抗细菌药物及其合理应用

1、吕晓菊教授四川大学华西医院感染性疾病中心四川大学华西医院感染性疾病中心 博士、教授、博导博士、教授、博导中华医学会感染病分会细菌与真菌病学组中华医学会感染病分会细菌与真菌病学组 委员委员中国药学会抗生素专委会委员、临床药理学专委会中国药学会抗生素专委会委员、临床药理学专委会 委员委员中华医学会检验分会临床微生物专家委员会中华医学会检验分会临床微生物专家委员会 委员委员四川省药学会临床药学专委会副主任委员四川省药学会临床药学专委会副主任委员美国微生物学会美国微生物学会(ASM)会员会员中国抗生素杂志中国抗生素杂志 编委编委中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志编委编委中国感染与化疗杂志中国感染与化

2、疗杂志编委编委中华检验医学杂志中华检验医学杂志编审专家编审专家 国家自然科学基金、教育部成果、卫生部重大项目评审专家国家自然科学基金、教育部成果、卫生部重大项目评审专家抗细菌药物及其合理应用Antibacterial Agents and Rational Usage 四川大学华西医院感染病中心四川大学华西医院感染病中心 吕晓菊吕晓菊 Case 116岁 女性 地震伤员昏迷肺部感染用过头孢夫辛 莫西沙星 哌拉西林/他唑巴坦 泰能+氟康唑 ？ 抗细菌药物的分类抗细菌药物的分类 发现苗头化合物发现苗头化合物非临床研究非临床研究申报临床研究申报临床研究I期临床试验期临床试验II期临床试验期临床试验I

3、II期临床试验期临床试验申请并获得上市许可或生产批文申请并获得上市许可或生产批文IV期临床试验期临床试验（不良反应监测）（不良反应监测）新药的研究开发过程新药的研究开发过程 药物种类药物种类 作用机理作用机理 抗菌活力抗菌活力 -内酰胺类内酰胺类 抑制菌抑制菌细胞壁细胞壁后期合成后期合成 繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂 糖肽类糖肽类 中期合成中期合成 同上同上 磷霉素类磷霉素类 早期合成早期合成 同上同上 氨基糖苷类氨基糖苷类 抑制细菌抑制细菌蛋白质蛋白质合成合成 静止期杀菌剂静止期杀菌剂 大环内酯类大环内酯类 同上同上 快效抑菌剂快效抑菌剂 四环素类四环素类 同上同上 快效抑菌剂快效抑菌剂 林可霉

4、素类林可霉素类 同上同上 抑菌剂抑菌剂 氯霉素类氯霉素类 同上同上 广谱抑菌剂广谱抑菌剂 恶唑烷酮类（恶唑烷酮类（oxazolidinineoxazolidinine） 同上同上 低低- -抑，高抑，高- -杀杀 链阳菌素类（链阳菌素类（Streptogramins) Streptogramins) 同上同上 低低- -抑，高抑，高- -杀杀 利福霉素类利福霉素类 抑制细菌抑制细菌RNARNA合成合成 静止期杀菌剂静止期杀菌剂 喹诺酮类喹诺酮类 抑制细菌抑制细菌DNADNA合成合成 静止期杀菌剂静止期杀菌剂 磺胺类磺胺类 抑制细菌抑制细菌叶酸叶酸、DNADNA合成合成 静止期抑菌剂静止期抑菌剂

5、 多粘菌素类多粘菌素类 损害损害细胞膜细胞膜 抑菌剂抑菌剂 环酯肽类环酯肽类 损害细胞膜损害细胞膜 抑菌剂抑菌剂2004年年10月月9日日 抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则2008年年4月月 卫生部办公厅关于进一步加强卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知抗菌药物临床应用管理的通知一一. 加强围手术期抗菌药物预防应用的管理加强围手术期抗菌药物预防应用的管理二二. 加强对氟喹诺酮类临床应用的管理加强对氟喹诺酮类临床应用的管理三三. 严格按照抗菌药物分级管理制度规定严格按照抗菌药物分级管理制度规定, 加强抗菌药物临床应用管理加强抗菌药物临床应用管理四四. 加强对抗菌药

