药理学35ppt课件

1、第三十五章第三十五章 合成抗菌药合成抗菌药 第一节第一节 喹诺酮类喹诺酮类概述概述 是一类含有是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药，喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。按合成的年代及抗菌特点分为四代。第一代第一代(60 年代年代)：萘啶酸，已被淘汰。：萘啶酸，已被淘汰。第二代第二代(70 年代年代)：吡哌酸等。吡哌酸对：吡哌酸等。吡哌酸对G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。肠道感染。第三代第三代(80 年代年代)：氟喹诺酮类。诺氟沙星、：氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。口服氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等

2、。口服易吸收、广谱、抗菌活性加强，用于尿道或易吸收、广谱、抗菌活性加强，用于尿道或肠道感染。肠道感染。 第四代第四代(90 年代年代)：莫西沙星、吉米沙星、加：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，为最新氟喹诺酮种类。替沙星等，为最新氟喹诺酮种类。体内过程体内过程 (1) 口服吸收好、血药浓度相对较高；口服吸收好、血药浓度相对较高；(2)半衰期较长，血浆蛋白结合率低，半衰期较长，血浆蛋白结合率低，Vd值较大；值较大；(3)体内分布广，组织药浓等于或大于血浓。体内分布广，组织药浓等于或大于血浓。 经肝代谢、由肾排出。经肝代谢、由肾排出。【抗菌作用】【抗菌作用】 喹诺酮类为杀菌剂。喹诺酮类为杀菌剂。第二

3、代：抗菌谱窄，对第二代：抗菌谱窄，对G-菌有效，对铜绿假单菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代：抗菌作用第三代：抗菌作用-G-菌菌G+菌，对衣原体，菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。第四代：抗菌谱较广，对部分厌第四代：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、氧菌、 G+G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有菌活性明显提高，并具有PAE PAE 。机制机制 主要是经过抑制细菌的主要是经过抑

4、制细菌的DNA 盘旋酶盘旋酶包括拓扑异构酶包括拓扑异构酶 ，而影响细菌，而影响细菌DNA 的复制的复制 。 DNA 盘旋酶：主要影响盘旋酶：主要影响DNA合成过程中切口封锁合成过程中切口封锁功能，而妨碍细菌功能，而妨碍细菌DNA合合成。在成。在G-菌中喹诺酮主要菌中喹诺酮主要抑制抑制DNA盘旋酶。盘旋酶。 拓扑异构酶拓扑异构酶：担任将子：担任将子代的代的DNADNA解环连，喹诺酮类解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代抑制此酶，影响子代DNADNA解解环连而干扰环连而干扰DNADNA复制。在复制。在G+G+菌中喹诺酮类主要影响拓菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶扑异构酶。 普通治疗浓度的喹诺酮对人体细

5、胞此酶影普通治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。响小，不影响人体细胞生长代谢。【耐药性】常见耐药菌包括金葡菌，肠球【耐药性】常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。菌和假单胞菌等。产生缘由产生缘由: 1基因突变：包括：靶酶基因突变：包括：靶酶(细菌细菌DNA盘旋酶盘旋酶)构造改动；胞浆膜通透性降低，构造改动；胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少；自动排出系统加强，对药物摄取量减少；自动排出系统加强，促抗菌药外排。促抗菌药外排。2DNA盘旋酶与药物的亲和力下降。盘旋酶与药物的亲和力下降。 【临床运用】常用第三代产品。【临床运用】常用第三代产品。 氟喹诺酮类适用于治疗敏感

6、氟喹诺酮类适用于治疗敏感G-G-菌、菌、G+G+菌引起的感染。菌引起的感染。 包括：泌尿道感染、肠道感染、呼包括：泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染骨髓炎和骨吸道感染、骨骼系统感染骨髓炎和骨关节感染关节感染 、皮肤软组织感染等各种感、皮肤软组织感染等各种感染。染。【不良反响】发生率仅为【不良反响】发生率仅为5%胃肠道反响胃肠道反响CNS反响：头昏、头痛、失眠、眩晕、心反响：头昏、头痛、失眠、眩晕、心情不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改情不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改动和幻觉、幻视；动和幻觉、幻视；过敏反响：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒过敏反响：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹

7、，个别病人出现光敏性皮炎；和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎；软骨损害：少数可出现关节疼痛和炎症软骨损害：少数可出现关节疼痛和炎症水肿，所以不宜用于儿童和孕妇。水肿，所以不宜用于儿童和孕妇。药物相互作用药物相互作用 (1)抗酸药抗酸药(含多价金属离子含多价金属离子)减少本类药减少本类药F； (2)非甾体类抗炎镇痛药，可添加中枢的兴非甾体类抗炎镇痛药，可添加中枢的兴奋反响。奋反响。(因脂溶性高，易透入血脑屏障，因脂溶性高，易透入血脑屏障，阻止阻止GABA与与R结合结合)。二、常用的喹诺酮类药物小字排二、常用的喹诺酮类药物小字排环丙沙星环丙沙星 抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体抗菌谱广，为临床常用的

