卤代化合物(Cl_Br_I)的合成-MA071124.

1、CONFIDENTIAL 经典化学合成反应讲座经典化学合成反应讲座(12)(12)卤代化合物卤代化合物(Cl, Br, I)的合成的合成化学合成部化学合成部: :马汝建马汝建药明康德新药开发有限公司药明康德新药开发有限公司We Are Determined To Serve You Better2Confidential讲课内容讲课内容 脂肪卤代化合物的合成脂肪卤代化合物的合成芳香卤代化合物的合成芳香卤代化合物的合成l一般芳香卤代烃的合成一般芳香卤代烃的合成l 杂环卤代烃的合成杂环卤代烃的合成a a-卤代酮的合成卤代酮的合成 CONFIDENTIAL Part I ：脂肪卤代化合物的合成脂肪卤

2、代化合物的合成We Are Determined To Serve You Better4Confidential1. 1. 前前 言言 醇羟基的卤置换反应是制备卤化物的重要方法，常醇羟基的卤置换反应是制备卤化物的重要方法，常用的卤化试剂有氢卤酸、含磷卤化物和含硫卤化物等，用的卤化试剂有氢卤酸、含磷卤化物和含硫卤化物等，极大多数属于醇羟基被卤素负离子亲核取代的机理。极大多数属于醇羟基被卤素负离子亲核取代的机理。以下按照不同结构的醇与不同类型的卤化物的反应进行以下按照不同结构的醇与不同类型的卤化物的反应进行讨论。讨论。We Are Determined To Serve You Better5C

3、onfidential2. 2. 醇和卤化氢或氢卤酸的反应醇和卤化氢或氢卤酸的反应 在亲核取代反应中醇羟基的活性顺序为叔羟基在亲核取代反应中醇羟基的活性顺序为叔羟基仲羟基仲羟基伯羟基，伯羟基，苄位和烯丙位的羟基也很活波，这是由于碳正离子稳定性差别的结果。苄位和烯丙位的羟基也很活波，这是由于碳正离子稳定性差别的结果。同样理由，活性较大的叔醇、苄醇的卤置换反应倾向于同样理由，活性较大的叔醇、苄醇的卤置换反应倾向于SN1SN1机理，而其机理，而其他醇的反应，大多数以他醇的反应，大多数以SN2SN2反应机理为主。氢卤酸或者是卤化氢的活性，反应机理为主。氢卤酸或者是卤化氢的活性，按照负离子亲核能力的大小

4、，顺序为按照负离子亲核能力的大小，顺序为HIHIHBrHBr HClHClHFHF。 醇和醇和HXHX的反应属于可逆性平衡反应，其反应难易程度取决于醇和的反应属于可逆性平衡反应，其反应难易程度取决于醇和HXHX的活性以及平衡点的移动方向。若增加醇和的活性以及平衡点的移动方向。若增加醇和HXHX的浓度，以及能够不断移的浓度，以及能够不断移去产物和反应生成的水，则均有利于加速卤置换反应和提高收率。去产物和反应生成的水，则均有利于加速卤置换反应和提高收率。ROH+HXRXH2O+ 采用氢溴酸进行卤置换反应时，为了保持反应中足够的溴化氢浓采用氢溴酸进行卤置换反应时，为了保持反应中足够的溴化氢浓度可以在

5、反应中及时分馏出去水分；有时亦可将浓硫酸慢慢滴如溴化度可以在反应中及时分馏出去水分；有时亦可将浓硫酸慢慢滴如溴化钠和醇的水溶液中进行反应；也可加入添加剂。钠和醇的水溶液中进行反应；也可加入添加剂。OHHBrLiBrBr1We Are Determined To Serve You Better6Confidential 在醇的氯置换反应中，活性较大的叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸或在醇的氯置换反应中，活性较大的叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸或氯化氢气体，而伯醇常用卢卡斯试剂（浓烟酸氯化氢气体，而伯醇常用卢卡斯试剂（浓烟酸- -氯化锌）进行氯置换反应。氯化锌）进行氯置换反应。OHgas HCl15m

6、in, r.t.ClOH浓HCl/ZnCl24h, heatClyield:97%yield:66%23 在某些仲醇、叔醇和在某些仲醇、叔醇和位具有叔碳取代基的伯醇的反应中，若反应温位具有叔碳取代基的伯醇的反应中，若反应温度过高，会产生重排、异构化和脱卤等副反应。例如，巴豆醇度过高，会产生重排、异构化和脱卤等副反应。例如，巴豆醇(1)(1)用用48%48%氢氢溴酸于溴酸于-15-15反应，或者用饱和溴化氢气体于反应，或者用饱和溴化氢气体于00反应，除主要得到正常卤反应，除主要得到正常卤代物代物(2)(2)外，还有不同比例的双键异构化副产物外，还有不同比例的双键异构化副产物(3)(3)。OHH+

7、-H2OBrBrBrBr12348% HBr/-15oC(86%)(14%)饱和HBr/0oC(79%)(21%)2. 2. 醇和卤化氢或氢卤酸的反应醇和卤化氢或氢卤酸的反应We Are Determined To Serve You Better7Confidential2.1 2.1 醇和氯化氢反应的方法示例醇和氯化氢反应的方法示例OHHClClOHHBrBr2.2 2.2 醇和溴化氢反应的方法示例醇和溴化氢反应的方法示例2. 2. 醇和卤化氢或氢卤酸的反应醇和卤化氢或氢卤酸的反应We Are Determined To Serve You Better8Confidential3. 3.

