医学科研选题与设计

1、宁波大学医学院宁波大学医学院 沈其君沈其君l医学科研的基本程序医学科研的基本程序l医学研究的常见类型医学研究的常见类型 l实验研究的基本要素与设计的基本原则实验研究的基本要素与设计的基本原则l常见的研究设计类型常见的研究设计类型l调查研究的基本内容调查研究的基本内容l调查研究的常用技术调查研究的常用技术l常见的随机抽样方法常见的随机抽样方法l研究设计方案的制定研究设计方案的制定l研究设计方案的评价研究设计方案的评价l医学科研的基本程序医学科研的基本程序l医学科研设计的意义医学科研设计的意义l医学科学研究的类型医学科学研究的类型v项目的先进性与创新性项目的先进性与创新性v项目的研究意义项目的研究

2、意义( (社会经济效益社会经济效益, ,应用前景应用前景) )v项目的研究工作基础和现有条件项目的研究工作基础和现有条件v研究设计科学性和合理性研究设计科学性和合理性 总结成文总结成文 整理与分析整理与分析 调查与试验调查与试验 研究方案形成研究方案形成 开题报告开题报告 初预试验初预试验 段段 阶阶 初步设计初步设计 题题 立立 文献资料调研文献资料调研 问题提出问题提出l手工检索手工检索index medicus(IM), biological abstracts(BA), chemical abstracts(CA), science citation index(SCI), 詞（辞）典

3、、字典，药典，百科全书、年鉴，手册等；l数据库检索数据库检索 MEDLINE 光盘数据库，中国生物医学文献数据库(CBMDisc)，中国学术期刊全文数据库，EMBASE数据库（药学），BA on CD数据库，CA on CD数据库，SCI数据库；lPubMed检索 提供MEDLINE服务 (/PubMed)lMedical Matrix检索 临床医学信息资源库（)lMedical World Search 检索 （)l万方数据的检索 ()l其他医学网站 在科学研究实施前，应用医学专业知识在科学研究实施前，应用医学专业知识

4、和研究设计的原理、原则和方法，对将和研究设计的原理、原则和方法，对将要进行的研究项目的目的意义、目标与要进行的研究项目的目的意义、目标与内容、对象与观察指标、研究方法与设内容、对象与观察指标、研究方法与设计路线等有一个全面的计划和安排，并计路线等有一个全面的计划和安排，并制定出一个具体的方案。制定出一个具体的方案。 专业设计：创造性与有用性 统计设计：重复性与经济性 医学研究的特点医学研究的特点 研究对象 研究方法医学研究历史教训医学研究历史教训 三个例子医学研究的发展趋势医学研究的发展趋势 交叉融合 数量化 多因素综合作用 v良好的研究设计可用较少的人力、物力和财力获得丰富可靠的资料；v能较

5、好地控制试验误差和混杂，并作出估计，保证结果的可靠、可重复；v利用多因素试验设计方法，在一个试验中按排多个研究因素，提高试验的效率；v一份良好的设计是整个科研过程的依据。实验研究实验研究 在严格控制实验条件下，研究因素由研究者主动给予受试者（研究对象）按排的一种研究。调查研究（观察性研究）调查研究（观察性研究） 是指研究因素不受研究者主观控制，而是对现场或人群中已经客观存在的现象、差别和联系进行观察和调查。 两者关系两者关系 结合使用，相互补充 临床试验(药物、 随机对照试验 疗法、手术） 配对设计实验研究 实验室(动物)试验 配伍组设计 人群干预试验 交叉试验设计 新材料等医工结合 析因试验

6、设计 正交试验设计 横断面研究设计 临床观察 两组或多组对照研究 诊断试验 诊断试验设计与评价 调查研究 现况调查 医学随访研究设计 病因探索 病例对照研究设计 预后研究 前瞻性研究设计 v实验研究的三个基本要素实验研究的三个基本要素v实验设计的三个基本原则实验设计的三个基本原则v样本大小的估计样本大小的估计v偏倚和误差的控制偏倚和误差的控制v常见的研究设计类型常见的研究设计类型研究因素（处理因素）研究因素（处理因素）受试对象（研究对象）受试对象（研究对象）实验效应（研究观察指标）实验效应（研究观察指标）新药临床试验的例子新药临床试验的例子概念：研究者感兴趣的对试验有影响的概念：研究者感兴趣的

7、对试验有影响的试验条件或因素；试验条件或因素；研究因素可以外部施加，也可本身具有；研究因素可以外部施加，也可本身具有；确立和区分研究因素与非研究因素确立和区分研究因素与非研究因素(混杂混杂)；研究因素的标准化；研究因素的标准化；确定因素的水平和因素的个数。确定因素的水平和因素的个数。 （因素所处的不同等级或状态）（因素所处的不同等级或状态）l研究对象研究对象 人、动物、微生物和寄生虫及人、动物、微生物和寄生虫及一部分（正常、病理）一部分（正常、病理）; ;l制定纳入标准与排除标准制定纳入标准与排除标准l动物试验动物试验 同质、敏感、反应稳定、来源容易同质、敏感、反应稳定、来源容易l人体试验（病

8、例选择）人体试验（病例选择）诊断明确，分型、诊断明确，分型、分期，年龄、性别、民族等，服药史，分期，年龄、性别、民族等，服药史，依从性（门诊与病房病例）依从性（门诊与病房病例）l实验效应是研究因素作用于受试对象的实验效应是研究因素作用于受试对象的客观反应与结果，通过观察指标来表达；客观反应与结果，通过观察指标来表达；l指标的针对性指标的针对性 与研究问题有本质联系，l指标的客观性指标的客观性 主观指标与客观指标l指标的灵敏性指标的灵敏性 指标对研究因素的反应l指标的精确性指标的精确性 准确性与精密性l定量指标定量指标 定量指标和定性指标l定性与主观指标的处理技术定性与主观指标的处理技术实验设计

