B-LPD专家共识邱录贵

1、解读：解读：中国中国B B细胞慢性淋巴增殖性疾细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（病诊断专家共识（20142014年版）年版）邱录贵中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心中华血液学杂志，2014; 35(4): 367-370定义与说明 本共识所指B-CLPD是临床上以外周血/骨髓成熟B细胞克隆性增殖为主要特点，并通过外周血/骨髓的形态学、免疫表型及细胞/分子遗传学检测可以诊断的一组成熟B淋巴增殖性疾病。 单纯根据细胞形态学特征，临床常诊断或误诊为慢性淋巴细胞白血病。 在有淋巴结肿大时应尽可能进行淋巴结活检外周血淋巴细胞增多CLL中国医学科学血液病医院863例B-CLPD分类结果B B细胞慢性

2、淋巴增殖性疾病细胞慢性淋巴增殖性疾病B-LPD分类分类 原发白血病 慢性淋巴细胞白血病（CLL） B-幼淋细胞白血病（B-PLL） 毛细胞白血病（HCL） 脾B细胞淋巴瘤/白血病，不能分类，包括毛细胞白血病-变异型（HCL-V）淋巴瘤白血病期 边缘区淋巴瘤（MZL） 滤泡淋巴瘤（FL） 套细胞淋巴瘤（MCL） 淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）B细胞慢性淋巴增殖性疾病，不能分类（B-CLPD-U）B-CLPDB-CLPD共同特征共同特征 临床特点： 中老年 临床进展缓慢，低度恶性（MCL除外） 可向侵袭性恶性淋巴瘤转化 治疗后可缓解，但难以治愈 形态学：以小的成熟淋巴细胞为主，

3、部分可以出现中等 大小 淋巴细胞。 免疫表型：表达B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD22、 CD79）和表面免疫球蛋白（sIg）单一轻链（或） 基因重排：IG重链（IgH）或/和轻链（IgL）基因重排B B细胞克隆细胞克隆性检测的常用方法性检测的常用方法 流式细胞术：主要通过检测细胞表面免疫球蛋白（sIg）轻链限制性表达明确B 细胞的克隆性p31p25% 细胞遗传学异常：克隆性染色体异常p常规细胞遗传学pFISH技术检测 PCR检测：IgH、IgL基因重排慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病/ / 小细胞小细胞淋巴瘤（淋巴瘤（CLL/SLLCLL/SLL）CLL/SLLCLL/SLL主要

4、特征主要特征 中位年龄65岁，男：女=2：1 淋巴结肿大，伴外周血和骨髓累及 肿瘤由小圆形淋巴细胞混合数量不等幼淋巴细胞 免疫表型：sIg+(弱)，CD5+，CD20+(弱)，CD23+，FMC7-，BCL-6-，CD10-，CCND1- 染色体异常：13q-，+12，11q-，17p-，6q- 5%-10%进展为大B细胞淋巴瘤（Richter综合征） 5年生存率50% CLL表型细胞5000/l, 3月 5109/L，存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少， 也可诊断CLL； 形态学：小的成熟淋巴细胞 免疫表型特征 CD5+CD23+CD19+FMC-7- smIgdim，CD20、CD22及

5、CD79a 轻链(或)限制表达 不表达CD10及CCND1CLL诊断标准 (IWCLL)Hallek M, et al. Blood, 2008, 111: 5446涂抹细胞是CLL的形态学特征CLLCLL免疫免疫表型特点表型特点CD19+CD5+CD19+CD23+CD20dimFMC7-kappadimCLLCLL免疫表型积分系统免疫表型积分系统MarkerScore points10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgMWeakStrongCD22/CD79bWeakStrong* 典型CLL：4-5

6、分，非CLL B-LPD：0-2分； 积分为3分时，应特别注意与MCL白血病鉴别， 推荐FISH检测t(11;14).单克隆单克隆B B淋巴细胞增多症（淋巴细胞增多症（MBLMBL） 是指健康个体外周 血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。 诊断标准： B细胞克隆性异常； B淋巴细胞5109/L； 无肝脾淋巴结肿大（所有淋巴结 k, HLA-DR+ 不表达CD10, CD23，Bcl-6 与SLL/CLL鉴别的鉴别要点 CD23-，FMC7+, CD22+/CD79+, sIg+CD5CD19CD10CD19我们中心我们中心MCLMCL的表型特点的表型特点955052.582.592.567.550

7、20406080100CD5CD23sIgMFMC7CD22CD25CD11c阳性率MCL患者CD23阳性率高于西方报道，而sIgM表达率低于西方报道易树华等，中华血液学杂志， 2014,35(4):337-341CD11cCD11c对于对于MCLMCL的诊断价值高于的诊断价值高于CD23CD23505081.692.168.402.65.317.334.688.592.373.13.87.769.299.511.310.244.1720.50.551.15060100905003070020406080100120CD23sIgMFMC7CD22CD25CD10CD103CD11cMCLBL

