深部真菌感染和抗真菌治疗

1、会计学1深部真菌感染和抗真菌治疗深部真菌感染和抗真菌治疗05012820501283 表表1 1、医院内菌血症的不同类别病原体分布（株数，构成比、医院内菌血症的不同类别病原体分布（株数，构成比%）病原体类病原体类别别 病原体分布病原体分布19981998年年19991999年年20002000年年20012001年年合计合计革兰阳性革兰阳性菌菌157157（33.4833.48）142142（33.9033.90）181181（37.0537.05）105105（27.4927.49）585585（32.3032.30）革兰阴性革兰阴性菌菌251251（53.5253.52）241241（57

2、.8857.88）252252（51.4951.49）218218（57.0757.07）962962（54.7554.75）厌氧菌厌氧菌3 35 5（1.191.19）6 6（1.231.23）1 1（0.260.26）1515（0.850.85）真菌真菌5050（10.6610.66）2828（6.716.71）5050（10.2410.24）5858（15.1815.18）186186（10.5910.59）其他病原其他病原体体8 81 10 00 09 9（0.510.51）合计合计46946941741748948938238217571757吴安华吴安华, ,等等. .医院内菌血症

3、发病率与病原体分布医院内菌血症发病率与病原体分布. .中华医学杂志中华医学杂志,2003;83(5):395-398,2003;83(5):395-3980501284 表表 不同部位医院感染常见病原体分布不同部位医院感染常见病原体分布 感染部位感染部位 常见病原体（构成比，常见病原体（构成比，% %）所有部位所有部位大肠杆菌（大肠杆菌（9.89.8）、铜绿假单胞菌（）、铜绿假单胞菌（8.48.4）、金黄色葡萄球菌（）、金黄色葡萄球菌（8.48.4）、表皮葡萄球菌（）、表皮葡萄球菌（8.08.0）、肠杆菌属（）、肠杆菌属（7.87.8）、）、白色念珠菌（白色念珠菌（6.86.8）、克雷伯菌属（

4、、克雷伯菌属（6.66.6）下呼吸道下呼吸道铜绿假单胞菌（铜绿假单胞菌（11.211.2）、金黄色葡萄球菌（）、金黄色葡萄球菌（8.78.7）、克雷伯菌属（）、克雷伯菌属（8.58.5）、）、白色念珠菌（白色念珠菌（7.97.9）、）、表皮葡萄球菌（表皮葡萄球菌（5.95.9）、大肠杆菌（）、大肠杆菌（5.05.0）术后伤口术后伤口大肠杆菌（大肠杆菌（16.816.8）、金黄色葡萄球菌（）、金黄色葡萄球菌（11.611.6）、铜绿假单胞菌（）、铜绿假单胞菌（10.010.0）、肠杆菌属（）、肠杆菌属（9.69.6）、表皮葡萄球菌（）、表皮葡萄球菌（5.95.9）、克雷伯菌属（）、克雷伯菌属（6

5、.16.1）泌尿道泌尿道大肠杆菌（大肠杆菌（21.521.5）、肠杆菌属（）、肠杆菌属（8.78.7）、）、白色念珠菌（白色念珠菌（5.85.8）、肠球菌（、肠球菌（5.55.5）、表皮葡萄）、表皮葡萄球菌（球菌（5.15.1）胃肠道胃肠道白色念珠菌（白色念珠菌（13.613.6）、大肠杆菌（、大肠杆菌（6.96.9）、表皮葡萄球菌（）、表皮葡萄球菌（5.95.9）、肠杆菌属（）、肠杆菌属（5.25.2）血液血液大肠杆菌（大肠杆菌（16.616.6）、表皮葡萄球菌（）、表皮葡萄球菌（11.511.5）、金黄色葡萄球菌（）、金黄色葡萄球菌（8.38.3）、克雷伯菌（）、克雷伯菌（6.66.6）、