9、的思想实验设计的思想 非比较研究思想非比较研究思想 传统比较研究思想传统比较研究思想 现代比较研究思想现代比较研究思想实验设计的基本原理实验设计的基本原理实验设计的三个基本原则实验设计的三个基本原则l重复原则重复原则l随机化原则随机化原则l对照原则对照原则l空白对照空白对照 实验组实验组 T+F1 Et+Ef1 对照组对照组 0+F2 0 +Ef2 l标准对照标准对照 实验组 T1+F1 Et1+Ef1 对照组 T2+F2 Et2+Ef2 v 研究设计中只有当研究设计中只有当F F1 1=F=F2 2时，研究因素的时，研究因素的效应才能识别，效应才能识别，F F1 1=F=F2 2表示比较各组

10、间在表示比较各组间在主要的非研究因素上均应相等或相近主要的非研究因素上均应相等或相近 重复原则重复原则 对照原则对照原则 随机化原则随机化原则对照的意义对照的意义 没有对照，没有比较，没没有对照，没有比较，没有鉴别；设立合理的对照组有鉴别；设立合理的对照组 1 1、鉴别处理因素与非处理因素的作用、鉴别处理因素与非处理因素的作用 2 2、控制和减少试验误差、控制和减少试验误差 3 3、对比作用与实验条件监控作用、对比作用与实验条件监控作用合理对照的原则合理对照的原则：各组例数相等：各组例数相等 各组间均衡可比各组间均衡可比组间均衡性（齐同可比性组间均衡性（齐同可比性） 1 1、什么叫组间均衡性、

11、什么叫组间均衡性 组间均衡性组间均衡性：比较各组间除研究因素外，对试验有影响的非研究因素和试验条件均应相同或相近。 2、在研究设计和试验过程中应从下列四个方面考虑组间均衡性： (1)研究对象性质相同 (2)试验条件要一致 实验环境 仪器 试剂 (3)研究者或操作者要一致 交叉 随机分配 (4) (4)时间或试验次序要一致时间或试验次序要一致 同时交叉进行同时交叉进行 3 3、实现均衡可比的手段或方法：、实现均衡可比的手段或方法： (1)(1)随机化随机化 研究对象、操作者、试验次序研究对象、操作者、试验次序 要随机分配要随机分配 (2)(2)配对与分层配对与分层 配对、配伍组设计、分层配对、配

12、伍组设计、分层随机随机 (3)(3)双盲双盲 盲法的意义和概念盲法的意义和概念 单盲单盲 双盲双盲 安慰剂安慰剂 揭盲揭盲 (4)(4)交叉均衡交叉均衡 4、组间均衡性测定（检验）组间均衡性测定（检验）是指在获得资料后通过主要非处理因素（混杂因素）进行组间假设检验以考察各比较组间的均衡可比性。 均衡性检验方法：首先要考察样本例数，再对各项混杂因素在组间分布或构成进行检验，数值变量既要检验平均水平又要检验离散趋势，分类资料检验其构成。 不均衡的处理：应用多因素统计方法对不均衡因素进行调整基础上再进行组间比较。（混杂因素两段调整） 例例：在对某滴眼液治疗角膜炎的在对某滴眼液治疗角膜炎的期临床试期临

13、床试验中需对验中需对“就诊时已发病天数就诊时已发病天数”进行均衡性检进行均衡性检验。验。 试验组试验组 对照组对照组 P P值值 均均 数数 3.77 6.70 0.053.77 6.70 0.05 标准差标准差 5.67 57.66 0.015.67 57.66 0.01空白对照空白对照 对照组不施加任何处理措施对照组不施加任何处理措施标准对照标准对照 公认有效的药物、现有的标准公认有效的药物、现有的标准方法或常规方法方法或常规方法相互对照相互对照 各比较组互为对照各比较组互为对照实验对照实验对照 在对实验组实施处理因素时必在对实验组实施处理因素时必须伴随一个对试验有影响的因素，此因须伴随一

14、个对试验有影响的因素，此因素称为实验因素，对照组必须施加实验素称为实验因素，对照组必须施加实验因素。举例说明因素。举例说明自身对照自身对照 对照与实验措施在同一实验对对照与实验措施在同一实验对象身上实施象身上实施安慰剂对照安慰剂对照 对照组施加安慰剂对照组施加安慰剂阳性对照阳性对照 采用已肯定疗效的药物为对照，采用已肯定疗效的药物为对照，如标准对照、弱阳性对照如标准对照、弱阳性对照阴性对照阴性对照 不含研究中处理因素的对照，不含研究中处理因素的对照，如空白对照、安慰剂对照、（实验对照）如空白对照、安慰剂对照、（实验对照）历史对照历史对照 不能实验研究中的对照不能实验研究中的对照u保证各组间均衡

15、可比的重要手段保证各组间均衡可比的重要手段u在实验研究中，研究对象有同等的可能在实验研究中，研究对象有同等的可能被分到比较各组中去被分到比较各组中去u在调查研究中，总体中每个个体有同等在调查研究中，总体中每个个体有同等的可能被抽到样本中来的可能被抽到样本中来u随机数字表、随机排列表和计算机产生随机数字表、随机排列表和计算机产生的随机数的随机数l 意义意义 样本含量少，抽样误差大，样本含样本含量少，抽样误差大，样本含量大，非抽样误差也可能大；组间均衡量大，非抽样误差也可能大；组间均衡性、实验结果的可靠性和重现性；性、实验结果的可靠性和重现性；l概念概念 保证研究结论具有一定可靠性的前保证研究结论