6、物临床应用的指导和监管加强对抗菌药物临床应用的指导和监管2008年年6月月 卫生部办公厅关于卫生部办公厅关于重视和加强重视和加强多重耐药菌的医院感染管理多重耐药菌的医院感染管理的通的通知知 一一.重视和加强多重耐药菌的医院感染管理重视和加强多重耐药菌的医院感染管理 二二.建立和完善对多重耐药菌的监测建立和完善对多重耐药菌的监测 三三.预防和控制多重耐药菌的传播预防和控制多重耐药菌的传播 (一一)加强医务人员的手卫生加强医务人员的手卫生 (二二)严格实施隔离措施严格实施隔离措施 (三三)切实遵守无菌技术操作规程切实遵守无菌技术操作规程 (四四)加强医院环境卫生管理加强医院环境卫生管理 四四.加强

7、抗菌药物的合理应用加强抗菌药物的合理应用 五五.加强对医务人员的教育和培训加强对医务人员的教育和培训 六六.加强对医疗机构的监管加强对医疗机构的监管 目 标 safety 安全安全 efficacy 有效有效 economic 价廉价廉 Convenience 方便方便 抗菌药物的抗菌药物的应用原则应用原则一、一、 严格掌握抗菌药物的使用指征，及早严格掌握抗菌药物的使用指征，及早确立病原诊断确立病原诊断二、未知药敏结果时，根据经验选药，药二、未知药敏结果时，根据经验选药，药敏结果出后根据临床治疗效果调整敏结果出后根据临床治疗效果调整三、新生儿、老年人、孕妇及肝肾功能不三、新生儿、老年人、孕妇及

8、肝肾功能不全时的合理用药全时的合理用药四、预防用药仅限于风湿热、流脑流行时、四、预防用药仅限于风湿热、流脑流行时、疟疾、结核、新生儿眼炎、实验室感染疟疾、结核、新生儿眼炎、实验室感染布病、鼠疫、外科手术前预防用药、严布病、鼠疫、外科手术前预防用药、严重烧伤处理病灶前。重烧伤处理病灶前。抗菌药物的应用原则J联合用药适应证联合用药适应证 (1)病原未明的严重感染病原未明的严重感染 (2)单一药不能控制的严重感染和严重混合感染单一药不能控制的严重感染和严重混合感染 (3)需要长期用药易产生耐药者需要长期用药易产生耐药者 (4)减轻药物的毒副作用减轻药物的毒副作用 抗菌药物的联合应用必需是累加和协同。

9、抗菌药物的联合应用必需是累加和协同。 经验治疗经验治疗 + 循证治疗循证治疗empirical therapy + evidence-based therapy 感染发生基础感染发生基础 感染发生基础感染发生基础 感染病情程度感染病情程度 感染病情程度感染病情程度疑诊细菌感染疑诊细菌感染 肯定细菌感染肯定细菌感染可能病原菌可能病原菌 已知病原菌已知病原菌当前耐药状况当前耐药状况 分离菌耐药情况分离菌耐药情况 合理使用需确定的问题合理使用需确定的问题1.定性：定性： 是否感染是否感染2.定位：定位： 系统症状系统症状3.定因：定因： 感染病原感染病原临床应用抗菌药物临床应用抗菌药物最常见问题最常

10、见问题发热发热 细菌感染细菌感染 抗生素抗生素不作或不能作不作或不能作病原学检测病原学检测 临床临床经验经验判定病原菌感染的关键判定病原菌感染的关键 感染中毒症状感染中毒症状 血象（血象（WBC+DC） 系统症状系统症状 局部症状局部症状 推断可能病原菌推断可能病原菌 但常有例外但常有例外 需需 微生物室帮忙微生物室帮忙 认识准确检出病原体的临床重要性认识准确检出病原体的临床重要性 感染病的确诊依据感染病的确诊依据 合理应用抗菌药物的依据合理应用抗菌药物的依据 预警医院感染、预防感染传播预警医院感染、预防感染传播 医疗官司的举证要求医疗官司的举证要求 合理用药重点合理用药重点1. 多作培养多作

