脓毒症与日达仙免疫治疗

1、脓毒症与日达仙免疫治疗l 脓毒症（Sepsis） 感染 + 全身炎症反应综合征l 严重脓毒症（Severe Sepsis） 脓毒症 + 急性器官功能不全l 脓毒性休克（Septic shock） 脓毒症 + 液体复苏难以纠正的低血压l 多器官功能障碍综合征（MODS） （Multiple Organ Dysfunction Syndrome)关于 2013 脓毒症的概念l 炎症细胞激活、炎症介质异常释放l 组织缺血再灌注损伤、自由基l 肠屏障破坏、细菌与毒素移位l 二次打击（免疫系统预激活和脏器功能受损）l 炎症反应失衡（SIRS、CARS）、免疫抑制l 微循环障碍脓毒症的发病机制研究局部炎症

2、全身炎症(SEPSIS)适度反应免疫反应紊乱MODS、MSOF痊愈感染严重脓毒症、DIC、脓毒性休克凝血紊乱 失控的全身炎症反应（SEPSIS）可以造成免疫功能紊乱（细胞免疫功能下调），免疫紊乱导致机体对感染的易感性增加和毒性炎性介质释放增加。 促炎机制 抗炎机制正常状态正常状态SIRS状态状态CARS状态状态MARS状态状态脓毒症Compensated anti-inflammatory Response syndromemixed anti-inflammatory Response syndromeSystemic inflammatory Response syndrome炎症与免疫失

3、衡（Bone 假说）l细菌入侵早期：高炎症反应状态，伴有巨噬细胞活化和中性粒细胞凋亡的减少。l进行性免疫麻痹，主要包括单核细胞与T细胞。时时间间单核细胞：促炎细胞因子产生单核细胞：促炎细胞因子产生粒细胞：凋亡粒细胞：凋亡SIRSCARS免免疫疫反反应应增增强强免免疫疫反反应应减减弱弱正正常常单核细胞单核细胞抗炎细胞因子产生抗炎细胞因子产生HLA-DR凋亡凋亡淋巴细胞淋巴细胞淋巴因子淋巴因子增殖增殖脓毒症防治学姚咏名、盛志勇1、B细胞的数量检测：B细胞百分比和绝对计数：B细胞数量目前主要通过流式细胞仪进行检测，CD19是正常成熟B细胞的表面标志。检测内容包括B细胞占外周淋巴细胞的百分比和B细胞的

4、绝对计数。 2、B细胞功能检测： 免疫球蛋白测定： IgG、IgA、IgM定量检测和IgG亚类定量检测。 特异性抗体：l迟发型超敏反应lT细胞百分比绝对计数；lT细胞亚群：Th1、Th2；CD4、CD8；lT细胞功能：主要由其分泌的细胞因子体现：淋巴细胞增殖(转化)试验：T细胞活化时一些特殊表型：l特殊检查：淋巴细胞凋亡实验检测机体对特殊病原反应的实验等基因分析1、循环介质（细胞因子、炎症介质）： TNF-,IL-6, IL-8，IL-12 or GM-CSF； HMGB1； IL-10 and IL-10/TNF- ratio； TGF-； soluble HLA-G、前列腺素E2（pros

5、taglandin E2）、 adrenomedullin（肾上腺素）, vasoactive intestinal factor, 皮质醇（cortisol）, 去甲肾上腺素（norepinephrine）、 乙酰胆碱（acetylcholine）脓毒症的细胞因子和炎症介质释放2、降钙素原（PCT）：细菌感染升高，病毒和非感染性炎症时不升高；Sepsis炎症瀑布效应的介质；PCT的合成受TNF影响；其峰浓度紧随TNF和IL-6的变化；可以指导抗生素的使用；3、单核细胞功能：l外周血计数：因凋亡而下降，与预后相关；l内毒素耐受；l产生促炎介质下降而抗炎介质增加为主；l单核细胞人白细胞抗原（mH

6、LA-DR）：目前认为，mHLA-DR表达与脓毒症免疫监测是最有价值的脓毒症免疫监测指标。Giamarellos-Bourboulis EJ et al (2006)，Crit Care 10:R76Cavaillon JM,(2007) Contrib Nephrol 156: 101111105例严重创伤病人，其中35%患者14天内出现脓毒症： 第12天，所有病人表达mHLA-DR均下降； 第34天，非脓毒症病人表达mHLA-DR升高，而脓毒症病人不升高； 结论：mHLA-DR 低表达是脓毒症发生的独立相关因素。动态监测mHLA-DR有助于识别继发感染的高风险脓毒症患者。Volk等认为，m

7、HLA-DR表达30%时，提示免疫功能低下，易于并发感染。姚咏明，脓毒症防治学，科学技术出版社，2008年第一版：303林洪远等，中国危重病急救医学，（）： ， ，（）：Pro-inflammatory effectT1 免疫调节机制免疫调节机制Anti-inflammatory effect胸腺肽1激活低下的特异性免疫 - 促进淋巴细胞分化成熟和单核细胞抗原递呈 - 阻止特异性免疫细胞凋亡胸腺肽1拮抗亢进的非特异性免疫反应 - 降低内毒素及促炎介质的血清水平 - 增加抗炎介质的水平胸腺肽胸腺肽1免疫调节免疫调节Confidential 2/20/20131.6mg，皮下注射，Q12H，五天1

8、.6mg，皮下注射， QD，两天两组超两组超过过8080个个基线特基线特征相当征相当首要研究终点 28天全因死亡率 死亡率死亡率治疗组治疗组 26%对照组对照组 35%次要研究终点Sofa scoremHLA-DR valuesCD4+/CD8+T1快速恢复快速恢复mHLA-DR改善脓毒症患者的免疫功能改善脓毒症患者的免疫功能Analysis of the rates and risks of death from any cause within 28 days in prespecified subgroups mHLA-DR：mHLA-DR恢复与较好的预后有关CD4+/CD8+：本研究没有证实CD4+/CD8+与脓毒症预后有关免疫指标评价免疫指标评价l 加用日达仙 1.6mg/天，为期 8-10天，或更长l 严重者可加量到