干燥综合征诊治进展

1、病例讨论病例讨论干燥综合征干燥综合征1.中老年女性2.眼干，口干，猖獗齿3.肾脏受累：少量蛋白尿，肌酐正常上限，病理：间质性病变4.血液系统改变：血小板减低5.肺部病变：？病历摘要病历摘要l干燥综合征干燥综合征（Sicca Syndrome ，SS）：SS是一个主要累及外分泌腺体的慢性系统性炎症性自身免疫性疾病。l原发性和继发性SS：本病可以独立存在，不伴有其它免疫性结缔组织病，称原发性干燥综合征原发性干燥综合征（pSS）。如果存在肯定的结缔组织病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症等基础上出现干燥综合征，则称为继发性干燥继发性干燥综合征综合征。定义定义20112011年中华风湿病学会

2、指南年中华风湿病学会指南l病因病因： 1.1.遗传因素遗传因素：家族家族史阳性者史阳性者发病率。发病率。 2.2.病毒感染病毒感染：EBEB病毒、逆转录病毒、丙型肝炎病毒等病毒、逆转录病毒、丙型肝炎病毒等免疫因素：免疫异常。免疫因素：免疫异常。 3.3.内分泌因素内分泌因素：雌激素水平雌激素水平l发病机制：发病机制： 免疫紊乱免疫紊乱是是SSSS发病及病变延续的主要基础。唾液腺发病及病变延续的主要基础。唾液腺组织的管道上皮细胞起了抗原递呈细胞的作用。细胞识别组织的管道上皮细胞起了抗原递呈细胞的作用。细胞识别抗原抗原后，通过细胞因子后，通过细胞因子促使促使T T、B B细胞增殖，使后者分化为细胞

3、增殖，使后者分化为浆细胞，产生大量免疫球蛋白及浆细胞，产生大量免疫球蛋白及多种多种自身抗体自身抗体。 病因与发病机制病因与发病机制病因与机制病因与机制遗遗 传传免疫异常免疫异常环环 境境发病发病临床表现临床表现（一）局部表现（一）局部表现 1. 1.口干燥症：口干燥症： 70%80%70%80%有口干；有口干； 猖獗性龋齿是本病的特征之一；猖獗性龋齿是本病的特征之一； 腮腺炎；腮腺炎； 舌痛，舌面干、裂等；舌痛，舌面干、裂等； 口腔黏膜溃疡或感染。口腔黏膜溃疡或感染。 2.2.干燥性角、结膜炎干燥性角、结膜炎 3.3.其他浅表部位：如鼻、硬腭等其他浅表部位：如鼻、硬腭等口干、眼干与猖獗齿口干、

4、眼干与猖獗齿唇腺活检：唇腺活检：灶性淋巴浸润灶性淋巴浸润SchirmerSchirmer试验试验临床表现临床表现（二）系统表现（二）系统表现 SS可出现全身症状，如乏力、低热等。约有2/3患者出现外分泌腺体外的多系统损害。 1.皮肤：因局部血管受损，可出现紫癜样皮疹、结节性红斑、雷诺现象2.骨骼肌肉：关节肿胀、肌炎。3.血液系统 ：白细胞减少或（和）血小板减少，严重者可有出血现象。 4.肾脏：约3050有肾损害，主要累及远端肾小管，表现为I型肾小管酸中毒，出现低钾性麻痹，低血钙、高尿钙，严重者出现肾钙化、肾结石及软骨病。 紫癜样皮疹紫癜样皮疹双肾多发结石双肾多发结石临床表现临床表现（二）系统表

5、现 5.消化系统：萎缩性胃炎、胃酸减少、消化不良、肝脏损害、慢性胰腺炎； 6.肺：少见肺间质纤维化； 7.神经系统：周围神经损害； 8.淋巴增生和淋巴瘤 诊断标准诊断标准目前应用的干燥综合征诊断及治疗标准：目前应用的干燥综合征诊断及治疗标准： 1.2002 1.2002年国际风湿病学会年国际风湿病学会SSSS分类诊断标准分类诊断标准 2.2011 2.2011年中华医学会风湿病学会年中华医学会风湿病学会SSSS诊治指南诊治指南 3.2012 3.2012年美国风湿病学会年美国风湿病学会SSSS分类诊断共识分类诊断共识 2002 2002年国际风湿病学会年国际风湿病学会SSSS分类诊断标准分类诊