11、培养2. 了解感染了解感染3. 熟悉药物熟悉药物4. 关注耐药关注耐药5. 关注患者关注患者6. 方法适当方法适当7. 避免违规避免违规8. 特殊感染特殊感染9. 综合治疗综合治疗 A. 病原学检测病原学检测 诊断的金标准诊断的金标准 治疗的指向标治疗的指向标感染病的诊断感染病的诊断 原则：原则： 临床诊断临床诊断 + 病原学诊断病原学诊断 临床资料临床资料 流行病学资料流行病学资料 辅助检查辅助检查 症状症状 暴露史暴露史 实验室实验室-常规常规 病原病原 体征体征 接种史接种史 特检特检- 影像影像 活检活检 四川凉山某县白日咳 无法检查临床疑诊：症状+体征临床诊断：症状+体征+BTR临床

12、确诊：症状+体征+BTR+细菌病原学诊断病原学诊断 两主体两主体 三层次三层次 整体水平整体水平 蛋白质水平蛋白质水平 核酸水平核酸水平 病原体：病原体： 直接涂片直接涂片 Ag 测定测定 DNA 病原体分离病原体分离 RNA 人人 体：体： Skin Test 特异特异Ab测定测定 Biopsy涂片检测涂片检测 1. 快速诊断快速诊断 2. 利于及时应用抗菌药物利于及时应用抗菌药物 3. 利于印证培养结果利于印证培养结果 4. 但无药敏但无药敏 培养检测培养检测 1. 金标准金标准 2. 利于印证涂片结果利于印证涂片结果 3. 有药敏结果有药敏结果 4. 指导合理用药指导合理用药 5. 积累

13、研究资源积累研究资源 早期诊断早期诊断疗效判定疗效判定抗原测定抗原测定荧光荧光抗体抗体 抗原抗原抗体测定抗体测定 用途用途 1. 不适于病毒感染早期诊断不适于病毒感染早期诊断 2. 可诊断近期感染可诊断近期感染 3. 病毒流行病学调查病毒流行病学调查 4. 疫苗效果评价疫苗效果评价 核酸检测DNA RNA A. 重视病原学诊断病原学诊断-管理者管理者1. 建立临床微生物检验中心实验室建立临床微生物检验中心实验室2. 医院给予高度重视医院给予高度重视3. 培养专业人才培养专业人才4. 进行必要的硬件建设进行必要的硬件建设5. 从节约的观点出发进行支持从节约的观点出发进行支持 A. 重视病原学诊断

14、病原学诊断临床临床1. 及时采集细菌涂片、培养标本及时采集细菌涂片、培养标本2. 标本合格标本合格3. 多次送检多次送检4. 了解菌种特性了解菌种特性5. 酌情目标治疗酌情目标治疗 A. 重视病原学诊断病原学诊断实验室实验室1. 及时进行标本涂片、培养及时进行标本涂片、培养2. 筛查标本是否合格筛查标本是否合格3. 分级报告分级报告4. 参与临床讨论参与临床讨论5. 进行耐药菌监测进行耐药菌监测 病原菌培养标本采集运送病原菌培养标本采集运送1. 医学生开设临床微生物课程医学生开设临床微生物课程2. 临床微生物室人员到临床讲课临床微生物室人员到临床讲课3.医院感染管理人员培训护理人员医院感染管理

15、人员培训护理人员4.中央运输人员培训中央运输人员培训 临床确定病原菌感染最主要问题临床确定病原菌感染最主要问题1.病原分离培养的阳性率不高病原分离培养的阳性率不高2.杂菌污染问题（痰、小便）杂菌污染问题（痰、小便）3.非典型细菌感染（立克次体、支原体、非典型细菌感染（立克次体、支原体、立克次体）的存在立克次体）的存在4. 病毒病的干扰病毒病的干扰感染性心内膜炎 血培养 血培养 至少应作三次 三次血培养采血部位分开 成人10-20mL ，儿童 0.5-5mL 阳性结果 两次培养分离到常见细菌 血培养持续阳性 (非常见菌) 间隔12小时的两次血培养阳性 三次或三次以上血培养阳性，第一次与最后一次血