16、具有一定可靠性的前提条件下，所确定的最少样本含量；提条件下，所确定的最少样本含量；l考虑因素考虑因素应用范围与人力、物力和财力；应用范围与人力、物力和财力；l方法方法 查表法或计算法查表法或计算法l前提条件前提条件 允许误差、允许误差、总体变异、总体变异、资料类型与设计类型。资料类型与设计类型。l样本大小估计的前提条件（决定参数）样本大小估计的前提条件（决定参数）l允许误差：研究者提出的希望发现或允许控制的样本与总体或两样本间差别大小;如=|X1-X2|, =|X-|, =|p-|;l和 大小l已知或l单双侧、设计类型、指标类型l凭经验估计（约定俗成）凭经验估计（约定俗成） 正常值范围估计（正

17、常值范围估计（100 100 人以上）人以上） 肿瘤调查（万人以上，几千人）肿瘤调查（万人以上，几千人） 人口普查（人口普查（10%10%，5%5%）l查表法（本教材中未给出）查表法（本教材中未给出）l尝试法（估计法）尝试法（估计法） l l公式 完全随机设计、两组、数值变量 可取单侧或双侧，一般取0.05; 只取单侧，一般取0.10，最大取0.20， s 取s1和s2中大者， ，t和t的取值与n有关，不能直接估计n。用u和u代替 t和t ，其结果再加23例即可。221)( 2sttnn21XX l公式公式 其中= ，S=Sd , 和的取值同上，这里的n为对子数。 t和t的取值与n有关，不能直

18、接估计。2)(dttndl公式公式 其中=| - |, =S, 和的取值同上, t和t的取值与n有关，不能直接估计n大小。 2ttnXl完全随机设计 多组 计量资料kiikiikXXkSn12122) 1/()()/(N为样本量,k为组数, 分别为各组样本均数与标准差,值根据,1,2查表确定.iiSX,l公式公式 完全随机设计、两组、两分类完全随机设计、两组、两分类221112122111212121sinsin21sinsin6 .164112uunnuunnuunncc c为合并率为合并率0.30.7度单位度单位弧度作单位弧度作单位l公式公式 配对设计、两分类配对设计、两分类 2,222c

19、cccacbabuun甲甲 法法乙法乙法合合 计计+ + a b c d合计 a+c b+d na+b c+dl估计总体均数的样本大小估计总体均数的样本大小 取单双侧，一般取0.05，=S，=| - |。l估计总体率的样本大小估计总体率的样本大小 =p，=|p - | 2uNX221uNl偿试法各种研究设计下估计公式的作用偿试法各种研究设计下估计公式的作用l估计样本含量大小l利用各个公式可以计算相应各种研究的设计效率，即计算l （1- ）大小完全随机设计完全随机设计配对设计配对设计配伍组设计配伍组设计交叉试验设计交叉试验设计析因试验设计析因试验设计正交试验设计正交试验设计横断面研究设计横断面研

20、究设计病例对照研究设计病例对照研究设计前瞻性研究设计前瞻性研究设计医学随访研究设计医学随访研究设计医学诊断试验设计与评价医学诊断试验设计与评价1 1、设计方法、设计方法 确定研究因素与水平确定研究因素与水平( (单因素两组或多单因素两组或多 组）组） 确定研究对象（入选与排除标准）确定研究对象（入选与排除标准） 将研究对象随机分到各组，或从不同将研究对象随机分到各组，或从不同 的总体中随机抽取样本进行比较的总体中随机抽取样本进行比较 试验或测定试验或测定2 2、随机化分组、随机化分组3 3、优缺点：、优缺点： (1)(1)设计与分析简单设计与分析简单, ,易于实施；易于实施； (2)(2)只能

21、安排单因素；只能安排单因素； (3)(3)随机误差相对较大；随机误差相对较大； (4)(4)个体变异较大，有些混杂因素难以控个体变异较大，有些混杂因素难以控制或需要探索时，可采用分层随机设计制或需要探索时，可采用分层随机设计v随机化分组 例：试将18个病人随机分成3组 编编 号号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 抄随机数抄随机数 8 6 13 5 12 1 4 3 9 2 17 14 11 7 16 15 10 0 所属组别所属组别 B B C A C A A A B A C C B B C C B A A A组组 4 6 7 8 10

22、 18 B B组组 1 2 9 13 14 17 C C组组 3 5 11 12 15 16 预选对象预选对象实验组实验组对照组对照组随机化随机化受受 试试 者者按按纳纳入入标标准准实验组实验组对照组对照组实验组实验组实验组实验组第一层第一层第二层第二层受试者受试者预选对象预选对象按按纳纳入入标标准准按特征分层按特征分层随机化随机化随机化随机化1 1、设计方法、设计方法 确定一个因素和两个水平确定一个因素和两个水平( (实验组与对实验组与对 照组）照组） 确定研究对象和配对条件，将对象按确定研究对象和配对条件，将对象按配对条件相同的原则配成对子配对条件相同的原则配成对子 随机将每对对象分到两组

