chapter3Antipyretics,analgesicsandnonsteroidalantiinflammatoryagents

1、Chapter 3Analgetics and nonsteriodal antiinflammatory agents3.1 Salicylic Acid -aspirin and aspirinlike drugs AspirinOOOHO2-（乙酰氧基）苯甲酸，又名乙酰水杨酸（乙酰氧基）苯甲酸，又名乙酰水杨酸2-（Acetyloxy）benzoic acidAspirin today must be considered the prototype mild analgetic and antiinflammatory agent. COOHOCOCH3COOOCOCH3COO-OCOC

2、H3NH3CHCH2CH2CH2CH2NH2COOCOO-OCOCH3(CH3)3NCH2CH2OHCONH2OC2H5COOHOOOHCOOHOONHCOCH32ALOHIt has been known that aspirin, and the aspirinlike drugs, have several pharmacological properties: antipyresis, analgesia, and antiinflammatory characteristics.Mechanism of drug action: Inhibitor of cyclooxygenase

3、,Relieve pain by blocking the biosynthesis of prostaglandins(PGs) History： Salicylic Acid was extracted from plant for the first time in 1838。 Salicylic Acid was synthesized successfully in 1860 by organic chemist Kolbe。 After Salicylic Acid its derivatives were used in therapy。 In 1875, salicylic a

4、cid sodium was used as antipyretics as pain relieving agent. In 1866, salicylate ester was used in clinics. In 1853, aspirin was synthesized，in 1899 it was used as a medicine。 阴离子是活性的必要结构，如果酸性降低，阴离子是活性的必要结构，如果酸性降低，虽保持其镇痛作用，但抗炎活性减少。置虽保持其镇痛作用，但抗炎活性减少。置换羟基成酚羟基可以影响疗效和毒性。羧换羟基成酚羟基可以影响疗效和毒性。羧基与羟基的位置若从邻位移到间

5、位或对位，基与羟基的位置若从邻位移到间位或对位，可使活性消失。可使活性消失。SAR：Metabolic reaction: 主要为葡萄糖葡萄糖醛酸或甘氨酸主要为葡萄糖葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此种形式排出体外。的结合物，并以此种形式排出体外。Metabolism of aspirin：Physicochemical properties: By hydrolysis, aspirin produces Salicylic Acid， Salicylic Acid is easily oxygened酚羟基被氧化成醌型有色物质酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色空气

6、中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。促进反应进行。identification： Aspirin present purple colour when contact FeCl3. Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应，析出白色沉淀，并与稀硫酸反应，析出白色沉淀，并发出醋酸臭气发出醋酸臭气synthesis：Side reaction：Paracetamol 化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide

7、 商品名：扑热息痛3.2 phenylamides 白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。水中略溶。Mp.168172Properties：uphenylacetamide was discovered in1886.具很强的解热镇痛作用，称退热冰，并在临床上使用。具很强的解热镇痛作用，称退热冰，并在临床上使用。其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸在临床上已不用在临床上已不用uPhenacetin was discovered with

8、 slight toxin and better activity. Phenacetin was synthesized in 1887.对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床曾广泛用于临床.Development：uPhenacetin对肾有持续性的毒性并可对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜毒性，被各国陆导致胃癌及对视网膜毒性，被各国陆续废弃使用。续废弃使用。uParacetamol was introduced as a antipyretic with very good activity in 1893 。 临

9、床上用于发热、头痛、风湿痛神经临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，毒性低于痛及痛经等，毒性低于Phenacetin。 对硝基苯酚经还原得对氨基酚，再经醋酸酰化后得到本品。synthesis：metabolismu Inflammation and its symptom: The coexistence of the phenomena, redness and heat, with swelling and pain, the ordinary symptoms of inflammation, may, therefore, be considered as sufficient

10、evidence of the presence of the inflammatory condition.是机体对是机体对感染的一种防御机制，主要表现为红肿，疼痛等，引起的感染的一种防御机制，主要表现为红肿，疼痛等，引起的疾病有疾病有:风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等。斑狼疮和强直性脊椎炎等。u苯胺之外，解热镇痛药具有抗炎作用，但长期和大量使用苯胺之外，解热镇痛药具有抗炎作用，但长期和大量使用有肠道反应，对凝血或造血系统有严重的不良反应。有肠道反应，对凝血或造血系统有严重的不良反应。3.3 Pyrazolidones

11、Development: In 1884, Antipyrine was discovered. In 1884, Antipyrine was discovered. 研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物。痛作用的药物。 And then aminopyrine was synthsized by And then aminopyrine was synthsized by modification to antipyrine. Phenazonemodification to antipyrine. Phenazone和和Amin

12、ophenazoneAminophenazone Analgin was synthesized by introducing Analgin was synthesized by introducing sulfonic acid to sulfonic acid to 优点在于水溶性大，可以制成优点在于水溶性大，可以制成注射剂。注射剂。Oxyphenbutazone3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系SARSAR of PhenybutazoneSAR of PhenybutazoneMetabolism of oxyphenbutazone3.4 arylakano

13、ic acids: Aryl acetic acids and Aryl propanoic acidsArOHHHOAr(S)OHCH3HOIndomethacin化学名：化学名：2-甲基甲基-1-（4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-甲氧基甲氧基-2-甲基甲基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸乙酸 （1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid） 5-羟色胺（羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化）为炎症的化学致痛物质，学致痛物质，Serotonin的体内生物来源与的体内生物来源与色氨酸（色氨酸（Tryptopha

14、n）有关，发现风湿患）有关，发现风湿患者体内者体内Tryptophan代谢水平较高。代谢水平较高。 Development of indomethacin： discovered indomethacin from 300 indolike compounds.suage：风湿性和类：风湿性和类风湿性关节炎，其毒风湿性关节炎，其毒副作用较严重。副作用较严重。metabolism：inhibits the biosynthesis of prostaglandins instead of serotonin。齐多美新（齐多美新（Zidometacin）为）为Indometacin中氯原子以叠氮中

15、氯原子以叠氮基取代的化合物，动物实验显示比基取代的化合物，动物实验显示比Indometacin的抗炎作用的抗炎作用强，且毒性较低。强，且毒性较低。Metabolic reaction of Indomethacinsynthesis：Ibuprofen化学名：化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸异丁基苯基）丙酸 Methyl-4-(2-methylpropyl) benzeneacetic acidSAR of arylalkanoic acids Metabolism of IbuprofenSynthesisNaproxen化学名：（+）-甲基-6-氧甲基-2-萘乙酸 （+）-6-Metho

16、xy- -methyl-2-naphthaleneacetic acidSynthesis of NaproxenDiclofenac Sodium化学名：2-（2，6-二氯苯基）氨基苯乙酸钠 （sodium 2-(2,6-Dichlorophenyl) amino benzeneacetic acid）Metabolism of Diclofenac Sodiumsynthesis化学名：化学名： 2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-（2-吡啶基）吡啶基）-2-1，-苯苯并噻嗪并噻嗪-甲酰胺甲酰胺-1，1-二氧化物（二氧化物（4-Hydroxy-2-methy1-N-2pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxid）,别名炎痛昔康。别名炎痛昔康。3.5 1,2-benzothiazines, also called oxicams mechanism： Piroxicam can inhibit cyclooxygenase for biosynthesis of arachidonic ac