计算机辅助药物设计概论

1、构效关系概论（Generality of Structure - Activity Relationships）一单项选择题1以下哪个说法是不合理的A根据在体内的作用方式，药物可分为结构非特异性药物和结构特异性药物B结构非特异性药物的活性主要取决于药物分子的各种理化性质C结构特异性药物的活性与受体间的相互作用有关，D结构特异性药物的活性与药物的各种理化性质有关2以下哪个是药物解离度与生物活性间最合理的关系A合适的解离度，有最大活性B增加解离度，离子浓度增加，活性增强C增加解离度，不利于吸收，活性下降D增加解离度，有利于吸收，活性增强3下述哪个说法不正确A阿司匹林在胃中容易被吸收B可待因在肠中吸

2、收很好C季铵盐在胃肠道均不易吸收D布洛芬在肠道吸收很好4哪个说法不正确A具有相同基本结构的药物，它们的药理作用也相同B最合适的脂水分配系数，可使药物有最大活性C适度增加中枢神经系统药物的脂水分配系数，活性会有所提高D药物的脂水分配系数是影响药物活性的因素之一5两个非极性区的键合形式是A氢键 B离子键 C共价键 D疏水键 6在药物分子的芳环上引入取代基使化合物的亲脂性增大的基团是 A氨基 B羧基 C烷基 D羟基 7可与受体的羧基有相互作用的基团是A苯基 B羟基 C卤素 D烷基 8关于药物与受体相互作用的说法哪个不正确A结构特异性药物的活性与药物和受体的作用有关 B药物与受体以共价键结合时，形成可

3、逆的复合物C药物与受体可逆的结合方式主要是：离子键、氢键、偶极作用、范德华力、电荷转移复合物和疏水作用等。 D药物和受体的作用方式分为可逆作用和不可逆作用 9药物与受体结合时的构象称为A最低能量构象 B优势构象 C最高能量构象 D药效构象10在Hansch方程中，STERIMOL参数表示 A化合物的立体参数 B取代基的电性参数 C取代基的立体参数 D取代基的疏水参数 11以下哪个最符合lgP的定义A化合物的疏水参数 B取代基的电性参数C取代基的立体参数 D取代基的疏水参数12以下哪个是CoMFA方法 A热力学线性模型 B分子连接性方法C比较分子力场分析方法 D距离几何学方法二 、填空题1标准的

4、Hansch方程是 。2用于测定脂水分配系数P值的有机相溶剂是 。3在电荷丰富的分子与电荷相对缺乏的分子间发生的键合是 。4药物从给药到产生药效的过程可分 ， ， 三个阶段。5根据在体内的作用方式，可把药物分为两大类，一类是 药物，另一类是 药物。6药物和受体的可逆成键方式有 ， ， ， ， ， ， 等。7药物的理化性质对药效产生重要影响，影响最重要的三种理化性质是 ， ， 。8 Hansch方法常用的三类参数是 ， ， 。9在用计算机辅助药物设计研究时，如果能在蛋白库中找到受体的三维晶体结构，一般选择 方法进行研究10在用计算机辅助药物设计研究时，如果受体的三维晶体结构不清楚，可供选择的研究

5、方法有（写出三种）： ， ， 。11在研究药物构效关系时，为了延长药物的作用时间一般可引入的最简单的取代基是 12在构效关系研究中logP代表 。 13在Hansch方程中，p表示 ，pKa可以做 参数，从计算化合物的水解常数得到的立体参数是 14分析药物的构效关系，如果引入磺酸基一般可使化合物 ， ， 。15药物产生药效的决定因素主要有 和 。三、名词解释题1QSAR23D QSAR3CADD4CoMFA 5Hansch Analysis6Pharmacophore7Pharmacophoric conformation四、问答题1简述药物与受体的疏水作用对活性的影响。2以莨菪碱为例，说明药

6、物与M胆碱受体可能的作用方式。3药物的解离度与生物活性有什么关系？4药物的亲脂性与生物活性有什么关系？5什么是结构特异性药物和结构非特异性药物？6举例说明几何异构对药效的影响7举例说明药物光学异构体对药物活性的影响8举例说明药物的构象对药物活性的影响9计算机辅助药物设计中，常用的两大类方法各有什么特点？10计算机辅助药物设计中，对于受体的三维结构尚未发现的情况下，常用的三维研究方法有哪些，简述其概况。11计算机辅助药物设计中，直接药物设计常用的方法哪些。12简述CoMFA方法的操作过程。参考答案一、单项选择题1D 2A 3D 4A 5D 6C 7B 8B 9D 10C 11A 12C二、填空题