8、 醇和卤化亚砜的反应醇和卤化亚砜的反应 氯化亚砜是醇的氯置换反应中一种常用的良好试剂，主要是反应中生氯化亚砜是醇的氯置换反应中一种常用的良好试剂，主要是反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留物，经直接蒸馏可成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留物，经直接蒸馏可得到纯净的氯代烃。得到纯净的氯代烃。 醇和氯化亚砜的反应过程，首先形成氯化亚硫酸酯醇和氯化亚砜的反应过程，首先形成氯化亚硫酸酯(4)(4)，然后断裂，然后断裂C-OC-O键，释放键，释放出二氧化硫生成氯代烃。出二氧化硫生成氯代烃。(4)(4)的分解方式与溶剂极性有关，同时又决定了醇碳原子的分解方式与溶剂极性有关

9、，同时又决定了醇碳原子构型在氯化反应中的变化。如在二氧六环中反应，由于二氧六环的氧原子上未共用构型在氯化反应中的变化。如在二氧六环中反应，由于二氧六环的氧原子上未共用电子对从酯基的反位和酯碳原子形成微弱的键，增加了反位方向的位阻，促使氯离电子对从酯基的反位和酯碳原子形成微弱的键，增加了反位方向的位阻，促使氯离子作子作SNiSNi取代，结果保留了醇碳原子原有的构型；但是如果是在吡啶中反应时，由取代，结果保留了醇碳原子原有的构型；但是如果是在吡啶中反应时，由于氯化氢和吡啶成盐而贮存于反应液中，离解后的氯离子可从酯基的反应作于氯化氢和吡啶成盐而贮存于反应液中，离解后的氯离子可从酯基的反应作SN2SN

10、2取取代，得到构型翻转的产物；如果没有溶剂，在某些催化剂（如氯化锌）作用下，代，得到构型翻转的产物；如果没有溶剂，在某些催化剂（如氯化锌）作用下，(4)(4)直接分解成离子对形式，于是按照直接分解成离子对形式，于是按照SN1SN1机理得到外消旋产物。机理得到外消旋产物。C O SOCldioxanepyridine-SO2OOC O SOClC Cl + SO2dioxane+构型保留C O SOClCl+ SO2+ClCl-ClC Cl外消旋混合物OHSOCl2-HCl4We Are Determined To Serve You Better9Confidential 例如，光学活性的例如

11、，光学活性的2-2-正辛醇用氯化亚砜在不同溶剂中进行反应，得正辛醇用氯化亚砜在不同溶剂中进行反应，得到不同构型的相应氯化物，若添加氯化锌作为催化剂，反应速率明显加到不同构型的相应氯化物，若添加氯化锌作为催化剂，反应速率明显加快，快，SNiSNi机理转化为机理转化为SN1SN1机理，得到外消旋产物。机理，得到外消旋产物。H3CHCOHC6H13H3CHCClC6H13*SOCl2/benzene/r.t./16h(15%)(93%构型翻转）SOCl2/dioxane/r.t./42h(100%)(82%构型保留）SOCl2/dioxane/ZnCl2/r.t./1h(100%)(外消旋混合物）4

12、 烯丙醇和氯化亚砜在乙醚中进行反应时，烯丙位重排产物的比例烯丙醇和氯化亚砜在乙醚中进行反应时，烯丙位重排产物的比例与所用的氯化亚砜浓度有关系。例如，化合物与所用的氯化亚砜浓度有关系。例如，化合物2-2-丁烯丁烯-1-1-醇醇(5)(5)在在5.6 5.6 mol mol 氯化亚砜醚溶液中得到两种双键位置不同的异构体混合物；而用氯化亚砜醚溶液中得到两种双键位置不同的异构体混合物；而用0.7 mol0.7 mol氯化亚砜时，几乎完全得到重排产物，这可能由于在稀溶液中氯化亚砜时，几乎完全得到重排产物，这可能由于在稀溶液中无水乙醚易和干燥氯化氢生成氢键连接的复合物，从而有利于无水乙醚易和干燥氯化氢生成

13、氢键连接的复合物，从而有利于SN1SN1反应反应和双键重排。和双键重排。OHCl+Cl55.6 mol SOCl2/Et2O(24%)(76%)0.7 mol SOCl2/Et2O(1%)(99%)3. 3. 醇和卤化亚砜的反应醇和卤化亚砜的反应 We Are Determined To Serve You Better10Confidential 在氯化亚砜的反应中，若加入有机碱（如吡啶）作为催化剂，或者醇在氯化亚砜的反应中，若加入有机碱（如吡啶）作为催化剂，或者醇本身分子内存在氨基等碱性基团，因能与反应中生成的氯化氢结合，故有本身分子内存在氨基等碱性基团，因能与反应中生成的氯化氢结合，故有

14、利于提高卤代反应速率。此外，该反应也适宜于一些对酸敏感的醇类的氯利于提高卤代反应速率。此外，该反应也适宜于一些对酸敏感的醇类的氯置换反应。例如，置换反应。例如，2-2-羟甲基四氢呋喃羟甲基四氢呋喃(6)(6)用二氯亚砜和吡啶在室温下反应，用二氯亚砜和吡啶在室温下反应，可得到预期的可得到预期的2-2-氯甲基四氢呋喃，而不影响酯环醚结构氯甲基四氢呋喃，而不影响酯环醚结构. . OOHSOCl2/Pyr.t.,3-4hOCl56 在在SOCl2SOCl2和和DMFDMF或或HMPAHMPA（催化剂兼溶剂）合用时，其氯化剂的实际形式为（催化剂兼溶剂）合用时，其氯化剂的实际形式为（7 7）或（）或（8

15、8）。由于它们具有活性大、反应迅速、选择性好以及能够有效的）。由于它们具有活性大、反应迅速、选择性好以及能够有效的结合反应中生成的结合反应中生成的HClHCl等优点，故特别适宜于某些特殊要求的醇羟基氯置换反等优点，故特别适宜于某些特殊要求的醇羟基氯置换反应，亦可作为良好的羧羟基氯置换试剂。应，亦可作为良好的羧羟基氯置换试剂。ClClSOCl27SOCl28C8H7C6H4(OCH2CH2)5OHSOCl2, DMFheat, 15 minC8H7C6H4(OCH2CH2)5Cl(100%)6Me2N=CHCl(Me2N)2PCl=NMe2Me2NOCH(Me2N)3PO3. 3. 醇和卤化亚砜