6、断标准I I、口腔症状：口腔症状：3 3项中有项中有1 1项或项或1 1项以上项以上1 1、每日感口干持续、每日感口干持续3 3个月以上；个月以上；2 2、成年后腮腺反复或持续肿大；、成年后腮腺反复或持续肿大；3 3、吞咽干性食物时需用水帮助。、吞咽干性食物时需用水帮助。IIII、眼部症状：眼部症状：3 3项中有项中有1 1项或项或1 1项以上项以上1 1、每日感到不能忍受的眼干持续、每日感到不能忍受的眼干持续3 3个月以上；个月以上；2 2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3 3、每日需用人工泪液、每日需用人工泪液3 3次或次或3 3次以上。次以上。IIIIII、眼

7、部体征：眼部体征：下述检查任下述检查任1 1项或项或1 1项以上阳性项以上阳性1 1、Schirmer Schirmer 试验（）（试验（）（ 5 5mm/5mm/5分）；分）；2 2、角膜染色（）（、角膜染色（）（ 4 van Bijsterveld4 van Bijsterveld计分法）。计分法）。IVIV、组织学检查组织学检查：下唇腺病理示：下唇腺病理示 FLS FLS 1 1。V V、 唾液腺受损唾液腺受损：下述检查任：下述检查任1 1项或项或1 1项以上阳性；项以上阳性；1 1、唾液流率（）（、唾液流率（）（ 1.5ml/151.5ml/15分）；分）；2 2、腮腺造影（）；、腮腺

8、造影（）；3 3、唾液腺同位素检查（）、唾液腺同位素检查（）VIVI、自身抗体：自身抗体：抗抗SSASSA或抗或抗SSBSSB（）（）Revised International Classification Criteria for Sjgrens Syndrome, 2002各诊断项目及定义各诊断项目及定义1、原发性干燥综合征：、原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述任无任何潜在疾病的情况下，有下述任 一条则可诊断：一条则可诊断： a. 符合表符合表1条目中条目中4条或条或4条以上，但必须含有条目条以上，但必须含有条目IV（组组 织学检查）和条目织学检查）和条目VI（自身抗体）；（

9、自身抗体）； b. 条目条目III、IV、V、VI 4条任条任3条阳性。条阳性。2、继发性干燥综合征：、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织患者有潜在的疾病（如任一结缔组织 病病），符合表，符合表1条目条目I和和II中任中任1条，同时符合条目条，同时符合条目III、IV、 V中任中任2条。条。3、必须除外：、必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋，淋 巴瘤，结节病，巴瘤，结节病，GVH病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托 品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。Revised Inte

10、rnational Classification Criteria for Sjgrens Syndrome, 2002具体诊断标准及分类：具体诊断标准及分类：从定义、分类、临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗等方从定义、分类、临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗等方面全面给出建议，但面全面给出建议，但诊断部分诊断部分为：为：“请参考请参考20022002年国际年国际风湿病学会指南风湿病学会指南”。20112011年中华风湿病学会诊治指南年中华风湿病学会诊治指南20022002国际国际SSSS诊断指南已使用诊断指南已使用1010余年，但实践中逐渐发现不余年，但实践中逐渐发现不足之处：足之处：过于复杂，不利

11、于临床实践；过于复杂，不利于临床实践；含有主观症状，客观性较差，如含有主观症状，客观性较差，如“口干口干3 3个月以上个月以上”；部分客观指标重复性不好，如部分客观指标重复性不好，如SchirmerSchirmer 试验试验；部分检查昂贵或有创，如腮腺造影、唾液腺同位素检查部分检查昂贵或有创，如腮腺造影、唾液腺同位素检查20022002国际指南的不足之处国际指南的不足之处20122012年美国风湿病学会年美国风湿病学会SSSS分类诊断共识分类诊断共识ACRACR诊断标准诊断标准自身抗体自身抗体：血清抗血清抗-SSA/Ro和和/或抗或抗-SSB/La阳性，或者阳性，或者类风湿因子阳性和抗核抗体滴

12、度类风湿因子阳性和抗核抗体滴度 1:320；唇腺活检：唇腺活检：下唇腺活检示局灶性淋巴细胞性涎腺炎，淋下唇腺活检示局灶性淋巴细胞性涎腺炎，淋巴细胞灶积分巴细胞灶积分 1。（。（4 mm2组织内至少有组织内至少有50个淋巴细胞个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为一个淋巴细胞灶）；聚集于唇腺间质者为一个淋巴细胞灶）；眼部体征：眼部体征：有干燥性角结膜炎，角膜染色积分有干燥性角结膜炎，角膜染色积分 3（患（患者目前未每日使用治疗青光眼的滴眼液、过去者目前未每日使用治疗青光眼的滴眼液、过去5年未进行年未进行过角膜手术或眼睑的美容手术）。过角膜手术或眼睑的美容手术）。诊断标准：满足上述三项指标中的诊断标准：满足

