第二章药效学

1、 1、掌握药物的、掌握药物的治疗作用治疗作用和和不良反应不良反应；2、掌握药物的、掌握药物的量效关系量效关系；3、了解药物的作用机制及受体理论；、了解药物的作用机制及受体理论；药物作用的性质和方式药物作用的性质和方式药物作用的选择性和两重性药物作用的选择性和两重性兴奋兴奋抑制抑制 化疗化疗补充补充功能提高功能提高兴奋兴奋功能正常功能正常功能降低功能降低功能降低功能降低抑制抑制功能正常功能正常功能亢进功能亢进 机体机体缺乏缺乏了一些东西，使器官功能异常，了一些东西，使器官功能异常，例：例：贫血贫血缺铁或叶酸缺铁或叶酸+ 补充补充 用化学药物用化学药物抑制抑制 杀灭杀灭 病原体（细菌、真菌）病原体

2、（细菌、真菌） 寄生虫寄生虫 肿瘤细胞肿瘤细胞局部作用局部作用全身作用全身作用直接作用直接作用间接作用间接作用 选择性：选择性：组织器官对药物的敏感性或亲组织器官对药物的敏感性或亲和力和力 敏感性高，亲和力高敏感性高，亲和力高选择性高选择性高针对性高针对性高作用面窄作用面窄 敏感性低，亲和力低敏感性低，亲和力低选择性低选择性低针对性低针对性低作用面广作用面广 两重性：两重性：治疗作用（效果）治疗作用（效果） 不良反应；不良反应； 如如阿托品：阿托品： 解痉解痉治疗内脏绞痛治疗内脏绞痛（治疗作用）（治疗作用） 抑制腺体分泌抑制腺体分泌口干口干（不良反应）（不良反应） （1）对因治疗：）对因治疗：

3、（2）对症治疗：）对症治疗：消除病因消除病因大叶性肺炎大叶性肺炎肺奈瑟菌感染肺奈瑟菌感染青霉素青霉素改善症状改善症状大叶性肺炎大叶性肺炎高热高热对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚符合用药目的，符合用药目的，达到防治疾病的作用达到防治疾病的作用 剂量过大或体内蓄积过多剂量过大或体内蓄积过多时产生的危害性反应。时产生的危害性反应。 较严重；较严重； 可预知；可预知； 应避免。仅靠增加剂量或延应避免。仅靠增加剂量或延长疗程而增加疗效受限。长疗程而增加疗效受限。急性毒性反应：急性毒性反应：循环、呼吸、神经循环、呼吸、神经系统易受累。系统易受累。慢性毒性反应：慢性毒性反应：多累及肝、肾、骨多累及肝、肾、骨髓、内分

4、泌等。尚包括三致髓、内分泌等。尚包括三致(致癌、致癌、致畸、致突变致畸、致突变)和生殖毒性。和生殖毒性。 allergic reaction 特点：特点：与剂量无关与剂量无关与原有效应无关与原有效应无关用药理拮抗药解救无用药理拮抗药解救无效效反应程度差异大，临反应程度差异大，临床表现因人、因药不同床表现因人、因药不同而异。而异。residual effect 停药后、血药浓度已降至停药后、血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效阈浓度以下时残存的药理效应。应。 如长期应用肾上腺皮质激如长期应用肾上腺皮质激素后，肾上腺皮质功能恢复素后，肾上腺皮质功能恢复缓慢。缓慢。继发性反应：继发性反应：致畸、致

5、癌、致突变致畸、致癌、致突变西德：西德：60008000个；个；日本：日本：1000个；个； 生理（躯体）依赖性：生理（躯体）依赖性：成瘾性成瘾性 吗啡、鸦片、杜冷丁等阿片类制剂吗啡、鸦片、杜冷丁等阿片类制剂 用药时会使机体生理状态发生变化用药时会使机体生理状态发生变化 停药后机体会出现严重的停药后机体会出现严重的戒断症状戒断症状，如烦，如烦 躁、流涎、流眼泪、出汗、呵欠等躁、流涎、流眼泪、出汗、呵欠等 客观要求连续用药；客观要求连续用药； （一）概念：（一）概念：在一定的剂量范围内，药物在一定的剂量范围内，药物剂量剂量与与效应效应成正比关系，称为量效关系。成正比关系，称为量效关系。用量效曲线

6、用量效曲线来表示来表示极量：极量：药典规定临床上允许使用的最大治疗药典规定临床上允许使用的最大治疗量（烈性或有毒），小于最小中毒量量（烈性或有毒），小于最小中毒量量反应量反应质反应质反应量反应：量反应：可以用可以用数量的分级、数量的分级、高低或多少高低或多少来表示，称为量反应。来表示，称为量反应。如心率，血压，尿量等值如心率，血压，尿量等值药物效应量效关系图药物效应量效关系图左：药量用常数剂量表示；左：药量用常数剂量表示； 右：药量用对数剂量表示；右：药量用对数剂量表示；E：效应强度；：效应强度；E（1）量反应与质反应）量反应与质反应（2）如死亡、睡眠、麻醉等。如死亡、睡眠、麻醉等。频数分布曲

