第八章缩合反应

1、Ch.8. Condensation Reactions 缩合反应缩合反应Hebei University of Science and Technology缩合反应定义： 缩合反应含义广泛，两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个新的较大分子的反应或同一个分子发生分子内反应形成新的分子都可称为缩合。一般伴随着脱去一些小分子如水、甲醇等。重点是重点是C-C键通过缩合反应形成的方法，具有键通过缩合反应形成的方法，具有活性氢的化合物与羰基（醛酮酯）化合物之间的缩合。活性氢的化合物与羰基（醛酮酯）化合物之间的缩合。主要内容1 Aldol缩合反应缩合反应2 酯缩合反应酯缩合反应3 活泼亚甲基化合物参与

2、的缩合反应活泼亚甲基化合物参与的缩合反应4 元素有机化合物参与的缩合反应元素有机化合物参与的缩合反应5 其他相关的重要人名反应其他相关的重要人名反应6 典型药物生产中相关反应的简析典型药物生产中相关反应的简析一：一： Aldol Condensation 1：羰基：羰基 位碳原子的位碳原子的 -羟烷基化反应羟烷基化反应n自身缩合自身缩合College of Chemical and Pharmaceutical Engineering 酸催化酸催化RH2CROH or OH2RCH2ROOHRRRCH2RORRRH2CROHRHCROHHBCHRRHOCH2RRORCH2ROHORRRCH2R

3、OOHRR-H2ORCH2RORR -羟烷基化反应羟烷基化反应H3CHONaOH2CHOH2/NiCHO145oCCH2OHCollege of Chemical and Pharmaceutical Engineering 碱催化碱催化RH2CROBRHCRORHCROCH2RRORCH2ROORRRCH2ROOHRRHBRCH2RORRCHONaOHCHOOH25oC80oCCHO2影响因素：影响因素：a）醛、酮结构的影响）醛、酮结构的影响 自身缩合：自身缩合：酮分子活性小于醛分子酮分子活性小于醛分子H3CCH3O+H2CCH3OHH3CCH3OOHCH3Ba(OH)2-H2OH3CCH3

4、OCH30.01%Soxhlet71%若是对称酮，缩合产物单一。若是不对称酮，不论酸催化还是碱催化，反若是对称酮，缩合产物单一。若是不对称酮，不论酸催化还是碱催化，反应主要发生在羰基应主要发生在羰基 位取代基较少的碳原子上。位取代基较少的碳原子上。H3CCH2CH3OPhNMgBrCH3PhH-Et2OOOHCH3影响因素：影响因素：b）温度的影响）温度的影响 温度影响反应速率及产物类型温度影响反应速率及产物类型c）醛、酮的自身缩合常用碱性催化剂，例如）醛、酮的自身缩合常用碱性催化剂，例如NaOH, KOH等。酸催化剂应等。酸催化剂应用较少，比较常用的有硫酸，盐酸等。用较少，比较常用的有硫酸，

5、盐酸等。HOHOHEtO*EtCHOHNaOH/25oCNaOH/or H2SO4, 80oC2醛酮交叉缩合：醛酮交叉缩合：定向醛醇缩合：区域选择性或立体选择性定向醛醇缩合：区域选择性或立体选择性a）烯醇盐法：）烯醇盐法：CH3OLDA78oCOLiCH3CH2CH2CHOOOHCH3O+HOBcomplex mixtureOLiPhHOLiOPhOHOOPhEtrans定向醛醇缩合：定向醛醇缩合：b）烯醇硅醚法：）烯醇硅醚法：OTMSClOTMSOTiCl4OOHPhOCH3H+CH3OTBDMSBF3PhCH3CH3OHOH3COTMS+PhHO1.R4NF2.H2OOH3CPhOH定向醛

6、醇缩合：定向醛醇缩合：c）亚胺法：）亚胺法：OHCH3NH2NCH3HLDANCH3HLiOOLiNCH3H2OO2：交叉缩合：交叉缩合（Claisen-Schmidt)College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ArH +RH2CROBaseArROHORArRORPhH H3CCH3+ONaOHH2O/EtOHPhCOCH3CHOO2N+PhCH3ONaOH orH2SO4/AcOHO2NPhOPhH H3CCH2CH3+ONaOHPhCOCH2CH3HCl+PhCOCH3CH3cat.OHOHH3CAc2OPyOAcOAcH3CA