13、上述三项指标中的两项两项即可诊断即可诊断ACRACR诊断标准诊断标准这套新标准的突出特点是这套新标准的突出特点是仅包括客观指标仅包括客观指标，未涉及干燥症状的描述。，未涉及干燥症状的描述。也就是说，如果能证实患者也就是说，如果能证实患者有眼干或涎腺炎的客观指标，再加上潜在有眼干或涎腺炎的客观指标，再加上潜在的自身免疫异常的自身免疫异常（如抗（如抗SSASSA和和/ /或或SSBSSB抗体阳性等），即可诊断为抗体阳性等），即可诊断为SSSS。新指南新指南不再使用不再使用“原发性原发性SS”SS”和和“继发性继发性SS”SS”这两个概念。这两个概念。专家认为专家认为，这种分类方法已经过时并且容易造

14、成疾病诊断上的混淆。这种分类方法已经过时并且容易造成疾病诊断上的混淆。因为现已因为现已证实许多疾病都有自身免疫机制的参与，因此没有必要严格区分某一证实许多疾病都有自身免疫机制的参与，因此没有必要严格区分某一种自身免疫病是否继发于另一种自身免疫疾病。我们可以将所有符合种自身免疫病是否继发于另一种自身免疫疾病。我们可以将所有符合SSSS诊断标准的患者统称为诊断标准的患者统称为SSSS，同时对并存的其他自身免疫病做出相应，同时对并存的其他自身免疫病做出相应诊断即可，而无需再区分原发性诊断即可，而无需再区分原发性SSSS和继发性和继发性SSSS。此外，新指南还指出，在此外，新指南还指出，在SSSS的的

15、临床研究中临床研究中，如果患者接受过头颈部的，如果患者接受过头颈部的放射治疗或者以前确诊有丙型肝炎、艾滋病、结节病、淀粉样变、移放射治疗或者以前确诊有丙型肝炎、艾滋病、结节病、淀粉样变、移植物抗宿主反应或植物抗宿主反应或IgG4IgG4相关疾病则不能入组。因为这些疾病的症状与相关疾病则不能入组。因为这些疾病的症状与SSSS有交叉或者会干扰检测结果。有交叉或者会干扰检测结果。美国美国SSSS诊断共识诊断共识(2012)(2012)的优点：的优点：Arthritis Res Ther. 2014 Mar 19;16(2):R74. Level of agreement between 2002 A

16、merican-European Consensus Group and 2012 American College of Rheumatology classification criteria for Sjogrens syndrome and reasons for discrepancies.1.SLE1.SLE：SLE继发性SS多见于中老年妇女，发热，尤其高热的不多见，无颧部皮疹，口干、眼干明显，肾小管酸中毒为其常见而主要的肾损害，高球蛋白血症明显，低补体血症少见，预后良好。2.RA2.RA：干燥综合征的关节炎症状远不如类风湿关节炎明显和严重，极少有关节骨破坏、畸形和功能受限。类风湿

17、关节炎者很少出现抗SSA和抗SSB抗体。3.3.非自身免疫病的口干：非自身免疫病的口干：如老年性外分泌腺体功能下降、糖尿病性或药物性口干则有赖于病史及各个病的自身特点以鉴别。鉴别鉴别诊断诊断20112011年中华风湿病学会指南年中华风湿病学会指南 目前对pSS的治疗目的主要是缓解患者症状,阻止疾病的发展和延长患者的生存期,尚无可以根治疾病的方法。pSS的治疗包括3个层次：涎液和泪液的替代治疗以改善症状；增强pSS外分泌腺的残余功能，刺激涎液和泪液分泌；系统用药改变pSS的免疫病理过程，最终保护患者的外分泌腺体和脏器功能。治疗进展治疗进展1.1.对症治疗：对症治疗：人工泪液、唾液，镇痛治疗；人工

18、泪液、唾液，镇痛治疗；2.2.低钾、酸中毒：低钾、酸中毒：枸橼酸钾，低钾麻痹时静脉应用氯化钾；枸橼酸钾，低钾麻痹时静脉应用氯化钾；3.3.改善外分泌腺功能：改善外分泌腺功能：使用涎液或泪液替代治疗效果不满意时，可使用毒使用涎液或泪液替代治疗效果不满意时，可使用毒蕈碱胆碱能受体激动剂；蕈碱胆碱能受体激动剂；4.4.免疫抑制和免疫调节治疗：免疫抑制和免疫调节治疗：对于有重要脏器受累的患者，应使用糖皮质对于有重要脏器受累的患者，应使用糖皮质激素治疗，对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂如激素治疗，对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂如CTXCTX、MMFMMF、LEFLEF、硫唑嘌呤等；出现恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行联合化疗，硫唑嘌呤等；出现恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进