16、的反应醇和卤化亚砜的反应 We Are Determined To Serve You Better11Confidential 醇用溴化亚砜的溴置换反应，类似于氯化亚砜。溴化醇用溴化亚砜的溴置换反应，类似于氯化亚砜。溴化亚砜可以由亚砜可以由SOCl2SOCl2和溴化氢气体在和溴化氢气体在00反应得到。反应得到。3.1 3.1 醇和二氯亚砜反应的方法示例醇和二氯亚砜反应的方法示例SNHOSOCl2SNCl123. 3. 醇和卤化亚砜的反应醇和卤化亚砜的反应 We Are Determined To Serve You Better12Confidential4. 4. 醇和卤化磷的反应醇和卤化

17、磷的反应 OHPBr3Et2O,R.t.,1hBr(82%)7R OH+PX3-HXP O RX-RX9 用三卤化磷、五卤化磷对醇羟基做亲核取代反应也是经典的卤置换反用三卤化磷、五卤化磷对醇羟基做亲核取代反应也是经典的卤置换反应。这卤化剂的活性比氢卤酸大，与后者相比，重排副反应也较少。其中，应。这卤化剂的活性比氢卤酸大，与后者相比，重排副反应也较少。其中，三溴化磷和三氯化磷应用最多，前者效果比较好，也可以由溴和磷在反应三溴化磷和三氯化磷应用最多，前者效果比较好，也可以由溴和磷在反应中直接生成，使用方便。中直接生成，使用方便。 三卤化磷和醇进行反应时，首先生成亚磷酸的单、双或三酯的混三卤化磷和醇

18、进行反应时，首先生成亚磷酸的单、双或三酯的混合（合（9 9）和卤化氢，然后，由于倾向于形成磷酰基（）和卤化氢，然后，由于倾向于形成磷酰基（P=OP=O）而使（）而使（9 9）中）中烷氧键发生断裂，于是卤素负离子对酯分子中亲电性烷基作亲核取代反烷氧键发生断裂，于是卤素负离子对酯分子中亲电性烷基作亲核取代反应，生成卤化物。应，生成卤化物。We Are Determined To Serve You Better13Confidential上述亲核取代过程，大多属于上述亲核取代过程，大多属于SNSN2 2机理，因此，光学活性醇在与三卤化机理，因此，光学活性醇在与三卤化磷反应后的主要产物常常为构型翻转

19、的卤化物。但是，由于亚磷酸酯反磷反应后的主要产物常常为构型翻转的卤化物。但是，由于亚磷酸酯反应的立体选择性不高，故会发生一定比例的外消旋化。应的立体选择性不高，故会发生一定比例的外消旋化。对于某些易发生重拍的醇（仲醇、对于某些易发生重拍的醇（仲醇、位具有叔碳取代基的伯醇等），位具有叔碳取代基的伯醇等），由于由于S SN N1 1机理可能性增加，则随着所用卤化磷以及其用量、反应条件不同机理可能性增加，则随着所用卤化磷以及其用量、反应条件不同，其收率和重排副产物的比例也不同。，其收率和重排副产物的比例也不同。OHBrBrBr+PBr3(0.28mol)/20C,22h(19%)PBr3(0.75m

20、ol)/150C,24h(64%)PBr3(0.28mol)/20C,24h(1%)(60%)(40%)-(63%)(26%)(11%)(54%)(46%)-8HOPBr3PE/r.t.,12hBr(80%)4. 4. 醇和卤化磷的反应醇和卤化磷的反应 We Are Determined To Serve You Better14Confidential 五氯化磷和五氯化磷和DMFDMF反应也生成氯代亚氨盐（反应也生成氯代亚氨盐（7 7）（）（Vilsmeier-HaackVilsmeier-Haack试试剂），在二氧六环或者是乙腈等溶剂中和光学性仲醇（剂），在二氧六环或者是乙腈等溶剂中和光学

21、性仲醇（1010）加热反应，可）加热反应，可得到高收率、构型翻转的氯代烃。得到高收率、构型翻转的氯代烃。PCl5HCONMe2+120 C, 15 minCl7Me2N=CHCl(88%)n-C6H13HCCH3OH*7dioxane or MeCN80-100 C, 3hn-C6H13HCCH3Cl*(84%-88%)(96.8%ee-99.6% ee)101194.1 4.1 醇和卤化磷反应的方法示例醇和卤化磷反应的方法示例 SOHPBr3,Et2OSBr4. 4. 醇和卤化磷的反应醇和卤化磷的反应 We Are Determined To Serve You Better15Confid

22、ential5. 5. 醇和有机磷卤化物的反应醇和有机磷卤化物的反应 三苯膦卤化物，如三苯膦卤化物，如PhPh3 3PXPX2 2, PH, PH3 3P P+ +CX3XCX3X- - 以及亚磷酸三苯酯卤化物如以及亚磷酸三苯酯卤化物如(PhO)(PhO)3 3PXPX2 2、PhO)3PPhO)3P+ +RXRX- -，在和醇进行卤置换反应是，具有活性大，反应条件，在和醇进行卤置换反应是，具有活性大，反应条件温和等特点。由于反应中产生的卤化氢少，因此不容易发生卤化氢引起的副温和等特点。由于反应中产生的卤化氢少，因此不容易发生卤化氢引起的副反应。反应。 这两类试剂均可由三苯膦或亚磷酸三苯酯和卤