6、铜绿假单胞菌（、铜绿假单胞菌（5.55.5）皮肤软组织皮肤软组织金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌（20.420.4）、铜绿假单胞菌（）、铜绿假单胞菌（13.213.2）、大肠杆菌（）、大肠杆菌（9.39.3）、肠杆菌属（）、肠杆菌属（8.68.6）、表皮葡萄球菌（、表皮葡萄球菌（7.97.9）其他部位其他部位表皮葡萄球菌（表皮葡萄球菌（16.916.9）、）、白色念珠菌（白色念珠菌（8.08.0）、大肠杆菌（、大肠杆菌（7.57.5）、金黄色葡萄球菌（）、金黄色葡萄球菌（6.96.9）、肠杆菌属（）、肠杆菌属（6.56.5）吴安华,等.全国医院感染监控网19981999年监测资料分析.中华医院感

7、染学杂志,2000;10(6):401-403050128505012860501287各种念珠菌感染所占的比例05012880501289 中性粒细胞减少的病人（化/放疗） 器官移植受体（使用抗排斥药物） 大型手术后或严重创伤病人（ICU) 低体重新生儿念珠菌感染的高危人群0501281005012811050128120501281305012814念珠菌感染毛霉菌感染新型隐球菌感染马尔非尼青霉菌感染组织胞浆菌感染05012815细胞壁合成细胞壁合成多氧霉素多氧霉素尼可霉素尼可霉素 PapulacandinsPapulacandinsEchinocandinsEchinocandins麦角

8、固醇合成麦角固醇合成唑类药物唑类药物Allylamines/Allylamines/ThiocarbamatesThiocarbamatesMorpholinesMorpholines细胞核分裂细胞核分裂GriseofulvinGriseofulvinBenomylBenomyl蛋白质合成蛋白质合成BlasticidinBlasticidinSinefunginSinefungin细胞膜功能细胞膜功能多烯类多烯类: : 两性霉素两性霉素 B, B, 制霉菌素制霉菌素代谢抑制剂代谢抑制剂a a- -DifluoromethylornithineDifluoromethylornithineCis

9、pentacinCispentacin核酸的功能核酸的功能喷他脒喷他脒核酸合成核酸合成5-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶甲氧苄啶甲氧苄啶SulfomethoxazoleSulfomethoxazole抗真菌药物抗真菌药物From M.A. BoogaertsM.A. Boogaerts 0501281605012817050128180501281905012820伊曲康唑的作用机理伊曲康唑的作用机理羊毛甾醇羊毛甾醇14去甲基羊毛甾醇去甲基羊毛甾醇麦角固醇麦角固醇伊曲康唑阻断去甲基作用伊曲康唑阻断去甲基作用细胞色素细胞色素P450P450去甲基作用去甲基作用05012821050128220501282

10、3白念白念热带念热带念 近平滑念近平滑念克柔念克柔念平滑念平滑念新生隐球菌新生隐球菌荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌粗球孢子菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫烟曲霉烟曲霉毛霉毛霉根霉根霉镰刀霉镰刀霉各种药物的抗真菌谱比较各种药物的抗真菌谱比较 真菌真菌 AMB FCZAMB FCZ ITZITZ VCZVCZ PCZ PCZ RCZRCZ CFCF MFMF A AF FFrom M.A. BoogaertsM.A. Boogaerts 0501282405012825050128260501282705012828050128290501283

11、0050128310501283205012833050128340501283505012836050128370501283805012839050128400501284105012842050128430501284405012845伊曲康唑（斯皮仁诺）的药代动力学特点伊曲康唑（斯皮仁诺）的药代动力学特点斯皮仁诺的药物相互作用斯皮仁诺的药物相互作用 H2 H2 受体抑制剂，受体抑制剂，肝代谢药物的相互作用肝代谢药物的相互作用斯皮仁诺的药物不良反应斯皮仁诺的药物不良反应斯皮仁诺的组织、脓液、支气管分泌物浓度斯皮仁诺的组织、脓液、支气管分泌物浓度较血浓度高，较血浓度高，CSFCSF浓度，唾

12、液浓度，眼浓度浓度，唾液浓度，眼浓度，尿浓度，尿浓度05012846皮肤粘膜念珠菌病的治疗皮肤粘膜念珠菌病的治疗 在皮肤粘膜感染的治疗中吡咯类抗真菌药物居支配地位。IDSA指南中讨论了这些情况下的合理用药策略，以及应考虑到长时间用药耐药性产生的问题。05012847深部（侵袭性）念珠菌病的治疗深部（侵袭性）念珠菌病的治疗 一般来说，两性霉素B和吡咯类药物都具有治疗作用。治疗上选择对某些非白色念珠菌属（如克柔念珠菌）有较强大活性而较少毒性的两性霉素B，以及易于给药的抗真菌药物。氟胞嘧啶对许多白色念珠菌菌株有效但不常用。05012848深部念珠菌病的预防深部念珠菌病的预防 在病人中如果某种疾病导致