23、中去随机将每对对象分到两组中去 一个试验由若干对组成一个试验由若干对组成(5) (5) 配对条件配对条件 ：主要非处理因素（研究对：主要非处理因素（研究对象的特征、实验环境或条件），动物试象的特征、实验环境或条件），动物试验中条件可严些，临床上条件不可过多验中条件可严些，临床上条件不可过多 (6) (6) 配对设计变型配对设计变型 治疗前后的比较，同一治疗前后的比较，同一批标本分别用两种方法检测，同一批病批标本分别用两种方法检测，同一批病人分别用两种方法诊断，局部试验中人人分别用两种方法诊断，局部试验中人体左右侧的对比；体左右侧的对比； 2 2、随机分组、随机分组 3 3、优缺点、优缺点 (1

24、) (1) 组间可比性好，节省样本组间可比性好，节省样本大小，试验效率高；大小，试验效率高； (2) (2) 对研究对象有一定的要求，临床上有对研究对象有一定的要求，临床上有一定难度一定难度 1 1、设计方法、设计方法 (1) 确定研究因素和水平（多个处理组）； (2) 确定研究对象和匹配条件，将研究对象按匹配条件一致的原则配成区组（配伍组）； (3) 每一区组内的个体随机分到各处理组； (4) 一个试验由若干个区组组成。 (5) 区组的定义：实验条件相同，实验对象性质相近的组称为区组（配伍组）。 (6) 随机区组设计的三个条件： a 一个试验由若干个区组组成 b 区组内研究对象的个数等于处理

25、组数 c 区组内对象随机分到各处理组 (7) 随机区组设计的变型：治疗前后不同时间的比较，同一批样品不同方法或不同实验室检测进行比较。 2 2、随机化分组、随机化分组 ( ( 例例) ) 已按动物特征配成已按动物特征配成6 6区组区组, ,每个区组每个区组4 4个体个体, ,现进行随机化分现进行随机化分组。组。动物编号动物编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 121 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12随机数字随机数字 1 4 3 2 1 2 4 3 2 1 4 31 4 3 2 1 2 4 3 2 1 4 3处处 理理 组组 a d c b a b d c b a

26、 d ca d c b a b d c b a d c 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 2413 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 3 2 4 1 3 2 1 4 3 2 1 4 3 2 4 1 3 2 1 4 3 2 1 4 c b d a c b a d c b a d c b d a c b a d c b a d 3 3、优缺点、优缺点 (1) (1) 可安排一个因素，也可安排两个因素；可安排一个因素，也可安排两个因素； (2) (2) 误差小、均衡性好、节省样本含量，误差小、均衡性好、节省样本含量，统计效率高；统计效率

27、高； (3) (3) 不能分析交互作用不能分析交互作用 (4) (4) 区组内的对象在试验中易发生意外，区组内的对象在试验中易发生意外，影响整个试验。影响整个试验。1 1、设计方法设计方法 将将A A、B B两种处理（因素的水平）先后两种处理（因素的水平）先后施于同一批对象，随机地使一半对象先施于同一批对象，随机地使一半对象先接受接受A A处理，后接受处理，后接受B B处理，另一半先接处理，另一半先接受受B B处理后接受处理后接受A A处理，两种处理在全部处理，两种处理在全部试验过程中交叉进行试验过程中交叉进行，所以称为交叉试所以称为交叉试验设计。设计步骤为验设计。设计步骤为： 研究者提出比较

28、的两种研究者提出比较的两种A A、B B处理；处理； 选取同质性好的研究对象，按配对设选取同质性好的研究对象，按配对设 计方法配成对子，或随机地分成实验组计方法配成对子，或随机地分成实验组与对照组；与对照组； 随机确定每对中一个对象的试验顺序随机确定每对中一个对象的试验顺序A BA B，另一个为，另一个为B A B A ，或随机确定实验，或随机确定实验组与对照组中一组的试验顺序为组与对照组中一组的试验顺序为A BA B，另一组为另一组为B AB A； 按下列过程进行试验按下列过程进行试验 对子对子 1 A1 A处理处理 B B处理处理 对子对子 2 B2 B处理处理 A A处理处理 洗脱洗脱

29、洗脱洗脱 第一组第一组 A A处理处理 B B处理处理 第二组第二组 B B处理处理 A A处理处理 洗脱期洗脱期 第一阶段第一阶段 洗脱期洗脱期 第二阶段第二阶段消除了试验顺序的影响；消除了试验顺序的影响；T节省样本，控制条件，实验效率高；节省样本，控制条件，实验效率高；T对两种处理的效应作出精细估计与比较；对两种处理的效应作出精细估计与比较；T可以分析比较处理间（组间比较和病人可以分析比较处理间（组间比较和病人内的比较）、病人间和先后顺序间的差内的比较）、病人间和先后顺序间的差异；（方差分析）异；（方差分析）T两次观察时间不能过长，处理不能有持两次观察时间不能过长，处理不能有持久效应；久效

30、应；T不能分析因素间的交互作用；不能分析因素间的交互作用；T应用于间断性发作或反复发作的疾病；应用于间断性发作或反复发作的疾病；T应用于药物或某些疗法治疗慢性病（高应用于药物或某些疗法治疗慢性病（高血压、类风湿性关节炎、肿瘤）症状和血压、类风湿性关节炎、肿瘤）症状和体征的缓解或减轻；体征的缓解或减轻；T应用于药物制剂的生物等效性研究应用于药物制剂的生物等效性研究T应用临床研究的旱期阶段。应用临床研究的旱期阶段。1、问题提出 (1) 多因素、因素间交互作用多因素、因素间交互作用 (2)交互作用概念：例. 两种治高血压新药 因素B 因素A A1水平 A2水平 B1水平 4 6 2 B2水平 8 1