23、素或卤代烷直接制得，不这两类试剂均可由三苯膦或亚磷酸三苯酯和卤素或卤代烷直接制得，不经过分离纯化即可和醇进行反应。其反应历程是这些试剂和醇反应生成醇烷经过分离纯化即可和醇进行反应。其反应历程是这些试剂和醇反应生成醇烷氧基取代的三苯膦加成物或相应的亚磷酸酯，后经卤素负离子的氧基取代的三苯膦加成物或相应的亚磷酸酯，后经卤素负离子的SNSN2 2反应，生反应，生成卤化物，同时发生构型翻转。成卤化物，同时发生构型翻转。PPh3+X2Ph3PX2Ph3PX2+ROH+ HXRX +ROP+Ph3X-Ph3POPPh3+CX4Ph3P+CCl3Cl-ROH+RX + Ph3POPh3P+CCl3Cl-+

24、CHX3+(PhO)3PRX(PhO)2P+RX-(PhO)2P+RX-PhOH+OPOOPhPhR+R1OHR1XWe Are Determined To Serve You Better16Confidential这些试剂的应用很广泛，常以这些试剂的应用很广泛，常以DMFDMF或或HMPTAHMPTA作为溶剂进行卤置换反应，也作为溶剂进行卤置换反应，也可在较温和的条件下将光学活性的仲醇转化成构型翻转的卤代烃，或对某可在较温和的条件下将光学活性的仲醇转化成构型翻转的卤代烃，或对某些在酸性条件下不稳定的化合物进行卤化。些在酸性条件下不稳定的化合物进行卤化。 三苯膦和六氯代丙酮（三苯膦和六氯代丙

25、酮（HCAHCA）复合物和）复合物和PhPh3 3P/CClP/CCl4 4相似，也能将光学活性相似，也能将光学活性的烯丙醇在温和条件下转化成为构型翻转的烯丙氯代物，而且不发生异构、的烯丙醇在温和条件下转化成为构型翻转的烯丙氯代物，而且不发生异构、重排等副反应。这个试剂比重排等副反应。这个试剂比PhPh3 3P/CClP/CCl4 4更温和，反应迅速，特别适宜于用其更温和，反应迅速，特别适宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇。他方法易引起重排的烯丙醇。5. 5. 醇和有机磷卤化物的反应醇和有机磷卤化物的反应 OH1. Ph3P, DMF2. Br2, -10CBr(79%)HOHPh3PBr2,

26、DMF15-45CBrHaD20+ 10.69 (79% ee)aD20-26.02 (76% -81% ee)(63%)OHPh3P/HCACl(90%)HDHHOH*Ph3P/HCA0C-r.t., 10 minHDHClH*(94%)(99%构型翻转）We Are Determined To Serve You Better17Confidential 此外，三苯膦或亚磷酸酯和此外，三苯膦或亚磷酸酯和N-N-卤代酰胺组成的复合卤化剂与上述试剂卤代酰胺组成的复合卤化剂与上述试剂相似，但特别适宜于对酸不稳定的醇或者是甾体醇的卤置换反应，也可用相似，但特别适宜于对酸不稳定的醇或者是甾体醇的卤置

27、换反应，也可用于缺电子的于缺电子的体系的羟基卤置换。体系的羟基卤置换。HORRNBS/Ph3P or (PhO)3PTHF, r.t., 1hBrRR(95%)145.1 5.1 醇和有机磷卤化物的反应示例醇和有机磷卤化物的反应示例5.1.1 5.1.1 醇和三苯基膦和四溴化碳加合物的反应醇和三苯基膦和四溴化碳加合物的反应HNFBrHNFHOPPh3, CBr4125. 5. 醇和有机磷卤化物的反应醇和有机磷卤化物的反应 We Are Determined To Serve You Better18Confidential5.1.2 5.1.2 醇和三苯基膦和溴的加合物的反应醇和三苯基膦和溴的

28、加合物的反应OHPh3P, Br2, Py, DCM-15-20CBr5.1.3 5.1.3 醇和三苯基膦和四氯化碳加合物的反应醇和三苯基膦和四氯化碳加合物的反应OHClPh3P, CCl4,heat5.1.4 5.1.4 醇和三苯基膦和六氯代丙酮加合物的反应醇和三苯基膦和六氯代丙酮加合物的反应NHOPPh3, CCl3COCCl3NCl125.1.5 5.1.5 醇和三苯基膦和醇和三苯基膦和NBSNBS加合物的反应加合物的反应OHPPh3, NBSBr125. 5. 醇和有机磷卤化物的反应醇和有机磷卤化物的反应 We Are Determined To Serve You Better19C

29、onfidential6. 6. 磺酸酯的卤置换反应磺酸酯的卤置换反应 为了避免醇羟基在直接卤置换反应中可能产生的副反应，可先将醇用为了避免醇羟基在直接卤置换反应中可能产生的副反应，可先将醇用磺酰氯转化成为相应的磺酸酯，再与亲核性卤化试剂反应，生成所需的卤磺酰氯转化成为相应的磺酸酯，再与亲核性卤化试剂反应，生成所需的卤化烃。由于磺酰氯及其酯的活性较大，磺酰氯和卤置换反应均在较温和的化烃。由于磺酰氯及其酯的活性较大，磺酰氯和卤置换反应均在较温和的条件下进行，且常比卤素交换反应更加有效。常用的卤化剂有卤化钠、卤条件下进行，且常比卤素交换反应更加有效。常用的卤化剂有卤化钠、卤化锂、卤化镁等。反应溶剂

30、为丙酮、醇、化锂、卤化镁等。反应溶剂为丙酮、醇、DMFDMF等极性溶剂。等极性溶剂。OHMeSO2Cl, LiClDMF, 0 C, 1-1.5 hClC(CH2OH)4C6H5SO2ClC(CH2OSO2C6H5)4NaBrC(CH2Br)4We Are Determined To Serve You Better20Confidential6.1.2 6.1.2 氯化锂作为卤化剂的磺酸酯卤置换反应氯化锂作为卤化剂的磺酸酯卤置换反应OHMeLi, p-TsCl, LiClHMPA-Et2O, 0CCl6.1 6.1 磺酸酯的卤置换反应合成示例磺酸酯的卤置换反应合成示例HOMeSO2ClNEt

