质子治疗在肺癌患者中的作用

1、Walter J Curran, Jr,MDExecutive DirectorWinship Cancer Institute of Emory UniversityAltanta, GeorgiaNRG Oncology Group Chairman质子治疗在肺癌患者中的作用Presented By Walter J Curran at 2015 ASCO Annual Meeting.质子射线治疗与肺癌讨论大纲l癌质子射线放疗进展 早期病例的立体定向放疗(SBRT) 局部晚期NSCLC的治疗l质子射线治疗原理l肺癌试验性质子射线放疗经验l正在进行的III期临床研究局部肺癌与SBRTRTO

2、G 0236背景Timmerman et al 2014l北美协作组的首个检验立体定向体部放疗(SBRT)的临床研究l2010年首次发表于JAMA，明显改变了标准治疗l持续关注迟发毒性与后期复发不可手术早期肺癌的立体定向体部放疗Robert Timmerman; Rebecca Paulus; James Galvin; et al.JAMA. 2012;303(11):1070-1076 (doi:10.1001/jama.2010.261)5547393025201007550250123450失败数总数455原发肿瘤灶复发=7%失败率(%)SBRT后年数危险患者数60个月照射野内+肿瘤边

3、缘复发2014Timmerman et al, RTOG 02365545362621171007550250012345失败数 总数1355局部复发=20%60个月SBRT后年数失败率(%)迟发性叶内复发危险患者数原发灶+叶内复发2014Timmerman et al, RTOG 0236SBRT长期严重毒性2014Timmerman et al ，RTOG 0236l无5度毒性(治疗相关死亡)l2例4度方案特异性毒性 (PFS下降至小于预计值的15%和低钙血症) 与2-3年的最初报告一致l15例3度方案相关毒性 大多为肺毒性 最初报告后另有2例质子射线放疗改善III期肺癌NRG/RTOG

4、0617：研究设计分层：放疗技术(IMRT vs. 3D)PS评分(0对1)组织学(鳞癌 vs. 其他)PET分期(是 vs. 否)RRT:60Gy紫杉醇卡铂+/-西妥昔单抗RT:74Gy紫杉醇卡铂+/-西妥昔单抗紫杉醇卡铂2+/-西妥昔单抗Bradley et al Lancet Oncology 2015.NRG/RTOG 0617：目的l以标准剂量适形放疗同步化疗为对照组，比较高剂量治疗患者的生存期l比较同步放化疗患者西妥昔单抗治疗的生存期Bradley et al Lancet Oncology 2015.2061971781591351128721320719017716114110

5、810075502503612151890死亡数总数90213117206P=0.0007标准剂量 (60 Gy)高剂量 (74 Gy)HR=1.56 (1.19, 2.06)53.9%66.9%生存率 (%)自随机始的月数危险患者数标准剂量高剂量18个月生存率Bradley et al Lancet Oncology 2015.NRG/RTOG 0617：不同放疗剂量的生存期20619717013410580622132051871651371138510075502503612151890失败数总数6521381206P=0.0319HR=1.37 (0.09, 1.89)标准剂量 (60

6、Gy)高剂量 (74Gy)25.1%34.3%18个月局部进展率自随机始的月数局部进展率 (%)危险患者数标准剂量高剂量Bradley et al Lancet Oncology 2015.NRG/RTOG 0617：局部治疗失败多因素Cox模型：RTOG 0617负选：退出标准P0.10双侧P-值剔除模型：年龄(持续)，总体放疗审核(方案规定对照未规定)，以及肺V5(持续)Bradley et al Lancet Oncology 2015.因素比较 (RL)HR (95% CI)P值放疗剂量60 Gy v 74 Gy1.51 (1.12, 2.04)0.007组织学非鳞癌对鳞癌1.31 (

7、0.99, 1.75)0.061食管炎分度3 vs 31.52 (1.06, 2.20)0.024心脏放疗轮廓方案规定对照方案未规定0.67 (0.47, 0.96)0.029GTV持续1.001 (1.000, 1.002)0.038心脏 V50 (%)持续1.017 (1.004, 1.030)0.008质子射线治疗肺癌的希望?1.回旋加速器使用电动折叠，回旋加速器可加速氢质子至光速的三分之二3. 旋转机座共三个机架，其中每个都是三层高，重200,000磅2.电磁体磁体将质子束聚集至机架质子与离子射线生理剂量分布l入路处避免健康组织受损l靶/肿瘤之后剂量锐减0246810121402040

