冻干车间改造f

1、 16th 17th April 2012, Beijing郑金旺上海东富龙科技股份有限公司冻干注射剂车间改造冻干注射剂车间改造1. 传统冻干生产线风险识别传统冻干生产线风险识别2. 风险对策和解决方案3. 总结主要内容主要内容药品的三要素药品的三要素有效性GCP质量GMP安全性GLP开发开发制造制造研究研究药品质量的五要素药品质量的五要素药品质量方法人设备原料环境原料原料检查检查 包装包装成品成品轧盖轧盖冻干冻干灌装灌装除菌过滤除菌过滤配液配液称量称量无菌操作无菌操作 灭菌灭菌 压盖压盖冻干无菌注射制剂的制造流程冻干无菌注射制剂的制造流程小瓶小瓶干热灭菌干热灭菌清洗清洗搬入搬入胶塞胶塞灭菌灭

2、菌清洗清洗搬入搬入冻干制品手动进出料冻干制品手动进出料u 根据ISPE统计数据分析，世界各大制药厂培养基充填试验结果表明，每一个无菌工艺过程所产生的风险比例平均如下：1.无菌混合、配液风险 10%2.设施设备无菌组装风险 10%3.无菌灌装风险无菌灌装风险 50%4.冻干风险冻干风险 30%u 风险来源：人员 穿无菌服的操作者每个人至少产生微生物数10000cfu/h。u 风险传播途径：通过空气传播。1. 大规模制造；2. 灌装半加塞后手动理瓶；3. 理好瓶后的制品人工转运；4. 冻干机开大门进出料；5. 冻干机无小门，搁板无等高功能；6. 冻干机门前手动进出料；7. 大部分冻干机无在线灭菌S

3、IP功能。传统冻干生产线的特点传统冻干生产线的特点无菌冻干风险分析无菌冻干风险分析序号序号风险因素风险因素操作操作风险系数风险系数1暴露时间（从第一个胶塞加到第一个容器上直到最后一个小瓶进入冻干箱）1分钟12分钟2n分钟n2灌装半加塞后理瓶手动3自动1.5没有托盘13冻干制品转移转运小车上带托盘4层流转运小车带托盘2传送带14托盘进冻干机手动5自动2没有托盘15冻干灭菌清洁4仅冻干箱灭菌2冻干箱体、冷凝器都灭菌16冻干制品温度探头每个温度探头（N）N2无17环境技术垂直层流-无屏障3垂直层流-软帘1.5垂直层流-软帘/手套1.25垂直层流-硬墙1垂直层流-硬墙/手套0.75水平层流0.75RA

4、BS0.10隔离器0.01胶塞出料及转运胶塞出料及转运 手动加胶塞手动加胶塞 手动理瓶手动理瓶传统冻干机手动进料传统冻干机手动进料 传统冻干机手动进料传统冻干机手动进料制品温度探头放置制品温度探头放置自动进出料制品温度探头的考虑自动进出料制品温度探头的考虑无线温度探头 传统冻干机手动出料传统冻干机手动出料操作人员手工将装有西林瓶的托盘放进冻干机或将盘子加入到小车上，然后将托盘逐个加到冻干机的搁板上面，冻干机的大门打开的角度很大，将冻干箱完全暴露在外界环境中。在瓶子搬运中，操作人员非常接近西林瓶，而人是无菌制品最大的污染源，无菌保护的可验证性较差。从灌装机出口到冻干机之间和从冻干机到轧盖机进口之

5、间的转移风险大，制品容易染菌。冻干手动进出料的风险冻干手动进出料的风险1. 小口径、高速灌装低风险，除非易倒瓶。2. 大口径、慢速高风险。3. 密闭转运减少风险。4. 产品在敞口的情况下采用人工转运，即使在A级保护下面也是高风险。5. 隔离器和自动化生产降低风险6. 靠手工操作器具复杂的无菌组装、很重的操作、需要高技能操作，高风险。传统冻干生产线的风险分析传统冻干生产线的风险分析1. 传统冻干生产线风险识别2. 风险对策和解决方案风险对策和解决方案3. 总结主要内容主要内容风险分类及风险控制风险分类及风险控制 大家所期望的“零风险”药品是无法实现的，应以“剩余风险”的概念代替“零风险”的概念。

6、灌装半加塞后理瓶灌装半加塞后理瓶风险点A：灌装机出口的理瓶通过人工手动理瓶风险控制对策：将操作者与产品隔开，最大程度的减少高风险区域人员的数量，降低污染的概率。解决方案一： 人工手动理瓶与RABS手套箱集成考虑，操作人员通过手套箱进行干预（适合单台、并且产量不大的冻干机）解决方案二： 灌装机出口的理瓶通过机器自动整理理瓶，从根本上避免关键A级区域人工的干预（适合于多台，并且产量不大的冻干机） 解决方案一：人工手动理瓶解决方案一：人工手动理瓶+手套箱手套箱 解决方案二：自动理瓶系统解决方案二：自动理瓶系统冻干制品转移冻干制品转移风险点B：冻干制品的转移和进出料是以人工手动的方式完成。风险控制对策

