特发性或原发性血小板减少性紫癜的诊断及治疗

1、原发性血小板减少性紫癜的诊断及治疗（）【概述】特发性或原发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是临床所见血小板减少最常见的原因之一。长期以来，特发性血小板减少性紫癜(ITP)被认为是一种原因不明的血小板减少所致的出血性疾病，因而称之为免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP后来发现ITP 患者体内存在有识别自身血小板抗原的自身抗体，自身抗体与血小板抗原的结合导致血小板寿命缩短、破坏增加和血小板数量减少，说明本病是一种与免疫反应相关的出血性疾病。临床上ITP 患者可以呈现严重血小

2、板减少和急性淤斑等出血症状，也可以表现为无任何症状和体征的轻、中度血小板减少。根据患者的病程在6 个月以内或是6 个月以上可将本病划分为急性型和慢性型，两型在发病年龄、病因和发病机制及预后方面都有所不同。【病因】 多数ITP 患者的病因未明。急性患者发病前1 周常有上呼吸道感染等诱发因素，如病毒、细菌感染或预防接种史。而慢性ITP 患者常起病隐匿、病因不清，但并发病毒或细菌感染时血小板减少和出血症状加重。【临床表现】 临床上常根据患者的病程将ITP 划分为急性型和慢性型。病程在6 个月以内者称为急性型，在 6 个月以上者称为慢性型。有些急性ITP 可能转为慢性型。 急性ITP 一般起病急骤，出

3、现全身性皮肤、黏膜出血。起病时常首先出现肢体皮肤淤斑。病情严重者部分淤斑可融合成片或形成血疱。口腔黏膜也常发生出血或血疱，也常出现牙龈和鼻腔黏膜出血。少数患者有消化道和泌尿道出血或视网膜出血。轻型病例一般仅见皮肤散在淤点和淤斑。急性ITP 多有自限性，80%90%的患者在病后半年内恢复，其中多数在3 周内好转。少数患者病程迁延而转为慢性ITP。慢性ITP 约 30%40%患者在诊断时无任何症状。一般起病缓慢或隐袭，常表现为不同程度的皮肤与黏膜出血，出血症状常呈持续性或反复发作。皮肤紫癜及淤斑可发生于全身任何部位、以四肢远端多见，尤其在搔抓皮肤或外伤后易于出现皮肤紫癜和淤斑。黏膜出血程度不一，以

4、口腔黏膜、牙龈、鼻黏膜出血和女性月经过多为多见，也可出现血尿或消化道出血。一般出血症状与血小板计数相关，ITP 患者除了出血症状和体征外常缺乏其他体征，一般无脾脏肿大。在慢性型患者偶有(不足3%)轻度脾脏增大者。【并发症】 急性ITP 患者并发颅内出血者有3%4%、因颅内出血死亡者占1%。【实验室检查】 1.外周血 血小板数量减少程度不一，且可有形态异常，如体积增大、形态特殊、颗粒减少、染色过深。除非大量出血，一般无明显贫血和白细胞减少。 2.骨髓象 巨核细胞数量增多或正常，但胞质中颗粒减少、嗜碱性较强，产板型巨核细胞减少或缺乏，胞质中出现空泡、变性。少数病程较长的难治性ITP 患者的巨核细胞

5、数量可减少，可能与抗血小板抗体等因素对巨核细胞的抑制作用有关。 3.出凝血检查 出血时间延长，毛细血管脆性试验阳性，血块回缩不良，凝血酶原消耗不良，血小板聚集功能及黏附功能低下。 4.抗血小板抗体测定 PAIg(包括PAIgG、PAIgM)、PAC3的测定已成为诊断ITP 的 1项重要检测方法。多数患者PAIgG 水平升高。 5.用放射性核素标记血小板方法测定 血小板寿命明显缩短，此项检查对ITP 的诊断具有特异性，但由于目前尚缺乏简单易行的检测方法，还不能在临床上广泛应用。【诊断】 ITP 的主要诊断依据是临床出血征象，血小板数减少、脾脏无肿大、骨髓巨核细胞有质与量的改变及抗血小板抗体等。1

6、986 年 12 月在首届中华血液学会全国血栓止血学术会议上提出了以下ITP 的诊断标准：多次化验血小板数100109/L；骨髓检查巨核细胞增多或正常，有成熟障碍；脾脏不大或轻度增大；下列5点中具备任何1点：泼尼松（强的松）治疗有效；PAIgG增多；PAC3 增多；切脾有效；血小板寿命测定缩短；可排除继发性血小板减少症。老年人ITP 应与其他继发性血小板减少性紫癜鉴别，如药物、感染等原因；若伴脾脏肿大，应警惕可能有引起血小板减少的其他疾病。 1.诊断标准和依据 国内诊断标准(首届中华血液学会全国血栓与止血学术会议，1986)。 (1)多次化验检查血小板计数减少。 (2)脾脏不增大或仅轻度增大。

