MDS的临床进展

1、MDS 的临床进展2008年ASH会进展介绍本文主要介绍在2008年ASH会议上关于MDS的临床进展，主要涉及MDS的WHO的2008年新的建议分型，输血依赖与除铁在MDS预后和治疗中的现状，表观遗传学在MDS治疗中的作用及造血干细胞移植治疗MDS。MDS分型经历新的WHO分型在原来RA基础上，提出了单系发育异常的难治性血细胞减少症（RCUD），包括了：RA（难治性贫血）、RN（难治性中性粒细胞减少）、RT（难治性血小板减少），这也符合既往的一些病例报道，如难治性中性粒细胞减少者和难治性血小板减少性紫癜患者转化为MDS。5q-被命名为"MDS伴孤立del(5q),"并要求骨

2、髓原始细胞<5%。因同时在伴有血小板增多的患者中发现存在JAK2和MPL的基因突变，提出了RARS-T（血小板增多的难治性贫血伴环状铁粒幼细胞性贫血），混合骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤"mixed myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms (mixed MDS/MPN)也在更新。RARS-T诊断要求骨髓原始细胞< 5%，环状铁粒幼细胞15%和血小板超过450 x 109/L。有几点说明：RCUD中有时可见两系血细胞减少，全血减少者应诊断为MDS-U；如果骨髓中原始细胞<5%，但血液中在2%到4%，诊断分型为RAEB-1

3、；如果骨髓中原始细胞<5%，但血液中为1%，诊断分型为MDS-U；如果骨髓Auer小体阳性，血液中原始细胞< 5%，骨髓原始细胞中< 10%，则应诊断分型为RAEB-2。原来RARS-T中血小板标准为600 x 109/L，但在WHO 2008分型降至450 x 109/L, 以与原发性血小板增多症的标准一致。约50% RARS-T存在JAK2突变，但这仍不是诊断RARS-T诊断所必需。MPL (W515L) 突变可以在无JAK2 (V617F)突变患者中发现。RARS-T有许多MPD的临床特点：血小板过度产生、巨核细胞显著增殖、白细胞增多、8和20号染色体异常、血管事件和骨

4、髓纤维化。在一个有47个患者的系列研究中发现，在血小板超过600x109/L的患者中JAK2突变达61%，而血小板在400和600 x 109/L间，仅12.5%。所有JAK2突变阳性者血小板均大于500 x 109/L，这些患者也有着更高的血红蛋白水平和白细胞计数，但骨髓纤维化发生率和生存率无差别.线粒体铁沉积和JAK2 (V617F)基因突变在RARS-T的发病机制有重要作用，不过，是先有了RARS然后在获得JAK2 (V617F)基因突变，还是先存在JAK2 (V617F)突变的MPD，再发生了线粒体铁沉积和无效造血，尚待明确。贫血、输血依赖与铁超负荷是近年来另一个被关注的热点。此张幻灯

5、显示了依据IPSS分组，各MDS输血发生的比例。长期输血依赖不可避免的导致铁超负荷。由于机体排出铁的能力有限，因此，输血依赖性贫血会导致严重的铁超负荷。每1U红细胞含铁200mg至250mg，每月输注2U红细胞（每200ml红细胞为1个U）1年蓄积的铁将达到5g至6g。贫血同时还会使机体持续增加铁吸收，这样慢性贫血患者蓄积铁的量会更多，基本会出现铁超负荷。长期输血导致的铁超负荷，出现实质组织，如肝脏、心脏，纤维化和功能损害。这两张幻灯分别显示了MDS人群中心脏和糖尿病的情况。可以看到MDS患者的此两种并发症显著增高，而且以输血依赖者为明显。这张图意大利Pavia MDS 数据库分析了1992至

6、2002的374 patients患者中输血依赖与否对生存期有着显著影响。铁超负荷不仅对生存期有影响，即使是进行造血干细胞移植的MDS，也会因铁超负荷而导致移植相关死亡增加。 所以在WPSS预后评分系统中突出了输血依赖的低位，以输血依赖与否代替了IPSS系统中的血细胞减少，以WHO分型代替了IPSS中的原始细胞计数。WPSS不仅和IPSS一样可以判断初诊MDS的预后，而且能够在MDS病程中进行评价，包括造血干细胞移植后、以及继发性MDS进行预后测评，给临床判断提供信息。铁超负荷的评价血清铁蛋白测定 检测容易，能间接反应机体铁负荷，血清铁蛋白水平2500g/L与心力衰竭显著相关，在骨髓增生异常综