8、PD-UCLL其他B-LPDCLL 186例，MCL 38例，其他类型B-LPD共10例，另外26例BLPD-UBLPD-U: 表型疑似MCL，但t(11;14)阴性易树华等，中华血液学杂志， 2014,35(4):337-341MCL的诊断“金标准” 特征性的遗传学异常： t(11;14) Cyclin D1+FISH 95%CC 70%PCR 40%CyclinD1 gene CyclinD1 蛋白 其它：13q-, 17p-, 11q-, +12病病 例例 男，53岁。 主诉：腹胀1月余，发现白细胞升高1天 血常规：WBC 79.91 109/L, HB 122, PLT 114 109

9、/L B超示脾大，长23.1cm，厚11.4cm，肋下平脐 胸腹部CT未见明显肿大淋巴结 骨髓流式：83.84%表达CD19，CD20，FMC7，CD22，CD23，CD25，弱表达轻链，而CD5-、CD10-、sIgM-、CD10-、CD103-、CD38- 骨髓病理：增生极度活跃，小淋巴细胞增生为主。IHC：CD43、CD20、PAX5、 BCL2广泛阳性，CD23、CD10、Cyclin D1阴性，CD3、CD5少阳性。考虑B细胞淋巴瘤侵犯骨髓。 临床诊断：B-LPD：脾边缘区淋巴瘤？病例病例 细胞遗传学： 核型 46,xy5; FISH : Rb1ATM+12p53均阴性， IGH易位

10、 53%阳性。 IGH/CCND1 82%阳性 诊断：套细胞淋巴瘤 （惰性型）B B幼淋巴细胞白血病（幼淋巴细胞白血病（B-PLLB-PLL）B-B-幼稚淋细胞白血病幼稚淋细胞白血病 B-PLL B-PLL 诊断应符合以下几点： 多见于老年男性患者，脾大而淋巴结不大； 外周血淋巴细胞升高，多大于100109/L， 幼淋巴细胞比例55%； 免疫表型：sIg强阳性，CD19、CD20、CD22、CD79a、 FMC7阳性，CD5可阳性，CD23、CD10阴性； 不伴有t(11;14)(q13;q32)染色体异常； 排除由CLL转化的B-PLL 和伴有幼稚淋巴细胞增多的C LL。毛细胞白血病（毛细胞

11、白血病（HCLHCL）HCLHCL的主要特征的主要特征 中位年龄 6070岁，男女比例为 5:1 以脾肿大、全血细胞少为主要表现；外周血、骨髓或肝脾中可见“毛细胞”。白细胞数很少超过10109/L，单核细胞减少为特征性表现 抗酒石酸酸性磷酸酶颗粒状强阳性(TRAP) 典型的免疫表型：强度! sIg+(strong)、 CD19+、CD20+(strong)、CD22+(strong)、CD79+、 CD5-、CD10-、CD23-、 CD11c(strong)、CD25+、CD103+、CD123+、FMC7+、 Annexin A1+最特异性标记，其他B-CLPD阴性.HCL细胞形态特征HC

12、LHCL免疫表型特点免疫表型特点 表达泛B细胞抗原，强表达CD20CD22，sIg+，FMC7+ 一般不表达CD5、CD10、CD23； 强表达CD11c、CD103、CD25对HCL具有诊断意义，但CD11c、CD103、CD25并非HCL细胞所特有； CD25 ：表达率90%以上，但接近半数的CLL细胞及其它的淋巴瘤细胞表达CD25，不具特异性，但CD25阴性时诊断HCL应谨慎。 Annexin-1（IHC）：是HCL最具特异性的标记，不表达于其他B细胞淋巴瘤，常用于与SMZL和HCL变异型的鉴别，但Annexin-1表达于髓系细胞和部分T细胞，故需要与B细胞标记如CD19、CD20一起应

13、用。HCL流式免疫表型特点HCL其他特点 临床特点临床特点：巨脾，全血细胞减少，骨髓“干抽” TRAP实验阳性实验阳性：HCL细胞中存在酸性磷酸酶同功酶5，此酶不被酒石酸所抑制，故95%以上的HCL患者耐酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）阳性。 电镜电镜：见到核糖体板层复合物对诊断HCL具有特异性。 组织病理组织病理： 脾脏病理常红髓，脾白髓萎缩； 骨髓病理中“煎鸡蛋”样特点，纤维化明显BRAF v600E突变是HCL特征性改变48/48 HCL阳性阳性198例其他例其他B-LPD均阴性均阴性N Engl J Med 2011;364:2305-15.毛细胞白血病毛细胞白血病- -变异型（变异型（H

14、CL-VHCL-V）WHO2008分类中脾淋巴瘤/白血病, 不能分类 中的一个亚类HCL-vHCL-v的主要特点的主要特点 临床特点临床特点 约占HCL的10%，亚洲比较更高，我们的资料占37.5 白细胞、淋巴细胞增多 无单核细胞减少 对核苷类治疗反应差，预后差 细胞特点细胞特点 核仁较明显，或缺乏多毛的轮廓，类似幼稚淋巴细胞 CD25、Annexin A1和TRAP阴性 生物学特点生物学特点 BRAF V617F 突变阴性王燕婴等，临床血液学杂志-2011.24.411-413脾边缘区淋巴瘤（脾边缘区淋巴瘤（SMZLSMZL）SMZLSMZL的主要特点的主要特点 中位年龄68岁；男女比例接近