7、 (3)骨髓检查巨核细胞增多或正常，有成熟障碍。 (4)以下5项中至少1项： 肾上腺糖皮质激素治疗有效。 脾切除治疗有效。 PAIgG增多。 PAC3增多。 血小板寿命缩短。 (5)排除继发性血小板减少症。【鉴别诊断】 关于急性和慢性ITP 的鉴别见表1。ITP 是一种除外性诊断，常需要与其他引起血小板减少的疾病相鉴别，主要有： 1.假性血小板减少 可见于正常人或其他患者，发生率0.09%0.21%，患者无任何临床出血征象。最常见于EDTA抗凝剂引起血小板的体外聚集(血小板之间、血小板与白细胞之间)，导致细胞计数仪的错误识别。引起假性血小板减少的机制是这些个体血浆中存在一种EDTA依赖性凝集素

8、(通常为IgG)，在体外抗凝情况下能够识别血小板表面抗原(如GPb/a)和(或)中性粒细胞Fc受体，引起血小板-血小板或血小板-中性粒细胞的聚集。对于那些临床不易解释的血小板减少患者，应该以枸橼酸抗凝血在显微镜下或用血细胞自动计数仪核实血小板数量。 2.慢性肝病等伴有脾功能亢进 患者有肝脏疾病表现、脾脏肿大等可资鉴别。 3.再生障碍性贫血 尤其以血小板减少为突出表现时。多部位骨髓穿刺可以发现骨髓增生低下、有非造血细胞团等再生障碍性贫血的诊断依据。 4.骨髓增生异常综合征(MDS) 有些MDS-RA患者早期仅以血小板减少为主要表现，需与ITP鉴别。骨髓检查发现多系造血细胞的病态造血是主要鉴别点。

9、 5.慢性DIC 患者常存在有某种基础疾病，除了血小板减少外、还会有一些DIC实验室检查(aPTT、PT、纤维蛋白原、D-Dimer 等)的异常，不难与ITP鉴别。 6.药物诱发的血小板减少症 如肝素、喹尼丁、解热镇痛药等有时引起急性血小板减少，也常常是由于免疫机制参与。通过仔细询问用药史和停药后血小板一般能够较快回升，可与ITP鉴别。【治疗】 儿童ITP 多为急性自限性疾病，80%90%在病后半年内恢复；而成人ITP常属慢性型，自发缓解者少见。因此，成人ITP 的治疗尤为重要。原则上，发病时患者血小板计数在(3050)109/L以上时，一般不会有出血危险性，可以不予治疗，仅给予观察和随诊；如

10、果发病时患者血小板计数严重减少(30109/L)并伴明显出血，则需紧急和适当处理。 1.糖皮质激素 本药是治疗ITP 的首选药物。激素的作用机制是抑制单核巨噬细胞的Fc 和C3b受体、从而减少对被覆抗体的血小板的吞噬清除；抑制粒细胞对被覆抗体的血小板的黏附和吞噬；增强毛细血管抵抗力、减低毛细血管通透性；抑制抗血小板抗体的生成；抑制抗原-抗体反应并使结合的抗体游离。剂量：一般患者给予泼尼松(强的松)0.751mg/(kgd)，对重症患者可给予泼尼松(强的松)1.52mg/(kgd)，用药12天后出血症状多可改善，应用36 周完全缓解率可达90%(血小板10010/L)，持久的完全缓解率约30%。

11、36 周之后泼尼松(强的松)逐渐减量直至维持血小板达到安全水平的最低剂量。若减量同时伴血小板数下降，则找出最小治疗量，以维持治疗。症状严重者可用氢化可的松或甲泼尼龙(甲基强的松龙)短期静脉滴注。因为大多数儿童患者可以自愈，关于儿童型发病初期是否用皮质激素治疗及能否防止颅内出血仍有争论。有研究报道泼尼松(强的松)并不能使急性ITP转为慢性ITP的发生率减少、也不能预防颅内出血。尽管如此，伴严重出血的儿童ITP，激素仍为首选的应急药物。 2.达那唑(danazol) 是一种有弱雄激素作用的蛋白合成制剂，作用机制可能是免疫调节，影响单核巨噬细胞Fc受体或T4/T8 数量和比例、使抗体生成减少。有效率

12、可达10%60%，对某些难治病例也可能起效。它与皮质激素合用有协同作用，故采取小剂量泼尼松(强的松)与达那唑同时服用。常用于泼尼松(强的松)治疗奏效、但减量后血小板下降的患者。对老年妇女患者的疗效比年轻人更好些。其原因可能是年轻妇女中雌激素的分泌较多，中和了达那唑的作用，而老年妇女和男子雌激素的分泌较少，因而达那唑的作用更易显现出来。达那唑对部分难治性ITP 也有效。剂量为200mg，24 次/d，疗程2 个月以上。其主要副作用是肝功能受损。也可用另一种雄激素司坦醇(康力龙)替代，有相似作用，剂量为2mg，3 次/d。 3.其他免疫抑制剂 慢性ITP经皮质激素或脾切除后疗效不佳者、或不宜使用皮