7、合征的患者铁蛋白达到1000g/L者总生存率下降，必须进行除铁治疗，一般治疗目标也是将铁蛋白降至1000g/L以下。但血清铁蛋白水平波动较大，易受感染、炎症、肿瘤、肝病及酗酒等影响。 肝活检 是诊断血色病的“金标准”，能直接测定肝脏铁含量，可以定量，特异性、敏感性好，提供肝组织学和病理学改变结果。但肝活检有创伤，需要有经验临床医生进行，在MDS患者中不推荐。超导量子干涉仪（Superconducting quantum interference device，SQUID）和磁共振成像（MRI）此两项检查均为无创性。铁蛋白和含铁血黄素肝组织内的常磁性物质，可以通过SQUID测定出。MRI则能通过

8、T1、T2信号改变情况，评价心脏和肝脏的铁含量。SQUID全世界仅几个中心有，MRI比较普遍，但较昂贵。血清hepcidin水平和非转铁蛋白结合铁（non-transferrin bound iron, NTBI）目前还主要用在科研，临床未广泛开展。鉴于输血依赖和除铁治疗在MDS中的重要性，尤其在低危组MDS患者。此次ASH中也专门讨论了如何改善MDS的贫血，减少输血依赖和除铁治疗。低危和中危-1MDS贫血的一线治疗还是Epo（可以联合G-CSF），有效率50%70%，红细胞生成刺激治疗预示反应指标：低内源性红细胞生成素水平（<500U/L）、低输注量（<2U/月），符合这两个条件

9、者反应率达74%，而高输血量和Epo水平者仅7%。多项研究表明使用Epo联合G-CSF者较不用者生存期显著延长，而不增加白血病的进展。即使在每月输注量超过2u红细胞者，使用造血生长因子也对生存期有帮助。使用抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）联合CsA治疗MDS的期报告显示，1/3的MDS获得造血改善，多数是低危患者。多变量分析显示：年轻（60岁）、输注周期短（<6月）和HLA-DR15阳性是独立预后因素。单用CsA治疗低危MDS的成功报道也有不少。但MDS是恶性血液肿瘤，故以免疫抑制治疗（IST）MDS应注意其向白血病转化进展的危险，已有报道MDS在使用IST后出现疾病进展和白血病转化。也有

10、报道IST在MDS中无显著疗效，且有分析发现部分有效者造血是多克隆起源，对有效者初始诊断提出了疑问。因此，本届ASH对IST提及很少。沙立度胺衍生物CC5013（Lenalidomide，雷那度胺）MDS特别是伴5q-的输血依赖性MDS患者有效。多建议10mg/d连续3周后停药1周，每4周为一疗程。雷那度胺致脱离输血作用是持久的，5q-综合征、红细胞输注量少于4U/8周、IPSS低危、年龄小于70岁、ECOG积分较低，这些提示较为良性疾病的特征与较长治疗反应时间有关。细胞遗传学反应对长期存活预见性更强，细胞遗传学CR或PR者较NR或NE者生存明显延长，白血病转化风险下降，雷那度胺可能改变自然病

11、程。表观基因组修饰在在MDS治疗中现出了重要地位。目前常用的有AZA和5-氮杂-2-脱氧胞苷（5-aza-deoxycytidine，DAC），能够延长患者生存期、向白血病进展时间，并提高生活质量。此次ASH报道了AZA的三期临床与支持治疗对照的试验结果。179例患者中51%有效，中位起效在3个疗程，80% 在66疗程后起效，90%至9个疗程时起效，持续治疗与维持治疗能获得很好临床疗效。AZA联合雷那度胺的期临床试验也有结果报道。AZA 75 mg/m2 皮下注射，d 1-5，50 mg/m2皮下注射d 1-5, 8-12；Revlimid 5-10 mg P.O day 1-14 或11-2

12、1。7例完全缓解，1例部分缓解，总有效率71%，拟开展期临床试验。DAC与支持治疗的对照也有了新的报道。共入组233例，中位年龄70岁，IPSS int-2 55%, 高危 38%; 不良染色体核型46%，20%曾治疗过。每疗程DAC135mg/m2，中位使用了4疗程，结果CR13%，PR6%，血液学改善15%。AZA和组蛋白去乙酰化药物vorinostat联合使用临床试验共治疗22例高危组MDS/AML，CR9例（41%），CRi 3 例（14%），总有效率82%，84%脱离输血。Aza±促血小板生成药物romiplostim临床试验发现，在4个疗程的AZA应用中，安慰剂组PLT

