第十节细胞分化

1、1. 有丝分裂、减数分裂各时期特点有丝分裂、减数分裂各时期特点2. 细胞周期的调控细胞周期的调控Cyclin CDK CKI细胞周期检查点细胞周期检查点受精卵受精卵卵裂卵裂分化分化外胚层外胚层神经管神经管表皮表皮腺腺脑脑脊髓脊髓毛、齿毛、齿甲、爪甲、爪疏松结缔组织疏松结缔组织致密结缔组织致密结缔组织中胚层中胚层软骨软骨骨骨肌肉肌肉形成血的组织形成血的组织髓样组织髓样组织淋巴组织淋巴组织泌尿生殖系统泌尿生殖系统内胚层内胚层呼吸系统上皮呼吸系统上皮消化道上皮消化道上皮胰胰肝肝腺腺甲状腺甲状腺甲状旁腺甲状旁腺外胚层外胚层中胚层中胚层内胚层内胚层软骨发育不全症软骨发育不全症细细 胞胞 分分 化化 ce

2、ll differentiation细胞生物学教研室细胞分化的概念细胞分化的概念细胞分化细胞分化(cell differentiation)：在个体发育中，在个体发育中，由由一种相同的细胞一种相同的细胞类型经类型经细胞分裂细胞分裂后逐渐在形后逐渐在形态、结构和功能上态、结构和功能上形成稳定性差异形成稳定性差异，产生各，产生各不不相同的细胞类群相同的细胞类群的过程。的过程。细胞分化是多细胞生物发育的基础与核心细胞分化是多细胞生物发育的基础与核心 受精卵受精卵卵裂卵裂分化分化外胚层外胚层神经管神经管表皮表皮腺腺脑脑脊髓脊髓毛、齿毛、齿甲、爪甲、爪疏松结缔组织疏松结缔组织致密结缔组织致密结缔组织中胚

3、层中胚层软骨软骨骨骨肌肉肌肉形成血的组织形成血的组织髓样组织髓样组织淋巴组织淋巴组织泌尿生殖系统泌尿生殖系统内胚层内胚层呼吸系统上皮呼吸系统上皮消化道上皮消化道上皮胰胰肝肝腺腺甲状腺甲状腺甲状旁腺甲状旁腺外胚层外胚层中胚层中胚层内胚层内胚层细胞分化的一般规律细胞分化的一般规律 细胞分化的细胞分化的稳定性稳定性 细胞分化的细胞分化的可逆性可逆性 细胞分化细胞分化基因调节的保守性基因调节的保守性 细胞分化有细胞分化有时间上和空间上的分化时间上和空间上的分化 细胞分化潜能细胞分化潜能随个体发育进程逐渐变窄随个体发育进程逐渐变窄细胞分化的一般规律细胞分化的一般规律 细胞分化的细胞分化的稳定性稳定性：一

4、般不能逆转到：一般不能逆转到 未分化状态未分化状态2. 细胞分化的细胞分化的可逆性可逆性：在：在一定条件下一定条件下可以可以逆转（去分化），一般是环境因素的改变逆转（去分化），一般是环境因素的改变3. 细胞分化基因调节的细胞分化基因调节的保守性保守性不同动物间的基因调节蛋白，在结构、功能以及不同动物间的基因调节蛋白，在结构、功能以及生化反应上具有一定的相似性生化反应上具有一定的相似性将编码控制小鼠小脑发育的基因调节蛋白将编码控制小鼠小脑发育的基因调节蛋白Engrailed-1基因敲除，则引起小鼠缺乏小脑，若基因敲除，则引起小鼠缺乏小脑，若以果蝇的同源蛋白代替小鼠的以果蝇的同源蛋白代替小鼠的En