31、3, LiBrBr6.1.1 6.1.1 溴化锂作为卤化剂的磺酸酯卤置换反应溴化锂作为卤化剂的磺酸酯卤置换反应6. 6. 磺酸酯的卤置换反应磺酸酯的卤置换反应 We Are Determined To Serve You Better21Confidential7. 7. 醇和其他卤化剂的反应醇和其他卤化剂的反应 OHBuMe3SiCl/DCM30C, 1.5hClBu(90%)15NOOClS+DCM0CNOOSMe2Cl12HOHHO12, DCM-20C-0C,1hHClHO(87%)16 卤硅烷类试剂可以在温和的条件下进行醇羟基卤置换反应，高收率卤硅烷类试剂可以在温和的条件下进行醇羟基

32、卤置换反应，高收率地得到卤代物。地得到卤代物。 N- N-卤代酰胺与二甲硫醚反应生成的卤代硫卤代酰胺与二甲硫醚反应生成的卤代硫鎓鎓盐，对烯丙位或苄位的盐，对烯丙位或苄位的羟基的取代具有高度的选择性，在低温和中性条件下进行反应，不会发羟基的取代具有高度的选择性，在低温和中性条件下进行反应，不会发生双键的异构化，且不影响脂肪族伯、仲羟基。生双键的异构化，且不影响脂肪族伯、仲羟基。We Are Determined To Serve You Better22ConfidentialOHBBr3r.t., 30 minSnCl4r.t., 1hBrCl(93%)(95%)17用三溴化硼和四氯化锡也可在

33、温和的条件下高收率的将烯丙位、苄位羟基分用三溴化硼和四氯化锡也可在温和的条件下高收率的将烯丙位、苄位羟基分别置换为溴和氯。别置换为溴和氯。四甲基四甲基-卤代烯胺（卤代烯胺（tetramethyl-haloenaminestetramethyl-haloenamines）(13)(13)可将伯、仲羟基可将伯、仲羟基及烯丙位、苄位、炔丙位羟基在温和的条件下转化为相应的卤代物。若将具有及烯丙位、苄位、炔丙位羟基在温和的条件下转化为相应的卤代物。若将具有较大空间位阻的取代基替代氮原子上的甲基（较大空间位阻的取代基替代氮原子上的甲基（1414）或改用结构类似物）或改用结构类似物CMPACMPA（chlo

34、ro-phenylthio-methylenechloro-phenylthio-methylene）dimethylammoniumdimethylammonium chloride(15) chloride(15)，则对伯羟基及烯丙位、苄位羟基的选择性提高，特别是（则对伯羟基及烯丙位、苄位羟基的选择性提高，特别是（1515）不会影响底物结）不会影响底物结构中存在的敏感基团。构中存在的敏感基团。7. 7. 醇和其他卤化剂的反应醇和其他卤化剂的反应 XNXNNClSPhCl131415OH13DCM, r.t.XX=Cl (97%), X=Br (96%)OHOH14(X=Cl)DCM, r.

35、t.OHCl(94%)OHOH15DCM, r.t.OHClWe Are Determined To Serve You Better23ConfidentialXNROH+ONRXRX+ONNH2NH2ONClONClBF4161. EtOCS2K2. HClEtO+BF4-其反应历程为其反应历程为SNSN2 2机理：机理： 2- 2-氯代氯代-3-3-乙基苯并乙基苯并噁噁唑四氟硼酸盐（唑四氟硼酸盐（2-chloro-3-2-chloro-3-ethylbenzoxazolium ethylbenzoxazolium tetrafluoroboratetetrafluoroborate）（）

36、（1616），也为一较新发展），也为一较新发展的卤化剂，他是由邻氨基苯酚在的卤化剂，他是由邻氨基苯酚在EtOCSEtOCS2 2K K和和HClHCl作用下环合，再季铵化作用下环合，再季铵化而制得。而制得。OHTMSCl/DMSOCl127.1 7.1 醇和其他卤化剂的反应的合成实例醇和其他卤化剂的反应的合成实例7. 7. 醇和其他卤化剂的反应醇和其他卤化剂的反应 We Are Determined To Serve You Better24Confidential8. 8. 脂肪碘代物的合成脂肪碘代物的合成 1. 1. 脂肪型醇的直接碘代脂肪型醇的直接碘代1) (PhO)3P, CH3I1)

37、 (PhO)3P, CH3I体系体系 2) Ph3P, I2, 2) Ph3P, I2, imidazoleimidazole体系体系3) P, I23) P, I2体系体系 4) H3PO4, KI4) H3PO4, KI体系体系2. 2. 脂肪型氯代物或溴代物的碘交换脂肪型氯代物或溴代物的碘交换1) 1) 氯代物系列氯代物系列 2) 2) 溴代物系列溴代物系列3. 3. 脂肪型醇磺酸酯的碘交换脂肪型醇磺酸酯的碘交换 脂肪型碘代物较其他卤代物活性较高，所以在有机合脂肪型碘代物较其他卤代物活性较高，所以在有机合成中有着比较重要的用途。其合成一般有以下几个方法：成中有着比较重要的用途。其合成一般

