；Post MI: 心梗后心力衰竭及其他心脏事件减少缬沙坦缬沙坦 H, DN Post-MI Post-MI, HF ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭诊疗指南：成人慢性心力衰竭诊疗指南： 代文代文是唯一同时拥有高血压、心力衰竭、心梗后是唯一同时拥有高血压、心力衰竭、心梗后 3个适应症的个适应症的ARB2021/3/10102021/3/1011比较代文比较代文 、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效氯沙坦50mg/d 安慰剂替米沙坦40mg/d代文 80mg/d048101416202226 周安慰

6、剂洗脱入组安慰剂安慰剂安慰剂n研究目的研究目的:n 采用采用24小时动态血压监测比较缬沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效小时动态血压监测比较缬沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效n研究设计：研究设计：n 随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，为期随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，为期26周周n研究对象研究对象n 30例轻至中度高血压患者，（坐位舒张压例轻至中度高血压患者，（坐位舒张压95mmHg且且115mmHg，平均年龄平均年龄52岁）岁）n治疗方案治疗方案n代文代文80mg/d或氯沙坦或氯沙坦50mg/d或替米沙坦或替米沙坦40mg/d或安慰剂治疗，治疗或安慰剂治疗，治疗期期4周

7、，安慰剂洗脱期周，安慰剂洗脱期2周周Fogari R, et al. Curr Ther Res, 2002,63(1):1-142021/3/1012*0-3-6-9-12*24小时2周4周2周4周2周4周白 天夜 间*p0.01 *p0.05 vs 氯沙坦和替米沙坦Fogari R, et al. Curr Ther Res, 2002,63(1):1-14与氯沙坦和替米沙坦相比，与氯沙坦和替米沙坦相比，代文代文可获得更迅速、显著和平稳的降压疗效可获得更迅速、显著和平稳的降压疗效平均舒张压下降值（mmHg）氯沙坦50mg/d 替米沙坦40mg/d代文 80mg/d2021/3/1013安慰

8、剂安慰剂缬沙坦缬沙坦 80mg厄贝沙坦厄贝沙坦150mg2 周周10 周周4 周周厄贝沙坦厄贝沙坦 150mg6 周周缬沙坦缬沙坦 80mg安慰剂安慰剂Malacco et al. Curr Ther Res 2000;61:789-9702021/3/10144周时周时24小时血压较基线下降值小时血压较基线下降值 (mmHg)舒张压舒张压-9.5-9.7代文代文80mg收缩压收缩压厄贝沙坦厄贝沙坦150mg-10.5-10.5代文代文80mg厄贝沙坦厄贝沙坦150mgP90mmHg或舒张压或舒张压下下n 降值降值90mmHg或DBP降低幅度10mmHg剂量加倍0416183032444658

9、 周2220416183032444658 周第1部分n=20氯沙坦厄贝沙坦坎地沙坦代 文安慰剂洗脱入组第2部分n=20安慰剂洗脱入组安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂Fogari et al. Curr Ther Res 2000; 61 (10): 669-792021/3/1017不同不同 ARB治疗后的血压下降值治疗后的血压下降值(mmHg)舒张压舒张压-9.8-6.9收缩压收缩压-14.1-9.9代文代文80mg氯沙氯沙坦坦50mg厄贝沙坦厄贝沙坦150mg代文代文80mg氯沙坦氯沙坦50mg厄贝沙坦厄贝沙坦150mg-13.8-9.9-7.9-10.8坎地沙坦坎地沙坦8mg坎地沙

10、坦坎地沙坦8mgP0.05P=NSP95且115 mmHg ，分别接受代文80mg/d或依那普利20mg/d治疗，第8周时如血压未达标（舒张压95）则加用氢氯噻嗪12.5mg/d，治疗期共12周治疗治疗8周血压较基线值的改变周血压较基线值的改变 (mmHg)2021/3/1019比较代文比较代文和氨氯地平的降压疗效和氨氯地平的降压疗效n研究目的研究目的:n 比较代文、代文比较代文、代文/氢氯噻嗪与氨氯地平的降压疗效氢氯噻嗪与氨氯地平的降压疗效n研究设计：研究设计：n 多中心、双盲、随机、对照研究，为期多中心、双盲、随机、对照研究，为期12周周n研究对象研究对象n 690例原发性高血压患者，血压