7、lCl3PhCl, 90oCOHOHH3CCH3OOOAcBrOAcOAcAcOOHOH3CCH3OOOAcOAcOAcAcOOHOKOH/EtOHOHOH3CCH2OOOAcOAcOAcAcOOOHOHOH3CCHOOOAcOAcOAcAcOOOHH3COOOOHOHOHOH3COOOT-1095治疗糖尿病治疗糖尿病n 甲醛与含有活性甲醛与含有活性-氢的醛或酮之间的缩合氢的醛或酮之间的缩合 Tollens缩合缩合，也称羟甲基化反应羟甲基化反应。n分子内的醛醇缩合分子内的醛醇缩合OLiPhHOLiOPhOHOOPhEtrans1.4 不对称Aldol缩合1.5 应 用 Aldol缩合是构建碳-

8、碳键的简单而有效的方法之一，也是导入相关官能团的方法之一，广泛应用于药物和天然产物的合成。NCH3CH3NHOFOHOOCH3ONCH3CH3NHOFOOCH3ONCH3CH3NHOFOOCH3O2 酯缩合反应 酯与具有活性甲基、亚甲基的化合物在碱催化剂下缩合，脱去一分子醇，生成-羰基类化合物的反应称为酯缩合反应酯缩合反应，又称Claisen酯酯缩合反应缩合反应。2.1 酯-酯缩合n 反应机理反应机理n 影响反应的主要因素影响反应的主要因素q 催化剂催化剂n -C为非叔碳非叔碳时，通常选用RONa、ROKn -C为叔碳叔碳，用更强碱NaNH2、NaH、Ph3CNa等q 溶剂溶剂常用的碱/溶剂系

9、统有： RONa / ROH；NaNH2 / NH3（乙醚、苯、甲苯）； NaH（Ph3CNa）/乙醚（苯、甲苯）； t-BuOK / t-BuOH（THF、DMSO、苯）等。q 酯的结构酯的结构 -氢的酸性：氢的酸性：ZCH2COOEt CH3COOEt RCH2COOEt R2CHCOOEtn 应用应用2.2 酯-酮缩合酯酯-酮缩合类似于酯酮缩合类似于酯-酯缩合。酯缩合。2.3 酯-腈缩合3 活泼亚甲基化合物参与的缩合反应3.1 Michael反应反应3.2 Robinson环化反应环化反应3.3 Knoevenagel反应反应3.4 Perkin反应反应3.5 Darzens反应反应OE

10、tOO3.1 Micheal ReactionCollege of Chemical and Pharmaceutical Engineering 活泼亚甲基化合物在碱催化下，与, -不饱和化合物发生共轭加成，生成-羰烷基化合物。+C2H5ONaOOEtOEtOOOEtOEtOOOC2H5OH活泼亚甲基化合物：丙二酸酯、氰乙酸酯、-酮酯、乙酰丙酮、硝基烷烃、 醛、酮、砜, -不饱和化合物： , -不饱和醛、 , -不饱和酮、 , -不饱和酯、, - 不饱和酰胺、丙烯腈、 , -不饱和硝基化合物、杂环, -不饱和烯烃、对苯醌碱性催化剂：NaOR、KOR、NaOH、KOH、Na、NaNH2、NaH

11、、Et3N，吡啶，哌啶影响因素：影响因素：1）Michael供体，酸度愈大，其活性也愈大供体，酸度愈大，其活性也愈大2）Michael受体的反应活性，取决于受体的反应活性，取决于 , -不饱和键上连接的官能团性质不饱和键上连接的官能团性质 （电子效应、空间位阻），官能团吸电子能力愈强，（电子效应、空间位阻），官能团吸电子能力愈强， -位上电子云密位上电子云密 度愈低，则反应活性越高度愈低，则反应活性越高3）同一加成产物可由两个不同反应物形成（需要考虑不同结构反应活性）同一加成产物可由两个不同反应物形成（需要考虑不同结构反应活性）PhCHPhOCHEtOOPhCHPhOCHEtOOEtOOEtO