38、有以下几个方法：8.1 8.1 前言前言 We Are Determined To Serve You Better25Confidential8.2 8.2 脂肪型醇的直接碘代脂肪型醇的直接碘代8.2.1 (PhO)3P, CH3I8.2.1 (PhO)3P, CH3I体系体系CH3CH3CH3CH2OHCH3I(C6H5O)3P+CH3CH3CH3CH2I(C6H5O)2POCH3C6H5OH+CH3I(C6H5O)3P+(C6H5O)3PCH3I(C6H5O)3PCH3I+(C6H5O)2POCH3C6H5OH+OHIOOORHOOOORI(C6H5O)3PCH3IDMF, R.T.,1

39、8 h示例示例1 1示例示例2 2示例示例3 3We Are Determined To Serve You Better26Confidential8.2.2 Ph3P, I2, 8.2.2 Ph3P, I2, imidazoleimidazole体系体系特点：反应温度低，反应时间短，产率高特点：反应温度低，反应时间短，产率高OHIPh3P/imidazole/I2CH2Cl2, R.T.,0.53h,6098%示例示例1 11) Ph3P/imidazole/I2toluene-acetonitrile90oCOMeOHOHHOOOH2) acetic anhydridepyridineO

40、MeOAcOAcAcOOI示例示例2 28.2 8.2 脂肪型醇的直接碘代脂肪型醇的直接碘代We Are Determined To Serve You Better27Confidential8.2.3 P, I28.2.3 P, I2体系体系C16H33OHP, I2C16H33I150OC8.2.4 H3PO4, KI8.2.4 H3PO4, KI体系体系OHOHIIKI, ortho-phosphoric acidphosphoricanhydrideheating8.2 8.2 脂肪型醇的直接碘代脂肪型醇的直接碘代We Are Determined To Serve You Bett

41、er28Confidential8.3 8.3 脂肪型氯代物或溴代物的碘交换脂肪型氯代物或溴代物的碘交换8.3.1 8.3.1 氯代物系列氯代物系列Me3SiClNaIMe3SiIacetonePhOClOPhOIONaI, MEKheating示例示例1 1示例示例2 28.3.2 8.3.2 溴代物系列溴代物系列OCH2BrOBzOMeOCH2IOBzOMeKI, DMFWe Are Determined To Serve You Better29Confidential8.4 8.4 脂肪型醇磺酸酯的碘交换脂肪型醇磺酸酯的碘交换示例示例OHMsClEt3NDCMOMsNaIacetone

42、I1CONFIDENTIAL Part II ：芳香卤代化合物的合成芳香卤代化合物的合成CONFIDENTIAL 第一部分：第一部分：一般芳香卤代烃的合成一般芳香卤代烃的合成We Are Determined To Serve You Better32Confidential1 1前言前言 芳香卤代烃一直作为一种重要的化学原料及医药中间体被广泛应芳香卤代烃一直作为一种重要的化学原料及医药中间体被广泛应用。卤素原子可有效改变化合物的空间结构，改变化合物的亲水亲油用。卤素原子可有效改变化合物的空间结构，改变化合物的亲水亲油性，从而改变化合物的物化性质和生理活性；同时卤代芳香的卤素官性，从而改变化合

43、物的物化性质和生理活性；同时卤代芳香的卤素官能团能有效的转化为其他官能团，如还原（氢化脱除），亲核取代能团能有效的转化为其他官能团，如还原（氢化脱除），亲核取代（丁基锂置换），亲核加成（插羰反应，（丁基锂置换），亲核加成（插羰反应，Buchwald Buchwald 反应，反应，HeckHeck反应）反应）等等，这些使得芳香卤代烃成为重要的化学中间体，同时也使得芳香等等，这些使得芳香卤代烃成为重要的化学中间体，同时也使得芳香卤代化反应成为重要的化学反应。卤代化反应成为重要的化学反应。 芳香卤代化反应的机理主要包括亲电取代（卤素正离子的取代反芳香卤代化反应的机理主要包括亲电取代（卤素正离子的取代

44、反应），亲核取代（卤置换反应）等，种类繁多。选择何种卤代化条件应），亲核取代（卤置换反应）等，种类繁多。选择何种卤代化条件往往要考虑芳环的活性，以及反应条件对芳香环其它官能团的影响，往往要考虑芳环的活性，以及反应条件对芳香环其它官能团的影响，具体底物及目标产物要考虑具体的反应条件。这里所述仅供引导和启具体底物及目标产物要考虑具体的反应条件。这里所述仅供引导和启发作用。发作用。We Are Determined To Serve You Better33Confidential2 2芳烃的卤取代芳烃的卤取代 芳烃的氢原子被卤素原子的取代反应，属于最常见的芳烃亲电取代，芳烃的氢原子被卤素原子的取代

45、反应，属于最常见的芳烃亲电取代，常用的亲电试剂有：路易士酸催化剂（常用的亲电试剂有：路易士酸催化剂（FeXFeX3 3,AlX,AlX3 3）作用下发生极化的卤素）作用下发生极化的卤素分子分子 (Cl(Cl2 2 BrClBrClBrBr2 2 IClIClII2 2),),卤代酰胺类试剂卤代酰胺类试剂 （NCS, NBS, NIS NCS, NBS, NIS 等），次等），次氯酸叔丁酯（氯酸叔丁酯（t-BuOClt-BuOCl）, , 次溴酸叔丁酯（次溴酸叔丁酯（t-BuOBrt-BuOBr）11，CFCF3 3COOBrCOOBr等等。等等。此类反应的共同特点是产生卤素阳离子，反应机理如下

46、：此类反应的共同特点是产生卤素阳离子，反应机理如下：HX-HX+ X 此类反应属于芳环亲电反应，符合芳环的一般亲电反应定位规则，此类反应属于芳环亲电反应，符合芳环的一般亲电反应定位规则，即助电子基团的邻对位。助电子基团使反应容易，吸电子基团使反应即助电子基团的邻对位。助电子基团使反应容易，吸电子基团使反应困难。反应溶剂以极性溶剂为主，常用稀醋酸，稀盐酸，氯仿或其他困难。反应溶剂以极性溶剂为主，常用稀醋酸，稀盐酸，氯仿或其他卤代烃。其中，稀酸中反应剧烈，氯仿或二氯甲烷中反应温和。卤代烃。其中，稀酸中反应剧烈，氯仿或二氯甲烷中反应温和。We Are Determined To Serve You