7、1log 1/C ap 2+ bp + cEs + ds + ×××××× +k 2正辛醇3电荷转移复合物4药剂相；药物动力相；药效相5结构非特异性；结构特异性6离子键；氢键；离子偶极；偶极偶极；范德华力；电荷转移复合物；疏水键7溶解度；分配系数；解离度8疏水性参数；电性参数；立体参数9以生物大分子的3D结构为基础的方法10分子形状分析法； 距离几何学方法；比较分子场分析法11烷基12药物分子的脂水分配系数13取代基的疏水参数；取代基的电性参数；Es14水溶性增加；解离度增加；活性不提高15药物的理化性质；药物和受体的相互作用三 、名

8、词解释题1QSAR全称是Quantitative Structure - Activity Relationships，定量构效关系：是一种新药设计研究方法，是计算机辅助药物设计的一个重要内容。选择一定的数学模式对药物的化学结构与其生物活性间关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。是一种新药设计研究方法，是计算机辅助分子设计的一个重要内容23D QSAR三维定量构效关系：是以药物分子和受体分子的三维结构特征为基础，分析结构与生物活性间的定量关系。3CADD全称是Computer-Aided Drug Design，计算机辅助药物设计：是利用计算机

9、的快速计算功能、全方位的逻辑推理功能、一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生物学科、计算机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合，从药物分子的作用机理入手来进行药物设计，减少了盲目性，节省了大量的人力和物力。4CoMFA全称是Comparative molecular field analysis ，比较分子场分析法：是通过研究药物的优势构象，用各种力场反应分子的整体性质，建立三维的构效关系。该方法可以设计新的先导化合物。5Hansch Analysis，Hansch 方法：又称线性自由能相关模型。Hansch方程的基本通式是： log 1/C ap2 + bp + c Es

10、+ ds + ×××××× +k 。Hansch 方法主要用于2DQSAR的研究，应用化合物的疏水性参数、电性参数和立体参数表达药物的结构特征，分析结构与生物活性的构效关系。Hansch方法是二维的QSAR研究方法，该方法只考虑了化合物与受体作用的位点，没有考虑化合物与受体（酶）的结合时构象的变化，所有参数只能表达二维意义上的结构特点，不能研究与受体三维空间作用的情况，不能研究药物构象和构型对活性的影响。只用于描述药物分子的二维结构，不能定量地描述三维结构与生物活性间的关系。另外只能优化先导化合物，不能发现先导化合物。这些是Hansc

11、h方法的主要缺陷。6Pharmacophore药效团：过去认为，在相同作用类型的药物中可发现化学结构相同的部分，把这部分结构称为药效团。但目前广义的药效团定义是指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水、电性和立体性质，具有相似的构象。例如吗啡是植物来源的镇痛药，有复杂的五环结构；而脑啡肽是内源性镇痛物质，是五肽结构。两者之所以有相同的镇痛活性，是因为它们在三维空间上有相同的疏水部位和立体性质，一些相似基团之间有相近空间距离，并且存在相同的与受体作用的构象，这些因素构成了镇痛的药效团。7Pharmacophoric conformation药效构象：当药物分子与受体相互作用时，药物与受体互

12、补并结合时的构象，称为药效构象。药效构象并不一定是药物的优势构象，不同构象异构体的生物活性也有差异。四、问答题1药物分子中存在非极性部分，在体内，水分子在药物非极性部分及受体的疏水区的外周进行有秩序的排列，当药物的非极性部分与受体的疏水区接近时，两个非极性区间由于水分子有秩序状态的减少，使系统的熵值增高，自由能降低，稳定了两个非极性部分的结合，这种结合也称为疏水键或疏水作用。由于大部分的药物是极性小的结构，疏水作用是药物与受体常见的一种作用方式，常常有增加药物活性的作用。2当莨菪碱类药物与M胆碱受体作用时（图19 1 ），莨菪醇的N可以和M胆碱受体有离子键相互作用，酯的羰基部分可和M胆碱受体有