12、O+PhOPhCHCEtOOEtOOPiperidine+CH2EtOOPhHCPhOEtOO4）不对称酮）不对称酮Michael加成反应：加成反应：优先发生在取代基多一侧的碳原子上优先发生在取代基多一侧的碳原子上OROR+OO+ORO*majorOR*BOR*OR(E)OR+5）催化剂的选择与活泼亚甲基化合物、）催化剂的选择与活泼亚甲基化合物、 , -不饱和化合物的活性有关不饱和化合物的活性有关OMeOEtOt-BuOK/t-BuOHOMeOEtO+*OEtO+OK2CO3acetoneOEtOO79%OMeO+CH3OKOHEtOHOMeOCH3OOKOHOHMeOOMeO-H2OMich

13、ael additionRobinsonCNEt+CNKOH/CH3OHCNCNEtNHOOEt(格鲁米特)CNCNEtHOOCCOOHEtNH3有机金属化合物参与的有机金属化合物参与的Michael加成反应加成反应OCH3MgBrOOH+CuICH3MgBrOOCH3OMgBrCuBrOOCH3OEtH3CCOOEtCN+MgBrCuCNH3COEtH3CCH3EtCNOMeLi + CuIOH3CCuLiH3CH3CCuLiH3CCH3OHOOH3CCuLiCH3HHH3CCuLiH3Ci-BuMe2CuLiOOCH3HOMe2CuLiOOCH3HOH3COi-BuOMePhPhONBoc

14、PPh2/Me2CuLi+PhPhOCH384% een 应用应用 Michael反应主要用于合成1，5-二官能团化合物，是构筑碳-碳键最常用的方法之一。不对称Michael反应是合成手性药物的重要反应之一。 3.2 Robinson环化反应 脂环酮与，-不饱和酮在碱催化下，通过Micheal加成加成、Aldol缩合缩合以及脱水消去脱水消去等3步反应，在原来环结构基础上引入一个新环，此反应称为Robinson环化反应环化反应。 通过Robinson环化反应不仅可构建桥环化合物，而且可在桥头碳上引入甲基，即所谓的角甲基，这在甾体、萜类等很多药物的人工合成中具有重要意义。3.3 Knoevenag

15、el反应 醛或酮与含有活性亚甲基的化合物在氨、胺或它们的羧酸盐等弱碱催化下，发生缩合反应，脱水而生成，-不饱和化合物的反应称为Knoevenagel反应反应。CH2YXCR1OR2+弱碱催化剂C CR1R2YX+H2OX, Y = -COR, -COOR. -CONHR, -CN, -NO2等n反应机理反应机理q 醛醇缩合机理q 亚胺过渡态机理n影响反应的主要因素影响反应的主要因素q 反应物结构的影响反应物结构的影响n 活性亚甲基化合物 常见的有丙二酸及其酯类、氰乙酸酯、氰乙酰胺、丙二腈、乙酰乙酸乙酯以及脂肪族硝基化合物等。n 羰基化合物 一般醛的反应比酮容易进行，其中芳醛反应效果比脂肪醛更好

16、，位阻小的酮比位阻大的酮反应相对容易。q 催化剂和溶剂的影响催化剂和溶剂的影响n 常用的催化剂有吡啶、哌啶、氨或其羧酸盐、氢氧化钠、碳酸钠等。活性较大的反应物也可不用催化剂。n 常用苯、甲苯等作为共沸脱水剂。n Doebner改良法：吡啶作溶剂和催化剂（或加少量哌啶）时，往往伴随有脱羧反应的发生。n 应用应用 主要用于制备，-不饱和羧酸及其衍生物、，-不饱和腈和，-不饱和硝基化合物等。产物构型一般为E型。(4) 活性亚甲基化合物的亚甲基化反应活性亚甲基化合物的亚甲基化反应-perkin反应反应芳香醛芳香醛在在碱催化碱催化下，与下，与脂肪酸酐脂肪酸酐发生缩合反应，生成发生缩合反应，生成-芳基丙烯