15、；5年生存率80%。 占淋巴瘤不到2%，但却占CD5-不能分类的慢性淋巴系统白血病的绝大多数。 典型的临床表现为脾大，常伴脾门区淋巴结肿大，但浅表淋巴结很少肿大，常伴有骨髓及外周血受累。 1/3血清单克隆Ig 侵犯骨髓时常侵犯骨髓窦，这种髓窦内侵犯对SMZL具有一定特异性。 免疫表型：肿瘤细胞常强表达IgM和IgD，通常CD20+，CD22+， CD24+，CD27+，FMC7+，CD79b+。50%表达CD11c，30%表达CD23，25%表达CD25，20%表达CD5，少于10%病例表达CD103，但CD5和CD23不共表达。在南欧发现与HCV感染相关SMZLSMZL的形态学特点的形态学特

16、点SMZL的诊断标准 诊断SMZL至少应具备以下条件： 脾脏病理符合SMZL特点 + 细胞免疫表型在CLL表型积分系统中2分； 或 外周血或骨髓典型的细胞形态学特点 + 细胞免疫表型+骨髓病理呈CD20+细胞窦内侵犯。SMZL遗传学异常遗传学异常 7q21-32缺失占40%以上 +3 异常占17% ，+12，+18 IGVH12 (31%)、IGVH434 (13%)、IGVH323 (8%) NOTCH2突变 J Exp Med,2012,Aug 13Leukemia. 2005;19(10):1818-1823+12,+3,+18和7q-对SMZL的鉴别作用Leukemia. 2005;1

17、9(10):1818-1823SMZLSMZL与疑似与疑似SMZLSMZL遗传学差异遗传学差异18.216.70027.345.581.81680164.21641.70102030405060708090Del(D13S25)Del(Rb1)Del(11q)Del(17p)Trisomy 12t(IGH)Total positiveSMZL疑似SMZLp=0.082p=0.096p=0.035中国医学科学院血液病医院资料（未发表）SMZL与疑似SMZL间存在临床特征差异33.304.83205101520253035HBsAg+肝肿大SMZL疑似SMZLp=0.076p=0.069滤泡淋巴瘤

18、（滤泡淋巴瘤（FLFL）FLFL主要特点主要特点 中位年龄60岁，20岁以下的人罕见 淋巴结无痛性逐渐增大（颈、腹股沟、腋窝），脾脏、骨髓、外周血和口咽环常累及胃肠道、皮肤和软组织也可累及， 2/3患者为临床-期。主要依据淋巴结病理活检 当无法获得完整淋巴结组织时可通过以下特点进行诊断 典型的免疫表型：表达全B细胞标记CD19、CD20、 CD22、CD79、FMC7和生发中心抗原CD10、BCL2、BCL6，限制性表达Ig轻链，CD20荧光强度强于正常淋巴细胞，部分患者CD23阳性。CD5-，CD43-，CCND1- 细胞遗传学异常：t(14;18)(q32;q21) 非特征性异常！ 5年生

19、存率75%左右Scant cytoplasm some cell shows cleftingfollicular lymphomaFLFL的流式免疫的流式免疫表型表型CD23-CD5-CD10+K+CD20+淋巴浆细胞淋巴淋巴浆细胞淋巴瘤瘤/ /华氏巨球蛋白血症（华氏巨球蛋白血症（LPL/WMLPL/WM）LPL/WM主要特征 中位年龄60岁 53%为男性患者 由小B细胞、淋巴浆样淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤，通常累及骨髓、淋巴结和脾脏，表现为全血细胞减少 WM者血清中可检测到单克隆IgM 典型的免疫表型： sIg和cIg+ (usually IgM)、CD19+、CD20+、CD22+、CD

20、79a+、CD5-、CD10-、CD23-、 CD43+/-、CD38+、CD138+ 、CCND1-不是所有分泌单克隆不是所有分泌单克隆IgMIgM的都是的都是WMWMGertz M A et al. The Oncologist 2000;5:63-67WM95%LPLWMWM与与LPLLPL的关系的关系WM诊断标准血清中检测到单克隆性的IgM （不管量的多少） ；骨髓中有浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯；免疫表型：sIgM+, CD5+/-, CD10-, CD19+, CD20+,CD22+, CD23-, CD25+, CD27+, FMC7+, CD103-, CD1

21、38-。10%-20%的病例可表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM；除外其他已知类型的淋巴瘤。Semin Oncol.2003 Apr;30(2):110-5.IGHIGH易位易位LPL/WMLPL/WM的一个鉴别点的一个鉴别点CLLSMZLCD5-未分类未分类 MMIGH易位 17.4%35.5%21.1%40-50%LPL/WM 2.9%0.0310.0020.0202.917.435.521.14001020304050LPL/WMCLLSMZLCD5-未分类MMIgH易位易位%MYD88 L265PMYD88 L265P突变是突变是WMWM最常见的基因突变最常见的基因突变 MYD88 L265P 见于49 /54例 WM