13、偶极偶极的相互作用，莨菪酸的羟基和M胆碱受体有氢键相互作用，苯环和M胆碱受体的疏水区有疏水键。图19-1 莨菪碱药物与M胆碱受体作用的键合方式3药物多为弱酸性或弱碱性化合物，在体液中部分解离。药物的解离度增加，会使药物离子浓度上升，不易透过生物膜，难于被吸收；而解离度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运，一般只有合适的解离度，才使药物有最大活性。4不同系统的药物对药物的亲脂性有不同的要求。例如，中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障，增强亲脂性，有利于吸收，可增强活性，而降低亲脂性，不利于吸收，活性下降。另外，一般当药物的亲脂性增强，可使作用时间延长。但亲脂性过大，不利于药物的转运过程，不能在

14、脂/水相间的人体组织内转运，无法达到作用部位，也不能产生药效，所以适度的亲脂性，也就是当药物脂水分配系数在一个合适范围时，药物的作用最强。 5药物根据在体内的作用方式，分为结构非特异性药物(Structurally Nonspecific Drugs) 和结构特异性药物(Structurally Specific Drugs)。前者在体内的作用过程与受体无关，其活性主要取决于药物分子的各种理化性质，活性无大的改变。后者的靶点是不同的受体（酶、蛋白），故生物活性主要与药物结构与受体间的相互作用有关，化学结构稍加改变，就会直接影响其药效学性质。计算机辅助药物设计的研究对象主要是与受体有关系的结构特

15、异性药物。6药物的各类异构体显示了药物的三维结构，对药物与受体的互补性及相互作用具有重要影响。药物与受体结合时，在三维结构上与受体的互补性愈大，生物活性也愈强。当药物分子中含有双键，或有刚性或半刚性结构引起药物构型不同时，产生几何异构体。由于几何异构体差别较大，引起药物分子的药效基团和受体之间相互作用的差别较大，生物活性有较大差别。例如抗精神病药氯普噻吨，其顺式异构体作用比反式体强510倍，分析其原因与吩噻嗪类药物作用机理类似，其顺式体的构象与多巴胺受体的底物多巴胺接近。抗溃疡药H2受体拮抗剂雷尼替丁只有反式体有活性，顺式体无活性。7药物的各类异构体显示了药物的三维结构，对药物与受体的互补性及

16、相互作用具有重要影响。药物与受体结合时，在三维结构上与受体的互补性愈大，生物活性也愈强。当药物分子含手性中心时，有光学异构体的存在。对活性的差别表现为三种情况。第一种情况是，不同的异构体活性差别很大如：抗坏血酸的L(+)-异构体的活性为D(-)-异构体的20倍；四个氯霉素光学异构体中，只有D(-)-苏阿糖型的生物活性最高；D(-)-肾上腺素的血管收缩作用较L(+)-异构体强1215倍；D(-)-异丙肾上腺素的支气管扩张作用为L(-)-异构体的800倍等。第二种情况是，光学异构体可显示出不同类型的生物活性。如麻黄碱可收缩血管，增高血压和舒张支气管，用作血管收缩药和平喘药。而它的光学异构体伪麻黄碱

17、几乎没有收缩血管，增高血压的作用，只能作支气管扩张药。第三种情况是光学异构体表现出相同和相等的生物活性。如抗组胺药异丙嗪，两种异构体的作用相同。8药物的各类异构体显示了药物的三维结构，对药物与受体的互补性及相互作用具有重要影响。药物与受体结合时，在三维结构上与受体的互补性愈大，生物活性也愈强。药物分子内各原子和基团的空间排列的不同称为构象异构体。药物与受体相互作用时，药物分子的构象对与受体的互补产生重要的影响。受体的特异性越大，对药物的构象要求越高。许多药物的生物活性与其分子构象密切相关。如多巴胺，反式构象是优势构象，而和多巴胺受体结合时也恰好是以该构象作用，故药效构象与优势构象为相同构象，而

18、扭曲式构象由于两个药效基团OH和NH2间的距离与受体不匹配，故没有活性。9CADD有两类方法，一种是基于机理的药物设计（Mechanism Based Drug Design , MBDD ），另一种是基于结构的药物设计(Structure Based Drug Design , SBDD )。基于机理的药物设计需要针对药物的作用机理，从靶点出发，并且要模拟药物在体内吸收、转运、代谢等过程，目前该法不成熟，还没有成功的例子。基于结构的药物设计方法较为成熟，又可分为类两，一类是直接药物设计，用于受体靶点的三维结构已知的情况下，研究方法是以生物大分子的3D结构为基础，研究药物与受体的相互作用，根据