17、酸芳基丙烯酸的反应。的反应。+ArO+OOORRRCH2COOMArCOOHRHOHOR较高温度下进行此反应较高温度下进行此反应 150 200oCa）酸酐活性不高（酸酐活性不高（ -H ）b）弱碱（羧酸盐）弱碱（羧酸盐）a）芳香醛连有吸电子集团，活性高，反之，活性低。芳香醛连有吸电子集团，活性高，反之，活性低。b）优先生成芳基与羧酸处于反式的产物。优先生成芳基与羧酸处于反式的产物。机机理理、-不饱和羧酸不饱和羧酸反应本质：活泼亚甲基化合物的反应本质：活泼亚甲基化合物的Aldol缩合反应缩合反应酸酐具有酸酐具有2个个-氢原子时，产物均为氢原子时，产物均为、-不饱和羧酸不饱和羧酸+ORROO+

18、RCH2COOORROOORROOArOORROO+ArOROOORArOHORRCH2COOHHArOROOORROHOH / E 2ArROOORH2Ointramolecular acyl shiftArOROOORORROO机机理理-OH羧酸羧酸酸酐具有酸酐具有1个个-氢原子时，产物为氢原子时，产物为-OH羧酸羧酸+ORROO+ R2CHCOOORROOORROOArOORROO+ArOROOORArOHORRCH2COOHHArOROOORRORH2Ointramolecular acyl shiftArOROOORORROORRRRRRR RRRRRR ROHR芳环上芳环上醛基邻位

19、是羟基、氨基时醛基邻位是羟基、氨基时，易发生关环反应，易发生关环反应CHONH2+H3CH3COOOCH3COOKCOOHNH2NHO高级酸酐制备困难，可以制成混合酸酐参与高级酸酐制备困难，可以制成混合酸酐参与perkin反应。反应。OHO+H3CH3COOO1.Et3N2.PhCHOPhHCOOHPhOOODarzens Reaction , 环氧烷基化反应环氧烷基化反应College of Chemical and Pharmaceutical Engineering -卤代羧酸酯在强碱作用下，与醛、酮（羰基化合物）反应，生成, -环氧羧酸酯。R1CR2OR1CR2COCOOEt+EtON

20、aClOEtOR3R3EtOR1CR2OR1CR2COCOOEtClR1CR2COCOOEt+-ClClOEtOR3ClOEtOR3ClOEtOR3R3SN 2R3Cl+机理：强碱催化剂：强碱催化剂：t-BuOK、RONa、 ROK、 NaNH2醛、酮：醛、酮：除脂肪醛外除脂肪醛外，脂肪酮，脂肪酮， 芳香醛、酮、芳香醛、酮、 , -不饱和酮不饱和酮 -卤代羧酸酯、卤代羧酸酯、 -卤代酮、卤代酮、 -卤代腈、卤代腈、 -卤代砜（亚砜）、卤代砜（亚砜）、 -卤代二取代酰胺、苄基卤代物、卤代二取代酰胺、苄基卤代物、 -卤代磺酸酯卤代磺酸酯 CHOF+BrCOOEtCH3t-BuOKdiox.FOCO

21、OEtDarzens 反应产物：反应产物： , 环氧羧酸酯是重要的合成中间体，环氧羧酸酯是重要的合成中间体，可经水解、脱羧转化为比原来多一个碳原子的醛、酮可经水解、脱羧转化为比原来多一个碳原子的醛、酮H2O加热FOCOOHF-CO2OCollege of Chemical and Pharmaceutical Engineering 消炎药布洛芬消炎药布洛芬O+ClOEtOi-PrONaOCOOEt1) NaOH/H2O2) H /H2OCHO75%COOHCH34 元素有机化合物参与的缩合反应4.1 Wittig 反应反应4.2 Horner 反应反应4.3 Grignard反应反应4.4

22、Reformatsky反应反应 1， Wittig Reaction羰基烯化反应羰基烯化反应College of Chemical and Pharmaceutical Engineering 醛、酮与有机磷试剂反应，醛、酮的羰基氧原子被亚甲基取代，生成相应烯烃的反应，即羰基烯化反应。R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR4R3+POPh3Wittig试剂Wittig ReactionCollege of Chemical and Pharmaceutical Engineering Witting试剂制备： Ph3P与RX反应，生成磷鎓盐，磷鎓盐中-碳上的H原子受P活化，易被强碱夺去，