8、6080100120140PhotonenBragg-PeakProtonen12C-Lonen峰-Bereich谷-Bereich肿瘤水中深度 (%)生物等效剂量 (%)光束的传递?电离室丝状电极室光束靶体积扩展区的放疗布拉格峰的重叠机器人辅助患者定位系统光子质子颅脊柱放疗治疗成神经管细胞瘤儿童颅脊柱放疗：原理Physiologic and Radiographic Evidence of the Distal Edge of The Proton Beam in Craniospinal Irradiation Krejcarek SC, Tarbell NJ, Yock TI et al

9、. IJROBP 68()3:646-649,20073D放疗对照质子射线放疗治疗NSCLC3D放疗质子射线放疗JOEY. CHANG, IJROBP Vol.65, No.4, pp. 1087-1096, 2006.0100020003000400050006000700080000.00.20.40.60.81.0ICTVIGTVPTV心脏左肺食管脊髓肺右肺JOEY. CHANG, IJROBP Vol.65, No.4, pp. 1087-1096, 2006.剂量容积直方图比较： 3D-CRT对照质子射线治疗III期肺癌01000200030004000500060007000800

10、00.00.20.40.60.81.0PTVIGTVICTV心脏左肺食管脊髓肺右肺剂量容积直方图比较：IMRT对照质子射线治疗JOEY. CHANG, IJROBP Vol.65, No.4, pp. 1087-1096, 2006.在多因素Cox比例风险分析中，心脏放疗剂量为一个重要因素0.000.250.500.751.00034680.000.250.500.751.0002468100.000.250.500.751.00034680.000.250.500.751.000510MHD中值 (N=37)MHD中值 (N=19)MHD中值 (N=52)MHD中值 (N=123)64-66

11、.6 Gy60-61.2 Gy62-63.6 Gy68-70 GyP=0.245P=0.253P=0.018P=0.110RT开始后年数RT开始后年数RT开始后年数RT开始后年数存活率存活率存活率存活率Tucker and Liao, UTMDACC.平均心脏放疗(MHD)剂量与生存期60402003D-CRTIMRT质子射线平均心脏放疗 (Gy)Tucker and Liao, UTMDACC.质子射线治疗减低MHD心脏剂量：质子 vs. IMRTFrom Liao, Chang. Komaki, et al.10080604020025004000300020001500100035000

12、0206080407010503010090500PSPTIMRT心脏 V5相对体积 %平均MHD (cGy rbe)IMRT vs. PSPT最新结果患者IMRT平均心脏PSPT平均心脏10per平均(IMRT平均心脏)质子射线治疗对照IMRT：最新结果70100806050403020109000206080407010503010090Moving Average of V5V5的滚动平均值平均 V5 (%)IMRT V5PSPT V510 per mov.Avg (IMRT V5)10 per mov.Avg (PSPT V5)患者数量From Liao, Chang. Komaki,

13、 et al.Courtesy of Dr. James D. Cox. 2012.质子射线治疗改善生存期665541252215121187632262564738272318146100001.000.750.500.251224364866780.0061830060725442IMRT质子射线P=0.0383IMRT质子射线NRG/RTOG 1308：质子射线对照IMRTl比较光子射线对照质子射线放化疗治疗II-IIIB期NSCLC的总生存期的III期随机对照临床研究分层分期1.II2.IIIa3.IIIbECOG评分1.02.1GTV1.130CC组织学1.鳞癌2.非鳞癌诱导化疗1.是2.否随机a 1:1光子：每天2Gy，共计60Gy，联合每周含铂双药方案化疗质子：每天2Gy(RBE)，共计74Gy(RBE)，联合每周含铂双药方案化疗组1和组2：允许巩固化疗2样本量=560例患者Xing Liao, MD:PI组1组2N = 1240质子射线放疗对照IMRT：假说l与光子射线治疗相比, 质子射线治疗可大幅降低重要脏器的剂量, 因此可提高治疗剂量(74Gy RBE), III期NSCLC患者的中位生存期从21个月提高到了30个月l背景中位生存期： RTOG 0617