7、线累加量效曲线 （1）半数有效量：半数有效量：能够引起量反应中能够引起量反应中50%最大效应（最大效应（ED50、EC50） （2）半数致死量、半数中毒量：半数致死量、半数中毒量：引起引起一半动物死亡或中毒的剂量或浓度，一半动物死亡或中毒的剂量或浓度，LD50、TD50 100%ElogC50%死亡曲线死亡曲线ED50LD50量效曲线量效曲线T.I=或3治疗指数越大，药物越安全治疗指数越大，药物越安全安全范围：安全范围：用用LD5与与ED95值或值或LD1与与 ED99之间的距离。之间的距离。安全范围安全范围较较治疗指数治疗指数更可靠。更可靠。 治疗指数(therapeutic index，T

8、I) ： 药物的LD50与ED50的比值。效应效应死亡死亡治疗指数治疗指数治疗指数治疗指数(Therapeutic Index)两个药物两个药物的治疗指的治疗指数一样，数一样，安全性相安全性相同？同？指药物产生同一效应指药物产生同一效应(1/2Emax)时所要的剂量大小。时所要的剂量大小。剂量越小、浓度越低，强度或效价越大剂量越小、浓度越低，强度或效价越大ypDy50-logC100 xzpDzpDx反映药物与受体的亲和力大小反映药物与受体的亲和力大小反映药物的内在活性反映药物的内在活性效能：效能：效价：效价：两者之间不能等同两者之间不能等同 药物：药物：药物化学药物化学 机体：机体：机体的一

9、系列靶细胞功能机体的一系列靶细胞功能或代谢的改变：或代谢的改变： 非特异性非特异性 参与参与/干扰细胞代谢干扰细胞代谢 影响自体活性物质影响自体活性物质 影响酶的活性影响酶的活性 影响离子通道影响离子通道 影响免疫机制影响免疫机制 受体受体 途径途径 ：如铁、：如铁、锌、钙、锌、钙、Vit等等： 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶麻黄碱促进肾麻黄碱促进肾上腺素能神经上腺素能神经末梢释放去甲末梢释放去甲肾上腺素肾上腺素 如新斯的明、如新斯的明、奥美拉唑、卡奥美拉唑、卡托普利、尿激托普利、尿激酶等酶等钠通道阻滞药、钠通道阻滞药、钙通道阻滞药、钙通道阻滞药、钾通道开放药钾通道开放药等等环孢素、雷公环孢素、雷公藤、

10、糖皮质激藤、糖皮质激素等素等改变改变pH值值改变渗透压改变渗透压影响机体代谢影响机体代谢影响神经细胞膜影响神经细胞膜螯合作用螯合作用消毒防腐消毒防腐非受体非受体 途径途径 基因治疗基因治疗 1、受体受体：是大分子蛋白质，是大分子蛋白质，能能识别识别体内或外来的体内或外来的化学物质化学物质并与之并与之结合结合，并通过中介的信号转导与放大系统，并通过中介的信号转导与放大系统，触发产生一系列生理或药理反应。触发产生一系列生理或药理反应。 1、体内存在着天然的配基（配体、体内存在着天然的配基（配体,ligand）；）； 2、饱和性：、饱和性： 3、可逆性：、可逆性： 4、高亲和力：、高亲和力：1pmo

11、l-nmo时产生效应；时产生效应；三、受体类型三、受体类型 (Receptor classes)1. 细胞膜受体细胞膜受体2. 胞浆受体胞浆受体3. 胞核受体胞核受体胆碱受体、肾上腺素受体胆碱受体、肾上腺素受体甲状腺素受体甲状腺素受体皮质激素受体、性激素受体皮质激素受体、性激素受体三、受体类型三、受体类型 (Receptor classes)1. ligand gated ion channels (ionotropic)2. Nuclear hormone receptors3. G-protein-coupled receptors4. Kinase-linked receptors含离子

12、通道型受体（离子带受体含离子通道型受体（离子带受体)(G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体)(核激素受体核激素受体)(酪氨酸激酶偶联活性受体酪氨酸激酶偶联活性受体)1. 门控性离子通道型受体门控性离子通道型受体（离子通道型（离子通道型受体，受体，Ligand-Gated Channels）配体配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）4-5个亚单位个亚单位（肽链）组成，（肽链）组成，反复反复4次穿过次穿过细胞膜细胞膜受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化或超极化或超极化2. G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (G