31、0 2 4 4 A1 A2 A2-A1 B1 4 6 2 B2 8 16 8B2-B1 4 10 A1 A2 A2-A1 B1 8 12 4 B2 16 10 -6B2-B1 8 -2协同作用协同作用拮抗作用拮抗作用l若一个试验中有两个因素（若一个试验中有两个因素（A A和和B B），当），当A A因素取不同水平时可使因素取不同水平时可使B B因素的效应发因素的效应发生改变，反之，生改变，反之，B B因素取不同水平时也可因素取不同水平时也可使使A A因素的效应发生改变，则称因素的效应发生改变，则称A A因素和因素和B B因素间有交互作用。因素间有交互作用。l两因素间的交互作用称为一阶交互作用，

32、两因素间的交互作用称为一阶交互作用，三因素及以上因素间的交互作用称为二三因素及以上因素间的交互作用称为二阶或高阶交互作用。阶或高阶交互作用。 2、析因试验设计的概念 (1) 析因试验设计方法是将每个因素的所有水平互相交叉组合在一起形成总的处理组(比较组)。 因素B 因素A A1水平 A2水平 B1水平 a1b1 a2b1 B2水平 a1b2 a2b2 (2) 处理组数处理组数=水平数水平数因素数因素数 例1. 2个因素,每个因素3个水平 32 =9 例2. 3个因素,每个因素3个水平 33 =27 例例3. 23. 22 23=123=12 (3) (3) 处理或处理组的概念处理或处理组的概念

33、 单因素试验中，处理代表因素的水平 多因素试验中，处理表示因素水平组合 1、确立试验的因素与水平 例：某医院研究A、B两种物药对子宫的收缩作用，以大白鼠为研究对象，并考滤鼠内激素水平对收缩作用的影响，试作析因试验设计。 考察因素为A药、B药和激素水平（C因素）3个，每个因素假设均为两个水平，试作析因试验设计。 2、确定试验总处理组数、确定试验总处理组数 2 23 3=8=8 3 3因素因素2 2水平交叉形成处理组水平交叉形成处理组 处理组别处理组别 试验条件试验条件 A A药药 B B药药 激素水平激素水平 1 A1 B1 C1 2 A2 B1 C1 3 A1 B2 C1 4 A2 B2 C1

34、 5 A1 B1 C2 6 A2 B1 C2 7 A1 B2 C2 8 A2 B2 C2 上例C因素为内在因素，处理组设置时通过选取不同水平的对象来实现3、确立各处理组的样本含量与研究对象的分配方法 完全随机设计与配伍组设计的分配方法或其他方法 4、试验 5、统计分析方法 方差分析l可分析与比较多个因素的效应及相互间的交互作用；l从各因素的全搭配中挑选出最佳试验条件（治疗方案）或最优试验条件的方向；l每个因素的效应是在其他因素变动条件下进行试验，结论较为可靠；l对因素间交互作用分析较为完全，但当因素与水平过多,组数相当大,分析困难，故一般多用简单的析因试验。l问题提出: 析因试验设计是将各因素

35、各水平交叉分组全搭配形成各处理组. 因素B 因素A A1水平 A2水平 B1水平 a1b1 a2b1 B2水平 a1b2 a2b2l问题l1.一个因素的各水平间,另一个因素的水平数与水平值不同,或者说因素的水平是随机的; 2.各因素间本身有隶属关系例1 研究某种中草药提取的有效成份黄酮的含量,探讨有无地域差别和取材部位的差别,此药来源于三个不同地区,取材部分来自根、茎、叶，试作实验设计地区地区1地区2地区3根茎叶根茎根茎叶细胞细胞1细胞2细胞3机器1机器2机器1机器2机器1机器2例 2 现有三种细胞，对于每一种细胞，从功能相近的18个机器中随机选择两个，作为机器1与2，对于每个细胞，机器1与2

36、是不同的，构成如下设计图，机器嵌套在细胞内 例3 为了试验某种抗菌药，对小白鼠进行试验。对一批小白鼠没有注射抗菌药（A1），另一批注射了抗菌药（A2），然后让它们被某种细菌感染，看成活率有无明显的不同。统计成活率时按小鼠性别分别统计。然后让活的小白鼠分别在A1和A2内部交配得第一代B1、第二代B2和第三代B3，按性别统计成活率（）。得到试验结果如下：l嵌套设计的处理组不是按各因素各水平的交叉全面组合，而是各因素按其隶属关系进行系统分组，先按A因素的p个水平分成p组，然后在不同的水平（组）再按B因素水平来分组， B因素的水平随A因素的水平不同而不同，按A、B因素水平分组后，再按C因素分组，依此类

37、推。1、确定研究因素与水平；2、根据专业构建嵌套结构，确定处理组3、确定研究对象，对象可以随机分配，有时不能随机分配；4、确定各处理组重复数（样本量），至少每一个处理组重复数在2以上；5、试验或实验6、数据分析，用嵌套设计的方差分析l裂区设计(split-plot design)可以是析因设计的特殊形式，也可以多个完全随机主设计、随机区组设计组合。最早用于农业，在田间试验中，首先将田块分几个大区，再将每一大区分为若干小区。在大区水平上上施加处理因素A，在小区水平上施加处理因素B。假如A有 2个水平：a1、a2，B有3个水平：bl、b2、b3，就可将试验田块分为 2个大区，分别配置 a1、a2。