5、grailed-1蛋白，蛋白，小鼠的小脑同样能正常地发育。小鼠的小脑同样能正常地发育。细胞分化的一般规律细胞分化的一般规律4. 细胞分化有细胞分化有时间上和空间上的分化时间上和空间上的分化时间性时间性: 一个细胞在不同的发育阶段可以有不同一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态和功能。的形态和功能。空间性空间性: 同一细胞的后代由于所处的位置不同，同一细胞的后代由于所处的位置不同，表现出不同的形态和功能。表现出不同的形态和功能。何种条件下，何种信号，通过什么途径和方式启何种条件下，何种信号，通过什么途径和方式启动特异性基因的表达是细胞分化研究的动特异性基因的表达是细胞分化研究的核心问题核心问题

6、。细胞分化的一般规律细胞分化的一般规律细胞分化的一般规律细胞分化的一般规律5. 细胞分化潜能细胞分化潜能随个体发育进程逐渐变窄随个体发育进程逐渐变窄全能干细胞全能干细胞多能干细胞多能干细胞单能干细胞单能干细胞终末分化细胞终末分化细胞全能性细胞全能性细胞(totipotency)全能性：全能性：指细胞经分裂和分化后仍具有产生指细胞经分裂和分化后仍具有产生完整完整有机体有机体的潜能或特性的潜能或特性. .植物细胞具有全能性植物细胞具有全能性 成熟动物细胞不具备全能性成熟动物细胞不具备全能性动物细胞核动物细胞核具有发育全能性具有发育全能性 蛙红细胞核移植后发育成蝌蚪蛙红细胞核移植后发育成蝌蚪 Dol

7、ly羊的诞生说明羊的诞生说明高度分化的哺乳动物体细高度分化的哺乳动物体细胞核胞核也具有发育全能性也具有发育全能性胚胎细胞的分化潜能胚胎细胞的分化潜能 胚胎干细胞胚胎干细胞(embryo stem cell)：具有分化具有分化成成多种细胞多种细胞类型及构建组织的潜能类型及构建组织的潜能多能细胞多能细胞体细胞分化潜能体细胞分化潜能干细胞（干细胞（stem cell）：）：机体的许多组织中保留有一机体的许多组织中保留有一部分未分化的细胞，一旦需要，这些细胞便可按发部分未分化的细胞，一旦需要，这些细胞便可按发育途径先进行细胞分裂，然后分化产生分化细胞。育途径先进行细胞分裂，然后分化产生分化细胞。机体中

8、这些未分化的细胞就称为干细胞。机体中这些未分化的细胞就称为干细胞。 由未分化的干细胞产生由未分化的干细胞产生单能细胞单能细胞通过已存在的分化细胞经分裂形成相同类通过已存在的分化细胞经分裂形成相同类型的子细胞型的子细胞造血干细胞（多能干细胞）造血干细胞（多能干细胞）受精卵受精卵卵裂卵裂分化分化外胚层外胚层神经管神经管表皮表皮腺腺脑脑脊髓脊髓毛、齿毛、齿甲、爪甲、爪疏松结缔组织疏松结缔组织致密结缔组织致密结缔组织中胚层中胚层软骨软骨骨骨肌肉肌肉形成血的组织形成血的组织髓样组织髓样组织淋巴组织淋巴组织泌尿生殖系统泌尿生殖系统内胚层内胚层呼吸系统上皮呼吸系统上皮消化道上皮消化道上皮胰胰肝肝腺腺甲状腺甲

9、状腺甲状旁腺甲状旁腺外胚层外胚层中胚层中胚层内胚层内胚层细胞决定与细胞分化细胞决定与细胞分化一、细胞决定的概念一、细胞决定的概念细胞在发生可识别的形态变化之细胞在发生可识别的形态变化之前前，就受到一定，就受到一定的限制而的限制而确定确定了细胞的了细胞的发展方向发展方向，这种现象称为，这种现象称为细胞决定细胞决定 (cell determination)。二、细胞决定是早期发育事件二、细胞决定是早期发育事件爪蟾爪蟾囊胚期、囊胚期、斑马鱼斑马鱼原肠胚原肠胚早期、早期、小鼠小鼠原原肠胚晚期各部肠胚晚期各部分细胞的发育分细胞的发育命运已经确定命运已经确定而向相应的方而向相应的方向发育。向发育。三、细胞