23、生成磷叶立德R1CHR2XPh3P CHR2R1XPh3PCR2R1Ph3PCR2R1Ph3P+SN 2Phosphonium saltsPhLi/PhHylideylenenonprotonic solvent+PhH+LiXWitting试剂特点：Ph3P CR2R1XHBPh3PR2R1Ph3P CHRYlidea) R = electron-withdrawOROCNR(H)Ob) R = alkyl, cycloalkylc) R = alkenyl, arylH2CR(CH2)nRRSPhOOAr强碱： n-BuLi、PhLi、NaNH2、NaH、RONa、NaOH、t-BuOK、

24、Et3N 所用碱的强度随Ylide结构的不同而改变 制备活泼的Ylide必须用强碱（BuLi、PhLi、NaNH2） 制备稳定的Ylide只须用中等强度碱（NaOR、NaOH）磷Ylide分为三类： a）稳定Ylide b）活泼Ylide c）中等活性Ylide机理： 脂肪族、脂环族、芳香族醛、酮化合物均可进行Witting反应，且醛、酮中的烯基、炔基、羟基、醚基、氨基、芳香族硝基（卤素）、酰胺基、酯基官能团均不受影响Ph3PCR4R3R1CR2O+ Ph3P=OR3PC R4R3COR1R2Ph3PC R4R3COR1R2CR4R3CR1R2Ph3PNO2Na2CO3H2OPh3PNO2Ph

25、3PDMSOPh3PNaHPh3POEtOH3CHOPhHH3COEtOOPhHOEtO85%25%OMtOOMeOPh3P CH2OMtCH2OMeONaHWittig反应的立体选择性：反应的立体选择性：2）活泼的）活泼的Ylide与醛、酮反应，一般产物以与醛、酮反应，一般产物以(Z)-为主，属动力学控制产物为主，属动力学控制产物1）稳定的）稳定的Ylide与醛、酮反应，产物以与醛、酮反应，产物以(E)-为主，属热力学控制产物为主，属热力学控制产物。R1 = electron-donatePh3P CHR1R2HO+Ph3PR2HOHR1Ph3PR2HOHR1R1HR2HR1 = elect

26、ron-withdrawPh3P CHR1R2HO+Ph3PR2HOHR1Ph3PR2HOHR1R1HR2HWitting反应合成烯烃特点：a）反应条件温和，收率高，应用面广，）反应条件温和，收率高，应用面广，几乎所有的醛酮都能反应几乎所有的醛酮都能反应。b）产物烯烃一般不会发生异构化。）产物烯烃一般不会发生异构化。c） , -不饱和羰基化合物的反应，一般不发生不饱和羰基化合物的反应，一般不发生1, 4-加成加成d）适宜条件下，可立体选择性地生成顺、反异构体）适宜条件下，可立体选择性地生成顺、反异构体 因此，在萜类、甾体、维生素因此，在萜类、甾体、维生素A, D，前列腺素、昆虫信息素以及新抗生

27、素等，前列腺素、昆虫信息素以及新抗生素等天然产物的全合成中，天然产物的全合成中，Wittig反应得到了全面的应用。反应得到了全面的应用。但是，却不适合药物的工业生产。是一个原子不经济的反应。但是，却不适合药物的工业生产。是一个原子不经济的反应。CH3CH3CH3OCH3CH3CH3CH2Ph3PCH2OZnBrCOOEtHOOEtOH-H2OOEtOLiAlH4OHAl(OPr-i)3/acetoneOOEtOLiAlH4OHOEtOPh3P维生素维生素A的合成的合成Ph3PROClROPPh31. base2.RRORRROH3ORROPh3PROClROPPh31. base2.RRROH