16、标本采血时间间隔1小时以上感染性心内膜炎-血培养 采血类别 静脉血与动脉血培养结果无或很小差异 培养方式 需氧与厌氧培养应同时进行 培养时间 最近资料表明，由于血培养基的改进，延长血培养时间的方法除适用于极少数微生物(如巴尔通菌)，对其它致病菌无效 培养次数 三次血培养可以使诊断率提高到95% B. 了解感染部位、特点、经验用药了解感染部位、特点、经验用药1. 感染部位感染部位2. 临床特点临床特点3. 前期经验治疗效果前期经验治疗效果4. 社区感染与医院感染社区感染与医院感染 早产儿至早产儿至111月月 - 10- 10岁岁 免疫低下免疫低下 B链链 49% 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 肺炎链

17、球菌肺炎链球菌 E.coli 18% 肺炎链球菌肺炎链球菌 李斯特菌李斯特菌 李斯特菌李斯特菌 7% 脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌 G-杆菌杆菌 G-菌菌 10% G+菌菌 10% 急性细菌性脑膜炎急性细菌性脑膜炎: : 急性细菌性脑膜炎急性细菌性脑膜炎: :免疫正常免疫正常: 早产早产- 1月月 氨苄西林氨苄西林+头孢噻肟头孢噻肟 1月月-50岁岁 头孢噻肟或曲松头孢噻肟或曲松+万古霉素万古霉素+地米地米 氯霉素氯霉素+万古万古+SMZco +地米地米50岁以上岁以上 氨苄西林氨苄西林+噻肟或曲松噻肟或曲松+ 万古万古+地米地米 美罗培南美罗培南+ 万古万古 +地米地米 万古万古+ SMZco

18、+地米地米手术或外伤后手术或外伤后 万古万古+他啶或吡肟他啶或吡肟 美罗培南美罗培南+ 万古万古 及时根据病原学结果调整治疗方案及时根据病原学结果调整治疗方案 流行性脑脊髓膜炎流行性脑脊髓膜炎: :头孢噻肟头孢噻肟2g ivgtt q6h + 地米地米 0.1mg/kg ivgtt q8h ( 2-4d)或或 头孢曲松头孢曲松 2g ivgtt q12h +地米地米或青霉素或青霉素G 4 MU ivgtt q4h +地米地米或氨苄西林或氨苄西林 2g ivgtt q4h +地米地米或莫西沙星或莫西沙星 400mg ivgtt qd +地米地米或美罗培南或美罗培南 2 g ivgtt q8h +

19、地米地米或或 氯霉素氯霉素 1g ivgtt q6h +地米地米 保护胃粘膜保护胃粘膜 及时根据病原学结果调整治疗方案及时根据病原学结果调整治疗方案 I组：门诊病人，无心肺疾病史，无修正因子组：门诊病人，无心肺疾病史，无修正因子常见病原常见病原治疗治疗 肺炎链球菌肺炎链球菌新一代大环内酯类新一代大环内酯类 肺炎支原体肺炎支原体 阿奇霉素或克拉霉素阿奇霉素或克拉霉素 肺炎衣原体（单独或混合）肺炎衣原体（单独或混合） 或多西环素或多西环素 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 或前或前3月用过抗菌药物月用过抗菌药物 呼吸道病毒呼吸道病毒 阿奇或克拉阿奇或克拉+ AMO 其他病原体其他病原体 阿奇或克拉阿奇或克

20、拉+ AM/CLA 军团菌军团菌 呼吸呼吸 FQNS 结核杆菌结核杆菌 地方性真菌地方性真菌 疗程：疗程： 肺链肺链 退热后退热后3d 菌血症菌血症 10-14d 非典型非典型 21d备注：备注：(1)除外除外HIV感染可能的病人；感染可能的病人；(2)5090病原体不能检出病原体不能检出；(3)红霉素对流感嗜血杆菌作用差，而新一代大环内酯类的耐受红霉素对流感嗜血杆菌作用差，而新一代大环内酯类的耐受性好；性好；(4)许多肺炎链球菌对四环素类耐药；许多肺炎链球菌对四环素类耐药；(*)病死率病死率阿贝卡星阿贝卡星 丁卡丁卡 奈替奈替 参加国际交流参加国际交流25th ICC 17thECCMID0