10、决定的特性三、细胞决定的特性 1. 细胞决定的细胞决定的稳定性稳定性 一般情况下细胞决定以后，分化方向不会改变。一般情况下细胞决定以后，分化方向不会改变。细胞决定的稳定性保证了细胞分化的稳定性。细胞决定的稳定性保证了细胞分化的稳定性。 2. 细胞决定的细胞决定的可遗传性可遗传性细胞决定的稳定性是可遗传的，被严格的程序细胞决定的稳定性是可遗传的，被严格的程序所调控。这种稳定性和遗传性不受增殖代数的所调控。这种稳定性和遗传性不受增殖代数的影响。影响。果蝇的成虫盘实验果蝇的成虫盘实验幼虫成虫盘 变态部分成虫盘移植到果蝇腹腔中成虫盘细胞在腹腔内增殖，可被多次移植部分成虫盘移植到另一幼虫体内从中取出成虫

11、盘细胞移植到幼虫体内从相应的成虫盘发育成相应的成体结构从移植的成虫盘细胞分化为成体结构3细胞决定的细胞决定的可逆性可逆性 细胞决定的稳定性并不是不变的，在细胞决定的稳定性并不是不变的，在某种特定某种特定条件条件下，会发生转决定下，会发生转决定(transdeterminatnn)。细胞决定的可逆性导致细胞去分化。细胞决定的可逆性导致细胞去分化。转决定导致转分化。转决定导致转分化。 转分化转分化是指从一种特化的细胞类型转变成为是指从一种特化的细胞类型转变成为另一种分化细胞。另一种分化细胞。细胞决定实质上是细胞在接受某种指令或信号细胞决定实质上是细胞在接受某种指令或信号分子作用后，导致特定基因激活

12、或抑制，分子作用后，导致特定基因激活或抑制，在基在基因组中表现出稳定的印记因组中表现出稳定的印记。细胞决定与细胞决定与细胞记忆细胞记忆密切相关。原始细胞也正密切相关。原始细胞也正是具备细胞记忆才能保证细胞决定的稳定性和是具备细胞记忆才能保证细胞决定的稳定性和遗传性。遗传性。四、细胞决定的实质四、细胞决定的实质1、细胞分化的关键在于、细胞分化的关键在于特异性蛋白质合成特异性蛋白质合成2、合成特异性蛋白质实质在于、合成特异性蛋白质实质在于组织组织特异性基因特异性基因在时间和空间上的在时间和空间上的差异性表达差异性表达3、差异性表达的机制是由于、差异性表达的机制是由于基因表达的组合调基因表达的组合调

13、控控。细胞分化机制细胞分化机制 管家基因管家基因 (house-keeping genes)： 是指所有细胞是指所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的。本生命活动所必需的。 奢侈基因奢侈基因(luxury genes)：或称或称组织特异性基因组织特异性基因(tissue-specific genes)，是指不同的细胞类型进行是指不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与特异的功能。异的形态结构特征与特异的功能。细胞分化细胞分化与基因表达与基因表达

14、 MyoD/Myf5肌细胞生成素和肌细胞生成素和MEF （一）发育阶段关（一）发育阶段关键特异性基因的表达键特异性基因的表达 在胚胎发育和分化在胚胎发育和分化过程中相继出现各种过程中相继出现各种不同的细胞类型是由不同的细胞类型是由于有关的于有关的奢侈基因按奢侈基因按一定的顺序相继活化一定的顺序相继活化的结果（基因的顺序的结果（基因的顺序表达）。表达）。分化过程中基因表达的精密调节分化过程中基因表达的精密调节基因的差异性表达基因的差异性表达16号号 出生出生 10 504030206 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 42 48 妊娠周数妊娠周数出生周数出生周数人类