47、Better34Confidential2.1 2.1 芳烃的氯取代芳烃的氯取代 氯代常见条件有：氯代常见条件有：a: a: 在三氯化铁或三氯化铝的存在下，与氯气反在三氯化铁或三氯化铝的存在下，与氯气反应生成氯代苯，但此种氯化方法易继续反应生成二氯苯，分离困难，应生成氯代苯，但此种氯化方法易继续反应生成二氯苯，分离困难，属工业应用为多；属工业应用为多；b: N-b: N-氯代丁二酰亚胺氯代丁二酰亚胺(NCS)(NCS)作为氯化试剂，为相对作为氯化试剂，为相对温和的氯化试剂，副反应少，试剂易得，使用方便。现在亦发现许多温和的氯化试剂，副反应少，试剂易得，使用方便。现在亦发现许多反应条件缓和、选择

48、性良好的氯化试剂，如：在三氟过氧乙酸的存在反应条件缓和、选择性良好的氯化试剂，如：在三氟过氧乙酸的存在下，四氯化钛可使芳烃氯代。它的特点是室温下进行。下，四氯化钛可使芳烃氯代。它的特点是室温下进行。NCH3(COCH3)TiCl4/CF3COO2HNCH3(COCH3)ClN-N-氯代丁二酰亚胺也是芳环氯代的常用试剂氯代丁二酰亚胺也是芳环氯代的常用试剂33，使用方便，选择性好：，使用方便，选择性好：NHNNCSCHCl3, refluxNHNCl2 2芳烃的卤取代芳烃的卤取代We Are Determined To Serve You Better35Confidential2.2 2.2 芳

49、烃的溴取代芳烃的溴取代CH3NO2+Br2CH3BrNO2FeOCH3CH3OCH3CH3NBSCH3CNBr芳烃的溴代常用的方法同于芳烃的溴代，芳烃的溴代常用的方法同于芳烃的溴代，a: a: 在铁粉、三氯化铝的存在在铁粉、三氯化铝的存在下，用溴作为溴化剂下，用溴作为溴化剂44；b: N-b: N-溴代丁二酰亚胺溴代丁二酰亚胺(NBS)(NBS)作为溴化试剂作为溴化试剂55。 还有些其它的常用的溴化试剂，如溴化氢还有些其它的常用的溴化试剂，如溴化氢- -过氧化物过氧化物11，钨酸钠，钨酸钠- -溴酸钠溴酸钠- -溴化钾溴化钾66等。等。CONMe2OMe48 % HBr / t- BUOOHH

50、OAc / H2OCONMe2OMeBr2 2芳烃的卤取代芳烃的卤取代We Are Determined To Serve You Better36Confidential2.3 2.3 芳烃的碘取代芳烃的碘取代单独使用碘素对芳烃进行碘代反应效果不好，这是由于反应中生成的碘化单独使用碘素对芳烃进行碘代反应效果不好，这是由于反应中生成的碘化氢具有还原性，可是碘代产物可逆转化为原料芳烃。在反应中加入氧化剂（硝氢具有还原性，可是碘代产物可逆转化为原料芳烃。在反应中加入氧化剂（硝酸、过氧化氢、过碘酸、醋酸汞等）或碱性缓冲剂（如水、氢氧化钠、碳酸氢酸、过氧化氢、过碘酸、醋酸汞等）或碱性缓冲剂（如水、氢氧

51、化钠、碳酸氢钠等），或某些能和钠等），或某些能和HIHI形成难溶于水的碘化物的金属氧化物形成难溶于水的碘化物的金属氧化物( (如氧化汞、氧化如氧化汞、氧化镁等镁等) )来除去反应生成的碘化氢，或者采用强的碘化剂（如来除去反应生成的碘化氢，或者采用强的碘化剂（如IClICl, RCO, RCO2 2Cl, Cl, CFCF3 3COCO2 2I I）来提高反应重点正离子的浓度，均能有效的进行芳烃的碘取代反应。）来提高反应重点正离子的浓度，均能有效的进行芳烃的碘取代反应。NH2NO2NH2NO2IIICl/AcOH100oC / 2h2.4 2.4 芳烃的氟取代：芳烃的氟取代： 用氟直接氟化，是十

52、分激烈的反应。一般氟素必须在氩气或氮气稀释下，用氟直接氟化，是十分激烈的反应。一般氟素必须在氩气或氮气稀释下，- -7878o oC C通入芳烃的惰性溶剂稀溶液中进行反应。这类反应机理相似于其他卤素分子通入芳烃的惰性溶剂稀溶液中进行反应。这类反应机理相似于其他卤素分子的亲电取代反应。此外，也可用的亲电取代反应。此外，也可用XeF2XeF2或或XeF49XeF49作氟化剂，其可能属自由基反应作氟化剂，其可能属自由基反应历程。历程。 2 2芳烃的卤取代芳烃的卤取代We Are Determined To Serve You Better37Confidential3. 3. 芳环卤代的选择性芳环卤

53、代的选择性 芳环的卤代反应常是邻对位反应，所以存在着邻位，对位，多取芳环的卤代反应常是邻对位反应，所以存在着邻位，对位，多取代等多种情况。选择合适的反应条件，使得生成目标产物选择性更高代等多种情况。选择合适的反应条件，使得生成目标产物选择性更高一些是非常重要的。特别是对苯酚，苯醚，苯胺的有着强助电子基团一些是非常重要的。特别是对苯酚，苯醚，苯胺的有着强助电子基团的化合物，更要注意选择性的控制。的化合物，更要注意选择性的控制。溴和碘由于自身的空间位阻较大，一般优先反应在对位。溴和碘由于自身的空间位阻较大，一般优先反应在对位。以下为一些有选择性的反应条件，仅供参考：以下为一些有选择性的反应条件，仅