11、例原发性高血压患者，血压160/95mmHgn治疗方案治疗方案n 代文代文80mg/d或氨氯地平或氨氯地平5mg/d，治疗，治疗4周，如血压未得到控制，则调周，如血压未得到控制，则调整用药至代文整用药至代文/氢氯噻嗪氢氯噻嗪80/12.5mg/d或氨氯地平或氨氯地平10mg/dPalatini et al. J Hypertens 2001; 19(9): 1691-62021/3/1020舒张压舒张压-19.5 -20.2代文 80mg(n=342)氨氯地平5mg(n=348)收缩压收缩压-10.1 -10.3Palatini et al. J Hypertens 2001; 19(9):

12、1691-6-26.4 -26.4-14.3 -13.8舒张压舒张压收缩压收缩压0-5-10-15-20-25-304周周 12周周血压较基线变化值（mmHg）代文/氢氯噻嗪 80/12.5mg氨氯地平5-10mg342例接受代文治疗的患者中，42.6%接受复代文治疗；348例接受氨氯地平5mg治疗的患者中，38.1%接受氨氯地平10mg治疗，治疗组间P=NS2021/3/1021Klingbeil et al. Am J Hypertens 2003;16:12382021/3/1022*NG-单甲基-L-精氨酸为一氧化氮合酶抑制剂，可抑制NO合成从而引起血管收缩，刺激动脉后如血管收缩程度较

13、正常减弱，说明NO活性减弱Klingbeil AU, et al. Am J Hypertens 2003;16:12380.60.40.200.2代文 80 mg HCTZ 25 mg 安慰剂NG-单甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量变化* (mL/min/100 mL)服用氢氯噻嗪治疗无明显变化0.6 (n=20)0.2(n=20)(n=20)p0.05 vs安慰剂n 主要研究结果：结论：两活性药物治疗组血压控制相同，代文较氢氯噻嗪显著增加内皮结论：两活性药物治疗组血压控制相同，代文较氢氯噻嗪显著增加内皮NO的的产生和释放，说明代文改善内皮功能作用独立于降压之外产生和释放，说明代文改善内皮功

14、能作用独立于降压之外2021/3/1023Yasunari K, et al. JACC 2004;43:2116-232021/3/1024Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-238个月时个月时LVMI 较基线平均较基线平均 变变化率化率 (%) 代文代文80 mg/d(n=50)-16.0% *氨氯地平氨氯地平5 mg/d(n=50)-1.2%-16.0-12.0-8.0-4.00.0*P0.01 vs 氨氯地平16%n 主要研究结果：结论：两治疗组血压控制相同，代文较氨氯地平显著降低左心室质量结论：两治疗组血压控制相同，代文较氨氯地平显著降低左心室质量指数

15、，说明代文改善左室肥厚的作用独立于降压之外指数，说明代文改善左室肥厚的作用独立于降压之外2021/3/10252021/3/1026Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:1244-63Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70危险因素危险因素高血压高血压糖尿病糖尿病动脉粥样硬化动脉粥样硬化左室肥厚左室肥厚心肌梗死心肌梗死左室重构左室重构心室扩张心室扩张终末期心脏终末期心脏病死亡病死亡充血性充血性心力衰竭心力衰竭 2021/3/10272021/3/1028Cohn et al. N Engl J Med 2001;34

16、5:1667-1675.2021/3/10295010例心力衰竭患者18 岁; EF 40%; NYHA IIIV利尿剂 (85%), 地高辛 (67%), -阻滞剂 (35%) ACE 抑制剂 ( 93%)缬沙坦缬沙坦40mg bid40mg bid调整至调整至160mg bid160mg bid随机分组接受标准抗心衰治疗2周安慰剂安慰剂Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.n 治疗方案：治疗方案：n 所有患者入组前均接受所有患者入组前均接受2周以上的标准抗心衰治疗（包括周以上的标准抗心衰治疗（包括ACEI、阻滞阻滞n 剂、利尿剂和地高辛）；

17、入组后在原治疗基础上加用安慰剂或代文剂、利尿剂和地高辛）；入组后在原治疗基础上加用安慰剂或代文40 n mg 每天每天2次次 ，每，每2周剂量加倍直至目标剂量周剂量加倍直至目标剂量160 mg 每天每天2次次2021/3/10300657075808590950369121518212427100月无事件概率 (%)13.2%n Val-HeFT研究结果：Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.2021/3/10310657075808590950 03 36 69 9121215151818212124242727100月无事件概率（%）27.