21、7年年3月月30日日 4月月4日日 D. .熟悉抗菌药物熟悉抗菌药物 1. 抗菌活性：抗菌活性： 2. PK/PD特性：特性： 3. 适应证：适应证： 4. 不良反应：毒性反应不良反应：毒性反应 变态反应变态反应 二重感染二重感染 抗菌活性抗菌活性 联合联合 效应效应 模式模式1+2 协同协同 1+1 21+3 拮抗拮抗 1+1MIC 和和 AUC/MIC浓度依赖性浓度依赖性TMIC, PAE, T1/2 AUC/MIC 关注抗菌药物的毒副作用菌药物的毒副作用 Adverse Drug Reaction, ADR 1、毒性反应、毒性反应 2、变态反应、变态反应 3、二重感染、二重感染 毒性反应

22、毒性反应1.神经系统神经系统 中枢神经系统：中枢神经系统： 青霉素青霉素G、氨基糖苷类、多粘类、氨基糖苷类、多粘类B、 耳毒性：耳毒性： 氨基糖苷类、多粘、万古。视神经炎：氨基糖苷类、多粘、万古。视神经炎： 长期口服长期口服 氯霉素，乙胺丁醇、氯霉素，乙胺丁醇、INH、 链霉素可引起球后视神经过敏炎。链霉素可引起球后视神经过敏炎。 神经肌肉阻滞：神经肌肉阻滞： 氨基糖苷类腹腔留置或大剂量静推。氨基糖苷类腹腔留置或大剂量静推。 周围神经炎周围神经炎： 氨基糖苷、氨基糖苷、INH、呋喃类、乙胺丁醇。、呋喃类、乙胺丁醇。 精神症状精神症状： 氯霉素、普鲁卡因青霉素、二性霉素氯霉素、普鲁卡因青霉素、二

23、性霉素B2.肾肾 氨基糖苷类，多粘、两性霉素氨基糖苷类，多粘、两性霉素B、万古、万古、 青霉素、一代头孢等。青霉素、一代头孢等。3.肝肝 INH, 利福平利福平, 红霉素脂化物红霉素脂化物, 四环素四环素, 氯霉素氯霉素,两性两性B,磺胺磺胺,-内酰胺类及咪唑类等。内酰胺类及咪唑类等。4.血液系统血液系统 氯霉素、氯霉素、-内酰胺类、四环素、内酰胺类、四环素、 两性霉素两性霉素B、氟胞嘧啶、万古、多粘、氟胞嘧啶、万古、多粘、 利福平、灰黄霉素等可抑造血功能。利福平、灰黄霉素等可抑造血功能。5.其他其他 胃肠反应胃肠反应 妊娠期及妊娠期及6岁以下儿童不用氨基糖苷类岁以下儿童不用氨基糖苷类 妊娠期

24、及妊娠期及7岁以下儿童不用四环素岁以下儿童不用四环素 婴幼儿及新生儿忌用氯霉素婴幼儿及新生儿忌用氯霉素 妊娠期、哺乳期妇女及妊娠期、哺乳期妇女及18岁以下骨骼未岁以下骨骼未完全发育的小儿忌用氟喹诺酮类完全发育的小儿忌用氟喹诺酮类 救命需用，知情同意救命需用，知情同意!变态反应变态反应青霉素类、链霉素：青霉素类、链霉素： 过敏性休过敏性休克克氨苄西林氨苄西林 ： 药疹药疹FQNS： 药疹药疹 二重感染二重感染 肺炎、败血症：肺炎、败血症： 金葡菌、金葡菌、G-菌菌 白色念珠菌：白色念珠菌： 口炎、肠炎、败血症口炎、肠炎、败血症 伪膜性肠炎：伪膜性肠炎： 除万古（去甲万古）霉素、替考拉除万古（去甲万古）霉素、替考拉宁外，其他抗菌药物均可能引起宁外，其他抗菌药物均可能引起 E.E.依患者的生理、病理、免疫等状态选药依患者的生理、病理、免疫等状态选药1.新生儿、幼儿新生儿、幼儿 2.孕妇、乳孕妇、乳妇妇3.老年老年 肝功能减退肝功能减退 肾功能减退肾功能减退4. 免疫缺陷者免疫缺陷者孕妇、乳孕妇、乳妇妇A类类B类类C类类D类类X类类肾功能减退时应用抗菌药的原则肾功能减退时应用抗菌药的原则肝功能减退时抗菌药物的应用肝功能减退时抗菌药物的应用参考参考 指南与专著指南与专著 F.给药方案、剂量、疗程适当给药方案、剂量、疗