28、3ORROWittig反应用来制备醛、酮反应用来制备醛、酮Y C OOOON ORC NRO C OY C OOOON ORC NRO C ORRORRORRO 2，Wittig-Horner Reaction羰基烯化反应羰基烯化反应 以以有机膦酸酯有机膦酸酯代替传统的代替传统的Wittig试剂，在碱存在下与醛、酮反应，生成烯试剂，在碱存在下与醛、酮反应，生成烯烃，即烃，即Witting-Horner反应（反应（Witting反应改进）。反应改进）。(RO)2POCH2R1(RO)2PSCH2R1(R2N)2POCHR1R2膦酸酯膦酸酯 硫代膦酸酯硫代膦酸酯 膦酰胺膦酰胺PhOHOOEtOPC

29、H2COOEtEtOO+PhOOOEtOWittig-Horner反应特点：反应特点：a）膦酸酯类）膦酸酯类Witting试剂较传统试剂较传统Witting试剂试剂活性高，且稳定活性高，且稳定b）膦酸酯类）膦酸酯类Witting试剂试剂亲核性强亲核性强c）羰基羰基烯化产物易于分离烯化产物易于分离d）立体选择性高，以立体选择性高，以(E)-式为主式为主e）膦酸酯类膦酸酯类Witting试剂价廉、易于制备试剂价廉、易于制备OOTBSOPOOMeOMeNaH/DMFOTBS(E)O89%OCHOH3COOCH3CH3+MeOPCHCOOEtMeOOCH3KH/THF-78oCOH3COOCH3CH3

30、CH3COOEtPhHO+EtOPCH2PhBr-pEtOOPhPhBr-pn-Bu4NI/NaOH H2O/PhH3，Grignard Reaction 有机卤化物有机卤化物与金属与金属镁镁在在无水醚无水醚中生成格氏试剂中生成格氏试剂RMgX，然后与然后与羰基羰基化合化合物发生反应，制备相应醇类化合物。物发生反应，制备相应醇类化合物。水解反应时：水解反应时：1）加入稀）加入稀HCl、稀、稀H2SO4 2）反应产物为三级醇时，用）反应产物为三级醇时，用NH4Cl水溶液水溶液无水醚：无水醚：乙醚乙醚、丁醚、戊醚、丁醚、戊醚RMgXRCH2OHROHROHHOHHRMgXH2O+Mg(OH)XOR

31、HORHRMgXH2O+Mg(OH)XROHRORRORRRMgXH2O+Mg(OH)XR经典格氏反应影响因素：经典格氏反应影响因素：MgORRORRH3OOHRRR*+RX+MgRMgXRMgXRXRMgX机理：机理：1）Grignard是强碱，易与水反应，反应需是强碱，易与水反应，反应需无水操作无水操作2）Grignard可与可与O2反应，反应需反应，反应需隔绝空气隔绝空气3）反应溶剂的影响：）反应溶剂的影响：有时有时THF比比Et2O效果好效果好4）酮结构影响：刚性酮与格氏试剂反应，产物构型显示出高度的立体选择性）酮结构影响：刚性酮与格氏试剂反应，产物构型显示出高度的立体选择性Colle

32、ge of Chemical and Pharmaceutical Engineering O+i-PrMgBrPr-iOHEt2OBrClMgTHFMgBrClROClOMgBr+ClOMgBrROBrMgPh1.2. H3OOHPh4，Reformatsky ReactionCollege of Chemical and Pharmaceutical Engineering RRO+XCOORZn/Sol.H3ORORROHO-H2ORORRORRO+XCOORZn/Sol.H3ORORROHO-H2ORORROMechanismXCOORR1R2Zn/Sol.XZnCOORR1R2RRO

33、ROROORR2R1Zn XH3OROROHORR2R1R1=HRORORR2Solvent:Et2O, PhH, THF, Diox, DME, DMSO, DMFX: I Br Cl; R1and R2 :di- alkyl mon-alkylnon-alkylMechanismXCOORR1R2Zn/Sol.XZnCOORR1R2RROROROORR2R1Zn XH3OROROHORR2R1R1=HRORORR2Solvent:Et2O, PhH, THF, Diox, DME, DMSO, DMFX: I Br Cl; R1and R2 :di- alkyl mon-alkylnon-