13、 protein-coupled receptor)最多，其作用需最多，其作用需G-蛋白参与蛋白参与=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜=氨基酸组成不同导致配体特异性=细胞内部分有GP结合区G-蛋白蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由细胞膜内侧，由 、 、 亚单位亚单位组成组成l Gs：激活：激活AC cAMP l Gi： 抑制抑制AC cAMP 3. 激酶偶联受体激酶偶联受体 l 细胞外段，与配体结合区细胞外段，与配体结合区l 中间段，穿透细胞膜中间段，穿透细胞膜l 细胞内段，激酶，如酪氨酸激酶细胞内段，激酶，如酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生配体：胰岛

14、素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子长因子、血小板生长因子、淋巴因子配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速产生生物学效应产生生物学效应4. 核激素受体核激素受体调节基因受体调节基因受体配体配体 皮质激素、性激素、甲状皮质激素、性激素、甲状腺激素、腺激素、Vit.DEffect四、第二信使四、第二信使 (Second Messengers)l 通过膜上的信号系统，增加通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而

15、发细胞内第二信使的浓度而发挥作用挥作用细胞外信号如何进入细胞内？细胞外信号如何进入细胞内？1. cAMPWell-Established Second Messengers促滤泡素促滤泡素黄体生成素黄体生成素促甲状腺素促甲状腺素甲状旁腺素甲状旁腺素thyrotropin-releasing-hormone酶在病理或药物的作用下受体的在病理或药物的作用下受体的数目和亲和力可发生变化，数目和亲和力可发生变化，1、向上调节和向下调节向上调节和向下调节：2、同种调节同种调节：3、异种调节、异种调节：向上调节向上调节长期使用拮抗剂长期使用拮抗剂-突然停药突然停药敏感性增高敏感性增高心得安；心得安；受体的

16、数目增加受体的数目增加向下调节向下调节受体的数目减少受体的数目减少长期使用激动剂长期使用激动剂异丙肾上腺素治疗哮喘异丙肾上腺素治疗哮喘连续用药后疗效下降（耐受）；连续用药后疗效下降（耐受）； 2、同种调节同种调节：配体作用于其特异性受体，：配体作用于其特异性受体， 使自身的受体发生变化使自身的受体发生变化同种调节。同种调节。 如乙酰胆碱受体、胰岛素受体；如乙酰胆碱受体、胰岛素受体； 3、异种调节、异种调节：配体作用于其特异性受体，对：配体作用于其特异性受体，对 另一种配体的受体产生调节作用。另一种配体的受体产生调节作用。 如如-氨基丁酸受体可被苯二氮卓受体调节；氨基丁酸受体可被苯二氮卓受体调节

17、； 肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和 性激素所调节。性激素所调节。（一）占领学说：（一）占领学说：（三）速率学说：（三）速率学说：（二）修正的受体占领学说（二）修正的受体占领学说 -（备用受体学说）（备用受体学说）（四）变构学说和能动学说（四）变构学说和能动学说六、六、受体理论：受体理论：解释药物的作用、机制、以及药物的构效关系。解释药物的作用、机制、以及药物的构效关系。 1、受体只有与药物结合时才能产生效应；、受体只有与药物结合时才能产生效应； 2、效应的强度与被占领的受体数目与正比；、效应的强度与被占领的受体数目与正比； 3、全部受体被占领时出现

18、最大效应。、全部受体被占领时出现最大效应。 存在问题：存在问题： 1、完全激动剂只需要少量就能发挥、完全激动剂只需要少量就能发挥最大药效；最大药效； 2、药物的效应与占领受体的数目不、药物的效应与占领受体的数目不成比例；成比例； 药物与受体结合产生效应，满足两个条件：药物与受体结合产生效应，满足两个条件： 1、亲和力亲和力 2、内在活性（内在活性（01） （1）完全激动剂）完全激动剂（2）竞争性拮抗剂）竞争性拮抗剂（3）部分激动剂）部分激动剂（4）非竞争性拮抗剂）非竞争性拮抗剂 药物与受体有较强的亲和力，也药物与受体有较强的亲和力，也有较强的内在活性（有较强的内在活性（=1），不需要占），不需要占领全部受体就能产生最大效应领全部受体就能产生最大效应 如：异丙肾上腺素，如：异丙肾上腺素， 1、药物与受体有较强的亲和力，、药物与受体有较强的亲和力， 但缺乏内在活性（但缺乏内在活性（=0），）， 2、本身不能引起效应，、本身不能引起效应， 3、能占据一定量的受体，产生拮抗激动剂、能占据一定量的受体，产生拮抗激动剂的作用。如：心得安；的作用。如：心得安；激动药激动药 递增剂量递增剂量的