19、受体受点的形状和性质设计新的药物。另一类是间接药物设计，当受体的三维结构未知时，以小分子的构效关系为基础进行药物设计的方法，可通过研究和模拟药物与受体的结合。10计算机辅助药物设计中，对于受体的三维结构尚未发现时，常用的三维设计新药研究方法有：（1）分子形状分析法（Molecular shape analysis，MSA），该方法是1980年Hopfinger首先研究的。其理论基础是认为药物分子有多种构象，每种构象可视为一种形状，药物活性与这些形状对受体的活性部位（空穴）的适应能力有关。该方法的操作过程是，先计算各药物分子的优势构象，一般以活性最强者为模板，其他分子与其合理叠合，求出分子形状参

20、数 L0（重叠长度）、S0（重叠面积）、V0（ 重叠体积）等，用分子形状参数进行QSAR计算，分析受体活性部位形状，并根据这些参数设计新的化合物。（2）距离几何学方法 (Distance geometry，DG)，Cripper提出，药物与受体的相互作用是通过药物的活性基团与受体受点直接作用产生，其活性强弱与药物和受点的结合能大小有关，通过选择合理的受体结合点分布模型，建立药物活性基团和受体结合点类型相关的能量参数。该法先构造所研究药物的3D模型，选择药物的优势构象，再求出各原子间距离的矩阵(S), 用若干个矩阵表示整个分子的模型。根据活性最高的药物构象，设计一些“空”的结合位点，再根据活性最

21、低的构象，设计一些“实”的结合位点，从距离矩阵的上下限出发，进行搜寻，利用结合能参数，寻找药物基团与受体结合点的模型。（3）Cramer的比较分子场分析法(Comparative molecular field analysis ，CoMFA )。1988年Cramer提出的CoMFA方法，认为当药物与同一受体产生相互作用时，主要通过静电作用、疏水作用、和范德华力等非共价键作用。分子与受体间的这些力场有某种相似性，活性与力场的大小及方向相关。 采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场的空间分布作为化合物结构特征变量，用数学方法建立化合物的生物活性与化合物周围上述各力场空间分布之间关系的模型。

22、用分子力场模型描述受体与配体结合的理化环境，设计新药并预测活性。简单来说，就是用分子场研究药物与受体间的相互作用。 CoMFA方法的一般操作过程是：计算各化合物的优势构象，依据合理的重叠规则，把优势构象重叠在一个能包容全部化合物的空间网格上；根据化合物分子与受体的作用方式，选择合适的探针，用H2O分子做疏水探针，用CH3探针代表范德华力，用H探针研究静电作用，计算探针在每个空间网格上与化合物分子的作用能量，将能量数据与生物活性用偏最小二乘法（Partial least square ，PLS）分析建立力场与活性的QSAR方程，还可通过建立等高线设计和预测新化合物。11计算机辅助药物设计中，直接

23、药物设计常用的方法有：(1)分子对接法（Docking），又称数据库搜寻法（database searching）。自1982年美国Kuntz发展了第一个DOCK程序后，这一方法已得到广泛应用。该法首先要建立拥有大量化合物的三维结构数据库，用DOCK程序，把库中的分子逐一与靶标分子进行“对接”(Docking)，通过不断优化小分子化合物的结构，寻找小分子与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用能，并在三维数据库搜寻与受体受点区域中心相匹配的最佳分子。如HIV 蛋白酶抑制剂的设计就是这种方法成功应用的典范。首先研究了属于天冬氨酸家族的HIV 蛋白酶结构，是一种对称的隧道结构，根据其底物的结构设计了HIV蛋白酶的底物模拟物。通过分子模拟， 用DOCK程序成功设计了抗艾滋病药物沙奎那韦。（2）活性位点分析法（Active Site Analysis, ASA）。该法首先要分析哪些原子和基团可以和受体活性部位有较好的相互作用，把这些原子和基团作为碎片，连接成分子。活性位点可以用碎片连接法，根据靶标分子结合位点的特征，在其空腔中的相应位点上先放置几个与靶标分子相匹配的碎片，然后选择合适的连接片段（Linker）将其连接成一个完整的分子。另外也可以用碎片生长法，