38、将每个大区划分为三个小区，配置bl、b2、b3。这种设计框架如下：bl、b2、b3。这 种设 计框 架如 下 ： 推广到 一般 形式 ，这 里大 区称为 一级 实验 单位 ，小 区称二 级实 验单 位。 作用 于一级 实验 b3 b2 b1 b3 b2 b1 小区 B的 水平 a2 a1 大区 A的 水平 推广到一般形式，这里大区称为一级实验单位，小推广到一般形式，这里大区称为一级实验单位，小区称二级实验单位。作用于一级实验单位的因素为区称二级实验单位。作用于一级实验单位的因素为A A因素，作用于二级实验单位的因素为因素，作用于二级实验单位的因素为B B因素。根据因素。根据一级实验单位是否可形

39、成区组，这种设计又可分为一级实验单位是否可形成区组，这种设计又可分为完全随机裂区设计和随机区组裂区设计。完全随机裂区设计和随机区组裂区设计。 l从变异的角度分析，在这种设计中，因素从变异的角度分析，在这种设计中，因素B B的的变异性要小于因素变异性要小于因素A A的变异性，因为因素的变异性，因为因素A A只是只是在一级实验单位实施的，没有重复。故在配置在一级实验单位实施的，没有重复。故在配置因素时，应将主要因素作为因素时，应将主要因素作为B B，配置在二级实，配置在二级实验单位上，而重要性相对小一点的因素作为验单位上，而重要性相对小一点的因素作为A A，配置在一级实验单位上。配置在一级实验单位

40、上。l裂区设计与析因设计差别在于析因设计的各因裂区设计与析因设计差别在于析因设计的各因素交叉分组形成的处理全部作用于同一级别的素交叉分组形成的处理全部作用于同一级别的实验单位，而裂区设计的因素分别作用于不同实验单位，而裂区设计的因素分别作用于不同级别的实验单位。级别的实验单位。 l裂区设计与后述的嵌套设计的区别在于嵌套设计并没有将实验对象分成一级和二级实验单位，而是将因素分成一级和二级处理因素，并且二级因素的水平随一级因素的水平改变而改变。裂区设计的B因素水平不随A因素的水平改变而改变。表 7-7 家兔皮肤损伤直径（mm） 毒素浓度（B 因素） 注射药物（A 药物） 家兔编号 低浓度（b1）

41、高浓度（b2） 1 15.75 19.00 4 15.50 20.75 6 15.50 18.50 7 17.00 20.50 抗毒素（a1） 10 16.50 20.00 2 18.25 22.25 3 18.50 21.50 5 19.75 23.50 8 21.50 24.75 生理盐水（a2） 9 20.75 23.75 本题与嵌套设计类似，但 B 的各水平不随 A 水平的变化而变化，故为裂区设计，根 将将1010只家兔随机等分两组，一组注射抗毒素，一组注射生只家兔随机等分两组，一组注射抗毒素，一组注射生理盐水作为对照。分组后，每只家兔取甲、乙两部位，分理盐水作为对照。分组后，每只家兔

42、取甲、乙两部位，分别注射低浓度毒素和高浓度毒素，观察指标为皮肤受损范别注射低浓度毒素和高浓度毒素，观察指标为皮肤受损范围直径，结果如表围直径，结果如表7-77-7所示所示 A因素因素瘤株瘤株因素因素B浓度浓度 区 组因素A瘤株瘤株因素B浓度浓度 区 组123123s18000.80 0.760.36EC00.31 0.550.320.0300.36 0.260.310.0300.20 500.17 0.280.160.0500.38 0.180.260.0750.28 750.25 0.210.14HS00.74 0.430.57ARS00.48 0

43、.570.330.0300.50 0.460.320.0300.18 0.300.290.0500.42 500.44 0.270.270.0750.36 0.260.320.0750.22 0.300.37研究蛇毒的抑瘤作用，用四种瘤株接种小白鼠，研究蛇毒的抑瘤作用，用四种瘤株接种小白鼠，再用四种浓度的蛇毒注射小白鼠，先将再用四种浓度的蛇毒注射小白鼠，先将4848只小只小白鼠分为三个区组，每个区组白鼠分为三个区组，每个区组1616个，再分成四个，再分成四个次区组，实验设计方案如下：个次区组，实验设计方案如下：l确定研究因素与水平，并确定一级因素与二级因素；l将因素的各水

44、平交叉分组形成各处理组（类同于析因设计）；l确定研究对象，并确定研究对象的分配方案完全随机裂区设计与随机区组裂区设计；l实验或试验；l数据分析裂区设计的方差分析l问题提出问题提出 因素与水平较多时因素与水平较多时 4 44 4=256=256l 可否利用一部分因素水平的搭配试验，可否利用一部分因素水平的搭配试验，勿略高阶交互作用，又不降低试验效率勿略高阶交互作用，又不降低试验效率l正交设计的概念正交设计的概念：正交试验设计是利用正交试验设计是利用已经设计好的正交表对多因素进行设计、已经设计好的正交表对多因素进行设计、试验和分析，其原理是根据各因素间的试验和分析，其原理是根据各因素间的相互关系，

45、从各因素各水平的全搭配中相互关系，从各因素各水平的全搭配中挑选若干必不可少的搭配进行试验，从挑选若干必不可少的搭配进行试验，从而大大减少处理组数与试验次数。而大大减少处理组数与试验次数。v正交表正交表 正交表的表示为： L Ln n ( k ( km m ) n, m, k=1, 2, 3, ) n, m, k=1, 2, 3, 其中L表示正交表，n表示试验次数，k表示因素的水平数，m表示列数（最多允许安排的因素个数和交互作用项个数），常见的正交表有：L4( 23 ), L8 ( 27), L16 ( 215), L32 (231), , L9 ( 34 ), L18 ( 37), L27(