54、供参考：以叔丁胺为溶剂，苯酚进行低温溴代，可合成邻溴苯酚。以叔丁胺为溶剂，苯酚进行低温溴代，可合成邻溴苯酚。OH+Br2t-C4H9NH2-70OHBr60 %用用(N,N-(N,N-二甲二甲) )乙酰胺基三溴化氢做溴化剂可使苯酚的对位优先溴代。乙酰胺基三溴化氢做溴化剂可使苯酚的对位优先溴代。OH(Me2NCOCH2)2H+Br3-CHCl3, 20OHBrWe Are Determined To Serve You Better38Confidential戊二酮锰催化下，苯甲醚与亚氯酸钠在室温下反应，可以良好的收率生成对戊二酮锰催化下，苯甲醚与亚氯酸钠在室温下反应，可以良好的收率生成对氯苯甲

55、醚。氯苯甲醚。OMeMn(acac)2/NaClO2CH2Cl2,25OMeCl 钼酸铵催化下，过氧化氢钼酸铵催化下，过氧化氢- -溴化钾亦是酚及酚醚溴代的有效试剂，具溴化钾亦是酚及酚醚溴代的有效试剂，具有选择性好、原料低廉、对环境友好等特点。有选择性好、原料低廉、对环境友好等特点。OMeOMeBrKBr/H2O2(NH4)6Mo7O24.2H2O97 % 对于苯胺类化合物，为了获得好的选择性，可以将氨基用乙酰基保对于苯胺类化合物，为了获得好的选择性，可以将氨基用乙酰基保护后再卤代，继而水解：护后再卤代，继而水解：NHCOCH3+Br2NHCOCH3BrH3O+NH2Br3. 3. 芳环卤代的

56、选择性芳环卤代的选择性We Are Determined To Serve You Better39Confidential4. 4. 有吸电子取代基的芳烃的卤取代有吸电子取代基的芳烃的卤取代 具有吸电子取代基芳烃的卤代，优先生成间位卤代产物。由于吸电子具有吸电子取代基芳烃的卤代，优先生成间位卤代产物。由于吸电子取代基降低了芳核的电子云密度，所以反应需要在剧烈条件下进行，采取代基降低了芳核的电子云密度，所以反应需要在剧烈条件下进行，采取高温或强亲电催化剂。用取高温或强亲电催化剂。用1 1当量的三氯化铝与取代芳烃形成络合物，其当量的三氯化铝与取代芳烃形成络合物，其余的三氯化铝即能催化卤代反应。用

57、这一方法可使芳酯、芳酰卤、芳醛余的三氯化铝即能催化卤代反应。用这一方法可使芳酯、芳酰卤、芳醛酮、芳腈顺利卤代。三氟化硼酮、芳腈顺利卤代。三氟化硼- -溴体系溴化。溴体系溴化。NBSNBS在强质子性溶剂中于室温下亦可使硝基顺利溴代在强质子性溶剂中于室温下亦可使硝基顺利溴代55 。选用活性更大的卤化剂，如硝基苯用次氯酸酐（选用活性更大的卤化剂，如硝基苯用次氯酸酐（ClCl2 2O O）做氯化剂，在）做氯化剂，在三氟甲磺酸酐和三氟甲磺酸酐和POClPOCl3 3存在下进行反应：存在下进行反应：NO2NO2Cl97 %Cl2O/(CF3SO2)2OPOCl3/0NO2NBS/ 98% H2SO4CF3

58、COOH,25NO2Br88 %O2NNO2BF3/ Br2Freon-113,1015O2NNO2BrWe Are Determined To Serve You Better40Confidential5. 5. 芳环中卤素的交换反应芳环中卤素的交换反应 有机卤化物与无机卤化物之间进行卤原子交换反应，成为有机卤化物与无机卤化物之间进行卤原子交换反应，成为FinkelsteinFinkelstein卤素交换反应，在合成上常常利用此反应来制备某些直接卤素交换反应，在合成上常常利用此反应来制备某些直接用卤化方法难得到的碘代烃或氟代烃。卤素交换反应大多属于用卤化方法难得到的碘代烃或氟代烃。卤素交换

59、反应大多属于SN2SN2机理，机理，无机卤化物中的卤素负离子作为亲核试剂，而被交换的卤素原子作为无机卤化物中的卤素负离子作为亲核试剂，而被交换的卤素原子作为离去基团。常用溶剂有离去基团。常用溶剂有DMFDMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳，丁酮等非质、丙酮、四氯化碳、二硫化碳，丁酮等非质子极性溶剂。子极性溶剂。NO2NO2ClNaI / DMF80-100, 15 minNO2NO2I70 %NO2ClNO2FNaF / DMSO72 %180oCWe Are Determined To Serve You Better41Confidential芳卤在芳卤在DMSODMSO或吡啶中，可与卤化亚铜

60、进行卤素交换。或吡啶中，可与卤化亚铜进行卤素交换。 用镍或含结晶水的二溴化镍与锌粉的混合可催化溴用镍或含结晶水的二溴化镍与锌粉的混合可催化溴/ /碘和氯碘和氯/ /碘交换反应：碘交换反应： 5. 5. 芳环中卤素的交换反应芳环中卤素的交换反应MeBr1) KI / Ni / DMF / 150, 24 h2) 3% HClMeI86 %XCuYC6H5NYx= BrY= Cl84%ICl100 %IBr100%BrI30 %We Are Determined To Serve You Better42Confidential6. 6. 杂环的卤代反应杂环的卤代反应 含多余电子的杂环如吡咯、呋喃