34、alkylReformatsky Reaction影响因素：影响因素：1： -卤代酸酯结构的影响：卤代酸酯结构的影响：IBrCl2：各种醛酮均可进行：各种醛酮均可进行Reformatsky反应，醛反应，醛酮，但是活酮，但是活性大的脂肪醛易自身缩合。芳香醛与性大的脂肪醛易自身缩合。芳香醛与 -卤代酸酯在卤代酸酯在Sn等金属离子的催化下反应，常得等金属离子的催化下反应，常得erythro（赤型）（赤型）产物。产物。College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ClCHOPhOEtBrO+Sn2+OEtOHPhOClerythro/thero

35、= 80:20XCH2COOC2H5XCHCOOC2H5XCCOOC2H5RRR RBr RCl。除卤代烃外，三氟甲磺酸酯、重氮盐、碘鎓盐或芳基锍盐也能与芳基硼酸进行此类反应。q Suzuki反应中广泛使用的催化剂是Pd(PPh3)4。q 常用的碱试剂有Na2CO3、Cs2CO3、NaOH和K3PO4等，加入Bu4NF、CsF或KF可以加快反应速率甚至可以代替碱试剂。n 应用应用 Suzuki反应通常不受其他官能团的影响，如-CHO、-COR、-COOEt、-OR、-CN、-NO2和-F等基团，且反应条件较为温和、对底物适应范围广。 且构型保持不变。且构型保持不变。6 典型药物生产中相关反应的

36、简析6.1 盐酸巴氯芬的合成6.2 天然产物白藜芦醇的合成nPerkin反应法反应法nHorner反应法反应法nHeck反应法反应法6.3 氟尿嘧啶的合成6.4 尼莫地平等药物中间体的合成尼莫地平等药物中间体的合成6.5 甲瓦龙酸内酯的合成甲瓦龙酸内酯的合成Sec.5. 环加成反应（环加成反应（Cycloadditions）College of Chemical and Pharmaceutical Engineering C4+23+22+22+1两个不饱和分子在加热或光照下，由双键互相加成，生成环两个不饱和分子在加热或光照下，由双键互相加成，生成环状分子的反应。反应机理为协同型反应机理。状

37、分子的反应。反应机理为协同型反应机理。特点：特点：键断裂与生成新的键断裂与生成新的键同时进行。键同时进行。（1）Diels-Alder反应反应 共轭二烯共轭二烯与与烯烃或炔烃烯烃或炔烃进行的缩合反应，六个进行的缩合反应，六个电子参与的电子参与的4+2环环加成协同反应。加成协同反应。CH2HCHCCH2+CH2CH2dienedienophile常见常见二烯体二烯体反应性：双键必须为顺势反应性：双键必须为顺势常见常见亲二烯体亲二烯体反应性：连有吸电子集团反应性：连有吸电子集团CHCH2YY= CHO, COR, COOH, COOR, COCl, CN, NO2, SO2R, CF3Mechan

38、ism 0 2 1 3dienedienophilc 0 1HOMOLUMOHOMOLUMOCollege of Chemical and Pharmaceutical Engineering nStereoselectivityncis Principle: Geormetry of dienophile and diene are maintained in 4+2 cycloaddition.College of Chemical and Pharmaceutical Engineering COOCH3COOCH3COOCH3COOCH3+COOCH3H3COOCCOOCH3COOCH

39、3RR+XYRRYXEndo RuleCOOCH3COOCH3COOCH3COOCH3HHHHCOOCH3COOCH3endoexo+MajorMinorHH3COOCHH3COOCCOOCH3HCOOCH3HOOOOHOOOHHOOH+College of Chemical and Pharmaceutical Engineering RegioselectivityCollege of Chemical and Pharmaceutical Engineering +XYXYXY+usually about 9:1+WX= Me Y=CN 100oC 9: 1 COOR 200oC 7: 1XXXYYYXYXXWXW+X= CH3, OCH3, 6:1 10:1W= COOMeO2NNO2CH2CH2H3CH3CSO2Ph+H3CH3CSO2PhH3CH3CH3CH3CCH2PhNa-HgPhCH2BrNa-HgPPh3+PPh3CH2HCHOLDARONNROROCollege of Chemical and Pharmaceutical Engineering OOOH3COOOCH3OOOH3CCH3O