13、质激素而又不适于脾切除的患者，可给予免疫抑制剂治疗。常用药物有长春新碱、环磷酰胺、硫唑嘌呤和环孢素A。对于难治、复发的患者，还可以采用联合化疗方法，如给予COP 方案治疗。 (1)长春新碱(VCR)：每周12mg，静脉推注或静脉点滴8h 以上，一般用药后12 周血小板即回升，但停药后多数复发，因此可以1 次/周、每36 周1 个疗程。长春新碱(VCR)长期应用可并发周围神经病、故应间断或短期使用。 (2)环磷酰胺(CTX)：口服2mg/(kgd)，或静脉注射400600mg，每12周 1 次。一般需36 周才能起效，可间歇给药维持。完全缓解率约25%40%。环磷酰胺(CTX)与泼尼松(强的松)

14、也有协同作用，二者可联合应用。环磷酰胺(CTX)长期应用，少数患者可诱发肿瘤、应避免之。 (3)硫唑嘌呤(依木兰)：剂量24mg/kg，口服，一般需治疗数月后才见疗效。该药较为安全。可较长时间维持用药，也可与泼尼松（强的松）合用。但也有引起血小板减少，甚至再生障碍性贫血的报道，应定期追查血象。 (4)环孢素A(CsA)：环孢素A是一种作用较强的免疫抑制剂，可能通过干扰T淋巴细胞释放的白介素-2(IL-2)的功能，阻断T淋巴细胞介导的异常免疫反应。Th 细胞是环孢素A 作用的主要靶细胞。剂量：2.55mg/(kgd)，口服，至少用药3 个月以上。应注意环孢素A的副作用，常见有胃肠道反应、乏力、肌

15、肉和关节酸痛、震颤、感觉异常、多毛、水肿、齿龈增生、高血压、肝肾功能损害等，一般较轻微、属一过性，停药后可以逆转。其中肾损害是主要的不良反应，应监测血药浓度及肾功能。本药一般作为难治性ITP 的后备药物，报道有效率80%左右。 4.丙种免疫球蛋白 静脉输注大剂量人血丙种球蛋白(IgG)可作为泼尼松（强的松）或脾切除无效，或脾切除术后复发，严重出血的一种急救措施。剂量为0.4g/(kgd)、连用35天，也有用0.050.15g/(kgd)、连用5天，以后每12 周再用药1 次，可以取得较好疗效。治疗后80%以上患者血小板升至5010/L者，并能维持数天至数十天。副作用极少，但价格昂贵。人血丙种球

16、蛋白（IgG）的作用机制尚未完全阐明，较公认的有单核巨噬系统Fc受体封闭学说，另有免疫廓清作用干扰学说及免疫调节学说。 5.脾切除 脾脏是产生抗血小板抗体及破坏被覆抗体的血小板的主要场所。因此，脾切除治疗被认为是仅次于皮质激素的主要治疗方式。脾切除适用于药物不能稳定病情、出血持续存在并威胁生命者，但 18岁以下患者一般暂不切脾，因可发生反复感染。术前可先输注血小板或静脉输注人血丙种球蛋白使血小板在较为安全水平，然后进行脾切除。近年来不断有报道用腹腔镜实施脾切除手术，可明显降低手术并发症。多数患者在手术后10天以内血小板上升，有些患者血小板急剧升至100010/L以上，但并未增加血栓形成的危险性

17、。脾切除的有效率约为90%、完全缓解约为70%，持久完全缓解率可达45%60%。术后约10%患者复发，原因可能有副脾未切除(约占10%)、手术时部分脾组织种植、免疫系统的其他部位产生抗血小板抗体等方面。有报道，对于初次糖皮质激素或人血丙种球蛋白（IgG）治疗有效的患者，脾切除的完全缓解率较高。有些患者脾切除后虽然疗效欠佳，但对皮质激素治疗仍有效且用药剂量有所减少。 6.输注血小板 适用于患者有严重黏膜出血或有颅内出血危及生命时。输入的血小板有效作用时间为13天，为达到止血效果，必要时可3天输注1次。但多次输注不同相容抗原的血小板后，患者体内可产生相应的同种抗体、发生血小板输注反应，出现畏寒、发

18、热；输入的血小板也会迅速破坏，使治疗无效。 7.抗 Rh(D)抗体 剂量是5075g/kg、单次用药或间断重复给药。对于Rh(D)()患者的有效率可达70%。其机制是诱导轻微的溶血反应,使吞噬细胞对抗体包被的血小板的破坏减少。缺点是对于Rh(D)()的患者无效，而且会发生轻微的异源性溶血，约 3%患者出现头痛、恶心、寒战和发热。 8.利妥昔单抗（抗CD20单抗；美罗华) 用法为375mg/m2、静脉输注，1次/周、共4 周。有报道对于难治性ITP 的有效率52%，但价格十分昂贵。作用机制是抑制生成抗血小板自身抗体的异常B 淋巴细胞。 9.干扰素 近年干扰素也用于治疗成人难治性ITP，取得一定疗效。剂量为每次300 万U，每天或隔天皮下注射。有效率42%84%。其作用机制不清，可能是影响B 淋巴细胞功能、进行免疫调节。副作用是有时可导致血小板下降,加重出血。 10.自体造血干细胞移植 Nakamura 等报道14 例慢性难治性ITP 患者(部分患者为Evans