46、313 ), , L16 ( 45 ), , L25 ( 56 ), , L15 ( 4229)等。 表4.3 L9（34）正交表 试验号 1 2 3 4 1 1 1 1 1 2 1 2 2 2 3 1 3 3 3 4 2 1 2 3 5 2 2 3 1 6 2 3 1 2 7 3 1 3 2 8 3 2 1 3 9 3 3 2 1l正交表的性质正交表的性质l表中每一列中出现各种数字的次数相同；l对任意两列，将同一横行的两个数字组成有序数对，那么每种数对出现的次数相同；l在比较分析某一因素的各水平时其他因素是在同等条件下。 例例 为了研究磁疗对烫伤治疗的消肿作用，某研究所为了研究磁疗对烫伤治疗

47、的消肿作用，某研究所对白鼠进行试验，选取磁场强度（对白鼠进行试验，选取磁场强度（A A），磁疗时间（），磁疗时间（B B）和振动（和振动（C C）三个因素，各因素均取）三个因素，各因素均取3 3个水平，试用正个水平，试用正交表安排试验，以考察各因素的效应，并选取最佳消交表安排试验，以考察各因素的效应，并选取最佳消肿效果的条件。肿效果的条件。 表表4.4 4.4 影响磁疗效果的因素和水平影响磁疗效果的因素和水平 磁场强度（高斯）磁场强度（高斯） 磁疗时间（分）磁疗时间（分） 振动（级）振动（级） 水平水平 （A A） （B B） C C） 1 800 90 11 800 90 1 2 850 1

48、20 2 2 850 120 2 3 900 150 3 3 900 150 3 (1) 确定要考察的因素、水平和因素间交确定要考察的因素、水平和因素间交互作用；互作用； 根据研究目的确定研究因素，根据因素特性确定水平（可以相等 也可不等），交互作用一般最多只考察一级 (2) 选取恰当的正交表；选取恰当的正交表； 首先根据水平数（首先根据水平数（k）选取正交表（多）选取正交表（多个），本例为个），本例为L9 ( 34 ), L18 ( 37), L27( 313 ) 再根据研究因素个数和交互项个数的和少于正再根据研究因素个数和交互项个数的和少于正交表交表m m的原则选取正交表，最后结合人力和物

49、的原则选取正交表，最后结合人力和物力条件确定正交表，本例不考虑交互作用可选力条件确定正交表，本例不考虑交互作用可选L L9 9 (3 (34 4),), 正交表选取精细原则，尤其需考虑交互作用时正交表选取精细原则，尤其需考虑交互作用时应根据自由度原则：试验总自由度小于正交表应根据自由度原则：试验总自由度小于正交表总自由度，正交表总自由度总自由度，正交表总自由度总总= =试验次数试验次数n n1 1，试验总自由度为各因素自由度与交互项自由度试验总自由度为各因素自由度与交互项自由度之和，之和， A A=k=kA A 1, 1, A A* *c c= = A A* * c c , , 试验试验=2(

50、=2( A A)+ )+ 2(2( B B) +2() +2( C C)=6 )=6 总总=8=8， 试验试验=2(=2( A A)+ )+ 2(2( B B)+2()+2( C C)+4 ()+4 ( A A* *C C )=10 )=10 总总=17=17 (3)(3)将试验因素及交互项安排到正交表中各将试验因素及交互项安排到正交表中各列（表头设计）；列（表头设计）； 因素间无交互作用时，按顺序排列因素间无交互作用时，按顺序排列 因素间有交互作用时，应根据正交表的因素间有交互作用时，应根据正交表的二列间的交互作用表二列间的交互作用表 (4) (4) 正交表中的数字转换成因素的水平正交表中的

51、数字转换成因素的水平（安排试验），并进行试验；（安排试验），并进行试验； (5) (5) 统计分析；方差分析统计分析；方差分析 表4.3 L9（34）正交表 试验号 1(A) 2(B) 3(C) 4 1 1 1 1 1 2 1 2 2 2 3 1 3 3 3 4 2 1 2 3 5 2 2 3 1 6 2 3 1 2 7 3 1 3 2 8 3 2 1 3 9 3 3 2 1 L L2727 (3 (31313) ) 两列间的交互作用表两列间的交互作用表 列号列号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 131 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 列号列号(

52、)( ) (1) 3 2 2 6 5 5 9 8 8 12 11 11 (1) 3 2 2 6 5 5 9 8 8 12 11 11 4 4 3 7 7 6 10 10 9 13 13 13 4 4 3 7 7 6 10 10 9 13 13 13 (2) 1 1 8 9 10 5 6 7 5 6 7 (2) 1 1 8 9 10 5 6 7 5 6 7 4 3 11 12 13 11 12 13 8 9 10 4 3 11 12 13 11 12 13 8 9 10 (3) 1 9 10 8 7 5 6 6 7 5 (3) 1 9 10 8 7 5 6 6 7 5 2 13 11 12 12

53、 13 11 10 8 9 2 13 11 12 12 13 11 10 8 9 (4) 10 8 9 6 7 5 7 5 6 (4) 10 8 9 6 7 5 7 5 6 12 13 11 13 11 12 9 10 8 12 13 11 13 11 12 9 10 8 (5) 1 1 2 3 4 2 4 3 (5) 1 1 2 3 4 2 4 3 7 6 11 13 12 8 10 9 7 6 11 13 12 8 10 9 (6) 1 4 2 3 3 2 4 (6) 1 4 2 3 3 2 4 5 13 12 11 10 9 8 5 13 12 11 10 9 8 (7) 3 4 2 4