13、念珠菌感染危险性明显上升的话，可以采取预防性策略。长时间中性粒细胞减少的治疗的病人（如某些骨髓移植受者）或接受实体器官移植者（如某些肝脏移植受者），有明显的深部念珠菌病的危险而成为预防的理由。05012849念珠菌感染和治疗的流行病学关系念珠菌感染和治疗的流行病学关系 白色念珠菌是口咽部和皮肤念珠菌病最常见的病原菌。非白色念珠菌属正逐步成为深部念珠菌病和鞘膜念珠菌病的病原菌。这是严重威胁生命的深部念珠菌病人的特殊难题。尽管念珠菌的药物敏感性可预示使用正确的抗真菌药物。例如，白色念珠菌通常对大多数药物敏感。艾滋病病人的口咽部念珠菌病反复发作。05012850近年来，耐吡咯类药物菌株现在已有报道，

14、在严重典型的深部念珠菌成人患者中也有个别报道。因此，对念珠菌病患者的治疗，吡咯类药物的敏感性试验日渐重要。大多数念珠菌AMB仍具敏感性，尽管最近有资料显示光滑念珠菌和克鲁斯氏念珠菌可能需要最大剂量的两性霉素B05012851三个口服吡咯类药物，酮康唑、伊曲康唑、氟康唑（三唑类）已成为某些抗真菌治疗时二性霉素B的替代药。吡咯类药物的相对广谱（念珠菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球胞子菌病、副球孢子菌病、曲菌）、使用方便、毒性相对较低均为优点。在口服吡咯类药物时，氟康唑具有最理想的药代动力学特征，包括高生物利用度、高水溶性、低蛋白结合率，在组织和体液（包括CSF）中分布容积广、半衰期长等优点。此外氟康

15、唑与伊曲康唑较酮康唑更有效、更耐受。05012852针对念珠菌感染，两性霉素针对念珠菌感染，两性霉素B B脱氧胆酸盐仍然是脱氧胆酸盐仍然是标准药物标准药物。 两性霉素B脂质体对难治、不能耐受两性霉素B治疗或有高度危险不能耐受的病人（如继发性肾功能不全或长期使用其他肾毒性药物引起的高危肾毒性（如顺铂、氨基葡萄糖或环胞素）。这些药物的允许范围为5mg/kg/d（ABLC），3-6mg/kg/d（ABCD）和3-5mg/kg/d（两性霉素B脂质体）。这些复合物治疗严重念珠菌感染的最佳剂量不清楚。这些药物大体上是等效的，3-5mg/kg/d的剂量适合大多数严重念珠菌感染的治疗。05012853念珠菌菌

16、血症和急性血行播散型念珠菌病念珠菌菌血症和急性血行播散型念珠菌病目的 解除菌血症的症状和体征，清除杀灭血液中和其他任何在临床上显示血源性播散的病灶及血源播散的隐性病灶。治疗选择 静脉内两性霉素B，静脉或口服的氟康唑。可联合使用氟胞嘧啶治疗更为严重的感染。如果可能的话，尽量去除血管内导管，尤其在非中性粒细胞减少症病人。0501285405012855价值 没有适当的治疗，念珠菌菌血症可并发眼内炎、心内膜炎和其他形式的播散型念珠菌病。考虑到临床上的潜在危险性，针对大多数可能的菌株和对不同药物的敏感性进行经验治疗。作用、副作用和成本 有效的治疗可能挽救生命。两性霉素B引起的肾毒性可能使危重病人的治疗