18、5%Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.n Val-HeFT研究结果：2021/3/1032Maggioni et al. JACC 2002;40:1414-14210.4000.4860.5710.6570.7430.8290.91403691215182124271.000月无事件概率（%）代文组 (n=185)安慰剂组(n=181)44%366例未服用过ACEI的心力衰竭患者HR=0.56; 95%Cl 0.39-0.81p0.001n Val-HeFT研究结果：2021/3/1033Krum et al. Eur J Heart F

19、ail 2004;6:937-945无事件概率 (%)302724211815129630405060708090100代文组 (n=1,532)安慰剂组 (n=1,502)HR=0.82; 95% Cl 0.72-0.92月月p=0.00218%n Val-HeFT研究结果：2021/3/1034月安慰剂组基线=472 pg/ml代文组基线=456 pg/mln = 1894n = 1713n = 840n = 1855n = 1635n = 816041224 10010203040P = 0.003 血浆NE较基线变化 (pg/mL)P = 0.002P = 0.0005代文代文降低血浆

20、去甲肾上腺素水平降低血浆去甲肾上腺素水平n Val-HeFT研究结果：Latini R et al. Circulation. 2002. 106;2454-2458.2021/3/1035n = 844n = 1890n = 1710n = 1850n = 1633n = 823P 0.001P 0.001P 0.0014030201001020041224时间 (月)安慰剂组基线 = 177.6代文组基线 = 183.5血浆 BNP较基线变化 (pg/mL)Latini R et al. Circulation. 2002. 106;2454-2458.血浆 BNP 随时间变化代文代文 降

21、低血浆脑钠素水平降低血浆脑钠素水平n Val-HeFT研究结果：2021/3/1036代文代文降低血浆醛固酮水平降低血浆醛固酮水平n = 1749n = 1541n = 731n = 1718n = 1459n = 727041224P .00001P .00001P .00001 010203040n = 2025n = 2023Time (months)安慰剂基线 = 150.23代文基线 = 137.45血浆醛固酮较基线变化 (pg/mL)Cohn JN et al. Circulation. 2003;108:1306-1309.n Val-HeFT研究结果：2021/3/1037Wo

22、ng et al. JACC 2002;40:970-975。左心室舒张期内径变化(cm/m2)安慰剂组(n=2,499)射血分数变化 (%)-0.12-0.08-0.040.004 个月个月12 个月个月 18 个月个月24 个月个月 研究结束研究结束p=0.00006p=0.00032p=0.00001 p=0.03176p=0.000023.05.0p=0.00023p0.00001p=0.00002p=0.03368p=0.0007501.0代文组 (n=2,511)Val-HeFT 超声心动图研究n Val-HeFT研究结果：2021/3/1038Val-HeFT 研究结论研究结论2

23、021/3/1039Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:18931906.2021/3/1040Lancet. 2002;360:752760. Am J Cardiol. 1991;68:70D79D. Lancet. 1993;342:821828. N Engl J Med. 1995;333:16701676. Data on file. Novartis Pharmaceuticals. SAVEAIRETRACEOPTIMAALVALIANT2,2311,9861,7495,47714,70302,0004,0006,0008,00010,00

24、016,00012,00014,0002021/3/1041主要终点：全因死亡率次要终点：心血管死亡率和发病率其它终点：安全性和耐受性卡托普利卡托普利 50 mg tid(n=4,909)代文代文 160 mg bid(n=4,909)14,703例患者，平均年龄64.8岁，心梗发作12小时且10天，伴有心力衰竭和/或左室功能障碍 SAVE, AIRE 或TRACE试验入选条件卡托普利卡托普利50 mg tid + 代文代文80 mg bid (n=4,885)Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:18931906 2021/3/1042心血管死亡、心肌梗死或心衰(3,096事件)心血管死亡、心梗、心衰、心脏停博复苏、卒中(3,253 事件)1危险比危险比(97.5% CI)0.81.21.13p值值(非劣效性非劣效性)非劣效性非劣效性检验界值检验界值p值值心血管死亡(1,657事件)心血管死亡或心衰(2,661事件)心血管死亡或心肌梗死(2,234事件)0.0010.0010.0010.0010.0010.620.250.510.200.25卡托普利优于代文卡托普