54、 3 2 (7) 3 4 2 4 3 2 12 11 13 9 8 1012 11 13 9 8 10 表表4.6 L18（37）表头设计）表头设计 试验号 1(A) 2(C) 3(A*C) 4(A*C) 5(B) 6 7 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 2 2 2 3 1 1 1 1 3 3 3 4 1 2 2 2 1 1 1 5 1 2 2 2 2 2 2 18 3 3 2 1 3 2 1 表表4.5 4.5 正交设计的试验表正交设计的试验表 试验号试验号 磁场强度磁场强度( (高斯高斯) ) 磁疗时间磁疗时间( (分分) ) 振动振动( (级级) ) 消肿率消肿率 (

55、 A ) ( B ) ( C )( A ) ( B ) ( C ) 1 800 90 1 31 1 800 90 1 31 2 800 120 2 54 2 800 120 2 54 3 800 150 3 38 3 800 150 3 38 4 850 90 2 53 4 850 90 2 53 5 850 120 3 49 5 850 120 3 49 6 850 150 1 42 6 850 150 1 42 7 900 90 3 57 7 900 90 3 57 8 900 120 1 62 8 900 120 1 62 9 900 150 2 64 9 900 150 2 64l可提

56、供多个因素对试验的影响有无统计学意义以及各因素的交互作用是否存在；l可以分析因素作用的主次，用各因素的均方大小来评价；l可以选择最佳试验条件或更合格的试验条件的方向；l为提高试验的可靠性，生物医学的正交试验中，可能条件下做重复试验或选择试验次数多一些的同类正交表。v医学诊断均需借助一定的检测手段，根据检测结果作出诊断，这类手段称为诊断试验；v应用于病因和病源学诊断，疾病病理或功能损害诊断，疗效或预后判断，药物毒副作用的检测，普查或筛查；v寻找或探索新的较好的诊断试验，修正现有的诊断试验；v怎样进行研究设计？怎样对试验诊断试验结果进行分析、评价和比较？确立金标准确立金标准 病理学诊断，手术探查

57、影像学诊断，如造影 公认的诊断标准 长期随访结果 所有研究对象必需经金标准确诊所有研究对象必需经金标准确诊研究对象的选择研究对象的选择根据研究的诊断试验确定研究对象：包括病例组和对照组；病例组应考虑疾病的分型和分期以及疾病的轻、中、重；对照组为正常人或需鉴别诊断的其他疾病病人；用于筛查的诊断试验，研究对象应注意代表性和抽样比例。应用盲法评价诊断试验应用盲法评价诊断试验l诊断界值选择诊断界值选择 数值变量和有序多分类变量的诊断指标；可用ROC曲线方法；l分析与评价分析与评价 对所有变量的诊断指标在诊断或鉴别诊断中的有效性和实用性进行分析评价 如敏感度、特异度等指标；l不同诊断试验的比较不同诊断试

58、验的比较 可用ROC曲线、敏感度、特异度等方法和指标。l诊断试验评价的资料格式诊断试验评价的资料格式 诊断试验评价用的四格表诊断试验评价用的四格表 某诊断试验某诊断试验 金标准金标准 合计合计 有病有病 无病无病 阳性阳性 a(a(真阳性）真阳性） b(b(假阳性假阳性) a+b) a+b 阴性阴性 c( c(假阴性假阴性) d() d(真阴性真阴性) c+d) c+d 合计合计 a+c b+d Na+c b+d Nl诊断试验有效性评价指标诊断试验有效性评价指标 敏感度=a / (a+c) 检出真有病的人能力 特异度=d / (b+d) 检出真阴性的人能力 假阴性率=c / (a+c)=1-

59、敏感度 漏诊率 假阳性率=b /(b+d)=1- 特异度 误诊率l诊断试验实用性评价指标诊断试验实用性评价指标 诊断界点 病例组 对照组 敏感度 特异度 误诊率 漏诊率 阳性预测值=a / (a+b) 阴性预测值=d / (c+d) 预测值的高低与疾病发（患）病率高低有关 特异性患病率敏感性患病率患病率特异性阴性预测值患病率特异性敏感性患病率敏感性患病率阳性预测值11111l诊断试验评价的综合指标诊断试验评价的综合指标准确性准确性=(a+d) /N =(a+d) /N 受抽样比和特异性影响受抽样比和特异性影响阳性似然比阳性似然比=敏感性敏感性 / ( 1- / ( 1- 特异性）特异性）1 1

60、有效有效阴性似然比阴性似然比=(1- =(1- 敏感性）敏感性）/ / 特异性特异性 越小越越小越好好尤登指数尤登指数(Youdens Index) J=1- (Youdens Index) J=1- (误诊率误诊率+ +漏诊率）漏诊率）=敏感性敏感性+ +特异性特异性 1 1 （-11-11，J J0 0时，无任何临床价值时，无任何临床价值 例例 为了评价为了评价CTCT诊断胰腺癌的价值，以病理学诊断胰腺癌的价值，以病理学检查为金标准，选择胆管系统肿瘤、慢性胰腺检查为金标准，选择胆管系统肿瘤、慢性胰腺疾患用为对照组。疾患用为对照组。 附表附表 CTCT诊断胰腺癌的评价诊断胰腺癌的评价 CTC