13、输注率为67%，而romiplostim组为21% - 38%。Clofarabine报道共治疗了60例MDS，30%获CR，总有效率47%，6 例死亡 (10%)，肾功能衰竭7例(12%)。异基因造血干细胞移植是目前唯一能治愈MDS的方法，但超过50%的MDS移植患者不能从中受益，主要是由于移植相关死亡和复发。降低预处理强度可以减少毒性，减少移植相关死亡，但对减少复发仍没什么好办法。本次ASH也着重讨论了如何减少MDS患者的移植相关死亡和降低复发率的方法。EBMT和IBMTR资料证实年龄、原始细胞数和细胞遗传学异常是导致患者生存率低下的独立危险因素。本表列出了常见的影响MDS的TRM、复发和

14、无病生存的主要因素。Seattle 经验表明采用外周血造血干细胞3年DFS为68%而骨髓为48%。无关供体SCT的National Marrow Donor Program (NMDP) 发现与TBI比较 Bu/Cy预处理方案复发率低而生存率高。Seattle调整busulfan浓度在800900 ng/ mL以减少毒性，RA/RAS者3年DFS为同胞HLA相合移植68%，无关供体70%，无复发死亡在100天为12%，3年为31%，复发率仅5%。RAEB者3年DFS同胞HLA相合移植45%，无关供体40%。以fludarabine代替CTX可以减少非复发死亡，有报道静脉busulfan联合fl

15、udarabine的1年非复发死亡仅3%。Fred Hutchinson Cancer Center加强预处理方案以减少高危组MDS(RAEB、RAEB-t和CMML)的复发，联合busulfan (7 mg/kg), cyclophosphamide (120 mg/kg), 和TBI (12 Gy)，与历史对照相比，复发率下降28% vs 54%，但此所带来的益处为高非复发死亡所抵消68% vs 36%，最终无复发生存仅23% vs 30%。减低强度预处理方案（RIC）最常用的是busulfan (8 mg/ kg)联合fludarabine，可以合用Campath 或ATG。German

16、 Cooperative Transplant Study Group报道非复发死亡32%，复发率32%, 3年DFS 38%。busulfan 联合fludarabine 不使用T细胞去除药物的HLA同胞HLA相合移植TRM很低，1年TRM为5%，DFS为66% 。EBMT回顾性比较了836例MDSRIC和标准方案预处理同胞HLA相合移植结果，RIC组TRM低(P = .015)但复发率高 (P = .001) ，所以两组的DFS相当。目前，EBMT正在进行两个方案的随机对照研究。调整了年龄和疾病状态后，EBMT发现HLA相合的同胞和无关供体移植的生存率无差别。HLA的高分辨DNA配型技术进

17、步将能提高无关供体移植生存率。同基因孪生供体移植的病例很少。EBMT登记的孪生供体移植非复发死亡低，而复发率亦仅轻度增高，所以，有孪生供体还是可以选择。影响TRM最主要的是年龄、共患病和预处理强度及供体选择。改变预处理方案强度能显著减少TRM，但是复发率可能上升。因此，必须改善移植前缓解状态，或在移植后进行维持治疗或巩固治疗。移植前改善缓解状态对高危组MDS移植前使用AML样的强化疗是比较常用的方法，但临床疗效仍有争论。法国对继发性MDS进行移植前化疗，发现缓解的患者移植效果更好，但化疗未缓解者较移植前未行化疗者的结果更差。目前，EBMT正进行该项的前瞻性对照研究。Kolb等提出化疗后立即进行

18、移植的办法，在使用fludarabine、安吖啶和高剂量阿糖胞苷化疗休息3天后，紧接着予以TBI (4Gy) 和CTX预处理，并使用DLI抢先治疗。67例MDS的10年生存率为50%。Lübbert等对10例MDS在移植前使用DAC，40%获CR，10% PR，移植后33%复发，33%存活，TRM33%。MD Anderson癌症中心对12 例MDS在移植前使用了中位5.5疗程的DAC，33%获CR，50%获PR，9例行RIC，3例行标准预处理，其中5例同胞供体，7例无关供体。中位随访11.5月9存活，2死于复发。McCarty报道了25高危MDS或继发性AML在异基因移植前使用DAC的结果，总反应率55%，随访1年DAC治疗者的中位无事件生存时间仍未获得，但DAC难治者的中位EFS仅7月。异基因移植前使用去甲化药物经验尚少，还不能得出什么肯定结论。目前可以看到的是，与常规化疗比较，去甲化药物毒性低，是获得缓解的患者在移植时有更好的机体状态。组蛋白去乙酰化药物（HDACi）做为移植前的诱导药物上无报道，但动物试验表明HDAC可以降低GVHD并保留GVL效应。细胞遗传学异常也对移植有很大的影响。EBMT近来报道，692例MDS的细胞遗传学异常依据IPSS的分类，各组患者异基因移植后生存率如下：良好组47%、中等组40%、高度危险组31%，复发率：良好组34%、中等