17、复杂化。05012856主要推荐主要推荐 如果可能的话，最初非药物处理包括尽可能拔除如果可能的话，最初非药物处理包括尽可能拔除所有的中央静脉导管，特别是对非中性粒细胞减少症所有的中央静脉导管，特别是对非中性粒细胞减少症的病人。在中性粒细胞减少症病人中，尸体解剖证实的病人。在中性粒细胞减少症病人中，尸体解剖证实肠道作为播散型念珠菌菌血症具有一定的作用。但对肠道作为播散型念珠菌菌血症具有一定的作用。但对一个刚发生霉菌菌血症的病人来说，很难确定肠道与一个刚发生霉菌菌血症的病人来说，很难确定肠道与血管导管作为菌血症来源的作用。血管导管作为菌血症来源的作用。 药物治疗的选择基于病人的临床症状和医生对菌药

18、物治疗的选择基于病人的临床症状和医生对菌种的了解和种的了解和/ /或感染菌株的抗真菌敏感性。对近来未接或感染菌株的抗真菌敏感性。对近来未接受吡咯类药物治疗的稳定的病人，大多数专家的初始受吡咯类药物治疗的稳定的病人，大多数专家的初始治疗为氟康唑治疗为氟康唑6 6 mg/kg/dmg/kg/d（如如7676kgkg的病人每天使用的病人每天使用400400mgmg）。）。05012857 对临床上不稳定且菌种不明的感染病人，用氟康唑治疗是成功的，但一些作者选择两性霉素B0.7 mg/kg/d。血行播散型念珠菌病新生儿常用两性霉素B治疗，因为它的低毒性和缺乏其他药物的应用经验。 白色念珠菌、热带念珠菌

19、和近平滑念珠菌可用两性霉素B0.6 mg/kg/d或氟康唑6 mg/kg/d治疗。05012858 因为光滑念珠菌常常对吡咯类和两性霉素B的敏感性降低,最佳经验治疗仍有分歧。尽管一些病人用氟康唑6 mg/kg/d治疗成功,但大多数作者推荐用两性霉素B0.7 mg/kg/d作为初始治疗。氟康唑12 mg/kg/d（70kg病人每天用800mg）也可能是合适的，尤其是对危重程度低一些的病人。如果感染菌株是已知的或可能是克柔念珠菌，已有的资料表明两性霉素B允许用量为1.0 mg/kg/d。许多但不是所有葡萄牙念珠菌株对两性霉素B耐药，因此，对这些菌株可选择氟康唑6 mg/kg/d进行治疗。05012

20、859对发热型非中性粒细胞减少症病人疑有播散型对发热型非中性粒细胞减少症病人疑有播散型念珠菌病的经验治疗念珠菌病的经验治疗目的目的 尽早治疗隐性念珠菌感染。尽早治疗隐性念珠菌感染。治疗选择治疗选择 静脉内两性霉素静脉内两性霉素B B，或静脉或口服或静脉或口服氟康唑氟康唑结果结果 退热，预防显性念珠菌血液感染的发展退热，预防显性念珠菌血液感染的发展和血行播散型念珠菌并发症。和血行播散型念珠菌并发症。05012860中性粒细胞减少症病人抗菌治疗下长期发热的抗真菌经验治疗目的 尽早治疗隐性真菌感染治疗选择 经验治疗应包括酵母菌和霉菌感染。至今，两性霉素B是唯一有效的广谱药物。伊曲康唑具有广谱抗真菌作

21、用，可作为替换使用，但尚无进一步的资料，需进一步观察，如果使用伊曲康唑，应该采用静脉剂型的初始疗法。伊曲康唑口服剂型的生物活性目前不肯定。因为氟康唑治疗常不合适，因以往使用和它的抗菌谱窄。05012861泌尿系念珠菌病目的 根除泌尿系实质感染相关的体征和症状，对这些病例的治疗可降低上行或血行感染的危险。治疗选择 氟康唑（口服或静脉），两性霉素B（静脉），或氟胞嘧啶（口服）。两性霉素B膀胱冲洗不能有效治疗膀胱水平以上部位的感染。结果 尿中真菌的清除05012862主要推荐 无症状的念珠菌尿症几乎不需要治疗。然而，念珠菌菌尿症可能是血行播散型念珠菌病唯一的微生物证据。有症状的病人，中性粒细胞减少的