15、的珠蛋白肽链的发育演人类的珠蛋白肽链的发育演变变（二）组合调控引发组织特异性基因的表达（二）组合调控引发组织特异性基因的表达 每种类型每种类型 的细胞分化是由多种调控蛋白共同调控完的细胞分化是由多种调控蛋白共同调控完成的。如果调控蛋白的数目是成的。如果调控蛋白的数目是n，则其调控的组合在，则其调控的组合在理论上就可以启动分化的细胞类型为理论上就可以启动分化的细胞类型为2n。 少量调控蛋白启动为数众多的特异细胞类型的分化。少量调控蛋白启动为数众多的特异细胞类型的分化。图 细胞分化过程的调节蛋白组合调控机制往往是往往是只有一两种调控蛋白只有一两种调控蛋白在各类调控蛋白在各类调控蛋白组合中起决定性作

16、用组合中起决定性作用 如在成纤维细胞中加入如在成纤维细胞中加入MyoD后，表现后，表现出骨骼肌细胞的特征出骨骼肌细胞的特征; 引入非成纤维细胞不引入非成纤维细胞不表现。说明成纤维细胞具备了肌细胞特异性表现。说明成纤维细胞具备了肌细胞特异性基因表达所需要的其他必要调控蛋白，而基因表达所需要的其他必要调控蛋白，而MyoD启动了调控蛋白组合。启动了调控蛋白组合。影响细胞分化的因素影响细胞分化的因素一、细胞内因素一、细胞内因素（一）细胞核与细胞分化（一）细胞核与细胞分化 细胞分化是由于细胞核内基因选择性表达的结果。细胞分化是由于细胞核内基因选择性表达的结果。（二）细胞质与细胞分化（二）细胞质与细胞分化

17、 细胞核中基因的表达潜力，受核所在细胞质环境的细胞核中基因的表达潜力，受核所在细胞质环境的控制。控制。 早期胚胎细胞决定中早期胚胎细胞决定中卵细胞质卵细胞质的作用的作用受精卵的细胞质物质（蛋白质和受精卵的细胞质物质（蛋白质和mRNA）分布及其分布及其在子细胞中的分配不均一性，在一定程度上决定了在子细胞中的分配不均一性，在一定程度上决定了细胞的早期分化。细胞的早期分化。二、细胞外因素二、细胞外因素（一）环境因素（一）环境因素 环境中各种因子对机体的发育起着一定的影响。如：环境中各种因子对机体的发育起着一定的影响。如：温度和光线。温度和光线。 人类孕妇高烧会影响胎儿中枢神经系统发育。人类孕妇高烧会

18、影响胎儿中枢神经系统发育。（二）细胞微环境对细胞分化的影响（二）细胞微环境对细胞分化的影响1. 相邻支持细胞影响细胞分化相邻支持细胞影响细胞分化2. 细胞外基质细胞外基质干细胞在干细胞在IV型胶原和层粘连蛋白上分化为上皮细型胶原和层粘连蛋白上分化为上皮细胞；胞；在在I型胶原和纤粘连蛋白上形成纤维细胞；型胶原和纤粘连蛋白上形成纤维细胞；在在II型胶原及软骨粘连蛋白上发育为软骨细胞。型胶原及软骨粘连蛋白上发育为软骨细胞。3. 微环境中可溶性信号分子的作用微环境中可溶性信号分子的作用4. 微环境中激素对细胞分化的影响微环境中激素对细胞分化的影响胚胎发育晚期，细胞分化受激素的调节。胚胎发育晚期，细胞分

19、化受激素的调节。如昆虫的保幼激素和脱皮激素。如昆虫的保幼激素和脱皮激素。（三）细胞之间的相互作用（三）细胞之间的相互作用1. 诱导诱导(induction) l胚胎发育过程中，一部分细胞影响相邻细胞向一胚胎发育过程中，一部分细胞影响相邻细胞向一定方向分化的作用。定方向分化的作用。l原肠胚期，中胚层首先独立分化，这一启动对邻原肠胚期，中胚层首先独立分化，这一启动对邻近胚层有很强的诱导分化作用，能促进内胚层、近胚层有很强的诱导分化作用，能促进内胚层、外胚层各自朝着相应的组织器官分化。外胚层各自朝着相应的组织器官分化。 （1）诱导具有层次性）诱导具有层次性 初级诱导初级诱导 次级诱导次级诱导 三级诱