7、：把操作人员和制品隔离开，借助于半自动或者自动方式完成制品的转移和进出料。解决方案一：采用水平层流转移小车的方式（适合小的、产量不大的冻干机，灌 装机灌装速度慢） 解决方案二：采用半自动转运小车的方式（适合小的、产量不大的冻干机，灌装机灌装速度慢）解决方案三：采用轨道输送的方式（适合大的、产量很大的冻干机,灌装机灌装速度很快）解决方案四：采用全自动进出料（适合于任何类型的冻干机）解决方案一：水平层流转运小车解决方案一：水平层流转运小车理瓶推进系统自动将料框推至半自动转运小车载料平台上；人工推小车至冻干机门前； 冻干机大门打开或者冻干机小门打开； 半自动转运小车自动与板层实现精确对接； 半自动转

8、运小车自动将料框推到冻干机板层指定位置；反复上述操作工艺，直至整块板层进料完毕。解决方案二：半自动转运小车解决方案二：半自动转运小车半自动转运小车半自动转运小车3D模型与案例照片模型与案例照片集成有RABS手套箱的半自动转运小车，小车轻量化非常很重要 半自动半自动进出进出料案例料案例1台15平方米冻干机+手动手套箱理瓶平台+半自动转运小车 半自动半自动进出进出料案例料案例293台10平方米冻干机+手动手套箱理瓶平台+半自动转运小车+出料输送系统解决方案三：轨道输送解决方案三：轨道输送4台40平方米冻干机+两套自动理瓶系统（匹配两台灌装机）+轨道输送系统+自动出料推进系统自动理瓶系统+轨道输送系

9、统解决方案三：轨道输送解决方案三：轨道输送u 移动式（AGV小车）u 固定式（Row by Row）u 混合式（AGV+ Row by Row/AGV）解决方案四：全自动进出料解决方案四：全自动进出料移动式自动进出料移动式自动进出料示意图示意图移动式移动式自动进出料照片自动进出料照片固定式固定式自动进出料自动进出料示意图示意图 固定式自动进出料照片固定式自动进出料照片混合式自动进出料混合式自动进出料混合式自动进出料三维图混合式自动进出料三维图混合式自动进出料三维图混合式自动进出料三维图混合式自动进出料照片混合式自动进出料照片混合式自动进出料照片混合式自动进出料照片混合式自动进出料照片混合式自动

10、进出料照片不带在线灭菌不带在线灭菌SIP冻干机冻干机 目前，中国存量冻干机在3000台左右，70%以上不带在线灭菌SIP，如何符合新版GMP？灭菌的概念澄清灭菌的概念澄清如西林瓶，胶塞，无菌药液管路，灌装头，原料药托盘等；加料斗，传送带，隔离器手套等； RABS 的腔壁和其他工艺辅助设备；打破常规对“灭菌”的观念，不是所有的“灭菌”都是“灭菌”！规范：ISPE、PDA等气体灭菌工艺对比气体灭菌工艺对比比较方面比较方面甲醛熏蒸甲醛熏蒸ClO2过氧化氢过氧化氢致癌性是是否基因毒素(DNA损伤)是否否允许暴露浓度（PEL）0.75 ppm0.1 ppm1 ppm立即伤害健康&生命（IDLH）2 pp

11、m5 ppm75 ppm灭菌环境密闭性要求必须密封必须密闭允许有小的缝隙灭菌时人员必须离开相邻的房间必须离开必须离开人员可以继续 在隔壁的房间工作房间的湿度控制 60 %21，6080 %一般环境温度，2080%残留大量残留，需要进一步清洁去除很少，以NaCl形式存在无残留一般隔离器灭菌时间11-17 小时，花更长的时间通风去除有毒气体需要加长的接触时间方能灭菌，通风时间长快速灭菌，无吸附性，通风时间相对较短冻干冻干机机HPVS灭菌灭菌HPVS灭菌灭菌验证验证化学指示剂化学指示剂CIBI 生物指示剂生物指示剂TyvekTSB（胰酪胨大豆肉汤培养基），5560 ，培养7天 HPVS灭菌灭菌验证验证生物指示剂生物指示剂BI 尼龙 纤维素（要注意HEPA的分离器） 木材 露出的铁、铜HPVS对应对应材料的耐受性材料的耐受性禁止使用材料禁止使用材料 不锈钢 进行了涂装的表面 玻璃、陶瓷等 氯丁橡胶、硅胶、天然橡胶等 PVC、聚乙烯、聚碳酸酯等 环氧树脂、聚氨酯等 PC,一般电器制品、精密设备、火灾报警器等1. 传统冻干生产线风险识别2. 风险对策和解决方案3. 总结总结主要内容主要内容总结总结1.冻干设备集成化越来越多。由于手动操作造成了许多风险和不确定性，未来操作过程将会更加