22、、低出生体重的、异体肾脏移植病人的和有泌尿系操作史的病人必须进行治疗。不推荐短程治疗。7-14天疗法更可能有效。05012863 治疗采用氟康唑200mg/d7-14天，而两性霉素B的治疗剂量变化较大（0.3-1.0mg/kg/d1-7天）。出现肾脏损害时，口服氟胞嘧啶25mg/kg/qid可能对根除念珠菌尿症有效，尤其是对非白色念珠菌属引起的泌尿系感染病人。05012864念珠菌肺炎目的 根除感染和预防肺储量的损失。治疗选择 静脉内两性霉素B或氟康唑。结果 清除局部感染和全身任何部位的感染病灶。依据 观察报告和病例队列研究证实念珠菌肺炎与恶性疾病患者的高死亡率有关。尚无任何特殊治疗的确切资料

23、。05012865胆囊、胰腺和腹膜念珠菌感染目的 清除念珠菌感染和预防念珠菌感染复发。治疗选择 静脉内两性霉素B，口服或静脉用氟康唑。结果 （通过局部症状和体征的消失和培养阴性来判断）念珠菌感染的清除。依据 胰腺和胆管念珠菌感染的治疗，有病例报告和小样本研究，已有两性霉素B或氟康唑都治疗成功的报道。05012866主要推荐 胆管疾病应通过引流的机械恢复联合两性霉素B或氟康唑进行治疗，两种药物均可达到治疗胆汁浓度，不需要局部给药，导管相关性腹膜炎采用拔除导管和全身性使用两性霉素B或氟康唑进行治疗。05012867生殖器念珠菌病目的 迅速而完全解除外阴阴道炎症状和体征，预防复发。治疗选择 局部用药

24、包括吡咯类（依据危险程度，所有药物用17天，克霉唑（非处方药），咪康唑（非处方药），制霉菌素100000 u,每天一次714天，口服吡咯类药（酮康唑500mg bid5天（美国未批准）；伊曲康唑200mg bid1天或200mg qd3天（美国未批准）；氟康唑150mg单剂量用，硼酸（一粒胶囊含600mg，阴道上药，qd14天）也有效。05012868念珠菌脑膜炎念珠菌脑膜炎05012869口咽部和食管念珠菌病口咽部和食管念珠菌病目的 根除疾病的症状和体征，预防复发。治疗选择 口咽部念珠菌病：局部使用吡咯类（克霉唑片剂），口服吡咯类（氟康唑、酮康唑或伊曲康唑），或口服多烯类（如制霉菌素或两性霉

25、素B悬液）常常有效。对难治或复发的感染可采用口腔局部给药和容易吸收的吡咯类（酮康唑、氟康唑或伊曲康唑溶液）、两性霉素B悬液；或静脉内两性霉素B（仅用于吡咯类药物难治性感染）。05012870食管念珠菌病食管念珠菌病： 局部治疗无效。吡咯类（氟康唑或伊曲康唑溶液）或静脉用两性霉素B（仅用于吡咯类药物难治的感染）有效。对不能吞食的病人，可采用胃肠外给药方法。 食管念珠菌病的有效治疗为全身性治疗。尽管食管念珠菌病症状可能与其他病原体引起的症状相仿，在内窥镜检查之前抗真菌诊断性治疗常是合适的。氟康唑（100mg/d口服）或伊曲康唑溶液（200mg/d口服）治疗1421天有显著疗效。05012871口咽

26、部念珠菌病口咽部念珠菌病 开始阶段采用克霉唑（10mg/片，每天5次）或制霉菌素（可用100000u/ml的悬液，46ml q.i.d或200000 u芳香型片剂（12片，每天45次）治疗。因为吸收的原因，酮康唑和伊曲康唑胶囊比氟康唑的疗效差些（AI）。抑制方法对预防感染复发有效（AI），可减少抗真菌药产生耐药性，仅用于频发和不能控制的复发。05012872 氟康唑难治性口咽部念珠菌病有23对伊曲康唑（200mg/d，口服，尤其是悬液）有反应。两性霉素B口服悬液（100mg/ml悬液，1ml q.i.d，有时对伊曲康唑治疗无效的病人有效。静脉内两性霉素B（03mg/kg/d）作为难治性感染患者最后的治疗手段常有效。牙托相关性感染要彻底消毒牙托，以达治愈。 氟康唑难治性食管念珠菌病应用伊曲康唑溶液（口服200mg/d）治疗（AII）。静脉内两性霉素B（0307mg/kg/d，以保证有效）可用于其他难治性疾病患者0501287305012874抗真菌新药Voric