20、导三级诱导 脊索诱导上方细胞发脊索诱导上方细胞发育成神经管育成神经管(初级诱导初级诱导); 神经管前端形成的视胞神经管前端形成的视胞可诱导其外面的外胚层可诱导其外面的外胚层形成晶体形成晶体(次级诱导次级诱导) 而晶体又可诱导外胚层而晶体又可诱导外胚层形成角膜形成角膜(三级诱导三级诱导)。（2）诱导有区域特异性和遗传特异性。）诱导有区域特异性和遗传特异性。 同样类型的上皮，位置不同，不同区域间充质同样类型的上皮，位置不同，不同区域间充质启动表皮细胞中不同基因的表达，表现出区域特启动表皮细胞中不同基因的表达，表现出区域特异性。这就是为什么爪上有鳞片而翼上有羽毛。异性。这就是为什么爪上有鳞片而翼上有

21、羽毛。诱导机制：诱导机制：细胞间诱导分化机制涉及细胞与细细胞间诱导分化机制涉及细胞与细胞的接触、细胞基质的接触、信号分子的传递胞的接触、细胞基质的接触、信号分子的传递等。等。相邻细胞的相互作用部分通过细胞旁分泌产生相邻细胞的相互作用部分通过细胞旁分泌产生的的细胞生长因子细胞生长因子实现。实现。这类生长因子包括成纤维细胞生长因子这类生长因子包括成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子、转化生长因子(TGF)、表皮细胞生长因子、表皮细胞生长因子(EGF)以及以及hedgehog家族、家族、Wnt家族和家族和Notch等等。诱导是通过信号来实现的，诱导是通过信号来实现的，有些是短距离的，仅限于相有

22、些是短距离的，仅限于相互接触的细胞间；有些是长互接触的细胞间；有些是长距离的，通过扩散作用于靶距离的，通过扩散作用于靶细胞，使不同位置的细胞采细胞，使不同位置的细胞采取不同的模式发生变化，这取不同的模式发生变化，这些信号分子统称为些信号分子统称为形态发生形态发生素素。它们按细胞位置的不同。它们按细胞位置的不同呈浓度梯度分布，细胞对不呈浓度梯度分布，细胞对不同浓度的信号分子的反应对同浓度的信号分子的反应对其特化过程具有重要作用。其特化过程具有重要作用。刺猬信号刺猬信号（Hedgehog）浓度梯度对浓度梯度对鸡神经管腹鸡神经管腹部神经细胞部神经细胞分化发育的分化发育的影响影响2. 细胞抑制：细胞抑

23、制：分化成熟的细胞可以产生抑素，抑制相邻细胞分化成熟的细胞可以产生抑素，抑制相邻细胞发生同样的分化。发生同样的分化。含有成蛙心组织的培养液培养蛙胚，则蛙胚不含有成蛙心组织的培养液培养蛙胚，则蛙胚不能发育出正常的心脏。能发育出正常的心脏。正是由于诱导和抑制的协同作用，才使胚胎发正是由于诱导和抑制的协同作用，才使胚胎发育有序进行，使发育的器官间相互区别，避免育有序进行，使发育的器官间相互区别，避免重复。重复。3. 3.细胞识别与黏合细胞识别与黏合 从受精开始到组织器官形成的各个环节，都与细从受精开始到组织器官形成的各个环节，都与细胞识别和黏合息息相关。胞识别和黏合息息相关。细胞识别作用主要由位于细胞表面的糖复合物完细胞识别作用主要由位于细胞表面的糖复合物完成。成。这种识别与黏合均是特异的，一旦细胞间识别并这种识别与黏合均是特异的，一旦细胞间识别