8、喹诺酮类中体外抗菌最强者，对外抗菌最强者，对G-作用强于作用强于G+菌菌 。对氨。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的G+、G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。左氧氟沙星左氧氟沙星 左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的1/2，其，其水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣球菌、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反响低于氧氟沙星。响低于氧氟沙星。 第二节第二节 磺胺类和甲氧苄啶磺胺类和

9、甲氧苄啶一、磺胺类一、磺胺类特点：广谱，性质稳定，可口服；特点：广谱，性质稳定，可口服；化学合成，不耗粮食，易消费，化学合成，不耗粮食，易消费，价廉；对流脑、鼠疫有显著疗效；价廉；对流脑、鼠疫有显著疗效；与与TMPTMP合用由抑菌变为杀菌。合用由抑菌变为杀菌。 构效关系构效关系 磺胺药的根本化磺胺药的根本化学构造是对氨基学构造是对氨基苯磺酰胺。苯磺酰胺。SO2NHR1 R2 HN1. 对位游离氨基是抗菌活性必需基团；对位游离氨基是抗菌活性必需基团； 2. R1上的一个氢原子被杂环取代，那么上的一个氢原子被杂环取代，那么抗菌作用加强；抗菌作用加强；3. R2上的一个氢原子被酰胺化，那么抗上的一个

10、氢原子被酰胺化，那么抗菌作用消逝。菌作用消逝。 作用机理作用机理 磺胺类与磺胺类与PABAPABA化构类似，竞争化构类似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，经过干性抑制二氢叶酸合成酶，经过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。扰细菌叶酸代谢而抑菌。二氢蝶啶二氢蝶啶 +PABA二 氢 叶 酸二 氢 叶 酸合成酶合成酶二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸复原酶复原酶四氢叶酸四氢叶酸活化型四氢叶酸活化型四氢叶酸前体物前体物核酸蛋白质核酸蛋白质人及动物人及动物磺胺药作用点磺胺药作用点对磺胺药敏对磺胺药敏感的微生物感的微生物TMP、乙胺嘧、乙胺嘧啶作用点啶作用点运用留意运用留意: 1 .首剂加倍首剂加倍 2 .脓液和坏死组织含大

11、量脓液和坏死组织含大量PABA，部分应，部分应先清创排浓先清创排浓 3 .禁与普鲁卡因合用禁与普鲁卡因合用 4.人体可直接利用外源性叶酸，故不受人体可直接利用外源性叶酸，故不受普通磺胺类及普通磺胺类及TMP影响。影响。耐药性耐药性以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。球菌、痢疾杆菌次之。 口服快而完全，口服快而完全，SDSD易经过血脑屏障，适用于治易经过血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。 主要在肝脏代谢，游离氨基被

12、乙酰化后失主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。去抗菌活性。【体内过程】【体内过程】 主要以原形和其代谢产物经肾排，主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。脂溶性高的易吸收，排泄慢。SIZSIZ脂溶脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。感染。 【抗菌作用】【抗菌作用】 广谱。敏感菌有：广谱。敏感菌有：lG+菌：溶链菌、肺炎球菌菌：溶链菌、肺炎球菌lG-菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。疾、布氏、变形和伤寒

13、等杆菌。l对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制造用。有抑制造用。l l磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银SD-AgSD-Ag和磺和磺胺米隆胺米隆SMLSML部分运用可抗铜部分运用可抗铜绿假单胞菌感染。绿假单胞菌感染。l l对病毒、立克次体、支原体、螺对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。旋体无效。1. 全身感染：泌尿系统感染选用全身感染：泌尿系统感染选用SIZ、SMZ或含或含TMP的复方制剂；流脑首选的复方制剂；流脑首选SD；2. 肠道感染：肠道感染：SMZ复方用于细菌性痢疾，复方用于细菌性痢疾，SASP治疗溃疡性结肠炎。治疗溃疡性结肠炎。3. 部分感染：部分感

14、染：SML、SD-Ag外用于皮肤粘膜外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，绿脓杆菌、大肠杆菌感染，SML不受脓液及不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起部分烧灼痛；会引起部分烧灼痛；SD-Ag对绿脓杆菌强、对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。刺激性小，又具有收敛作用。SA-Na呈中性，呈中性，用于眼部感染。用于眼部感染。 【临床运用】【临床运用】【不良反响】【不良反响】 泌尿系统：引起结晶尿、血尿、管型尿，泌尿系统：引起结晶尿、血尿、管型尿，以以SDSD常见，常见，SMZSMZ大量久用会出现。大量久用会出现。2. 过敏反响：部分用药易发

15、生，磺胺类之间有交叉过敏反响：部分用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反响，用药前需讯问过敏史。过敏反响，用药前需讯问过敏史。预防措施：预防措施：1 1用等量的用等量的NaHCO3NaHCO32 2多饮水多饮水3 3防止长期用药，定期检查尿常规防止长期用药，定期检查尿常规4 4采用两种以上磺胺药采用两种以上磺胺药5 5老年及肾功能不良者，以及脱水、老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用休克者慎用或不用1一出现即停药，并用一出现即停药，并用抗组胺药或糖皮质激素治疗抗组胺药或糖皮质激素治疗2问病人能否有过敏史问病人能否有过敏史3. 造血功能反响：偶见粒细胞减少，再障及血小造血功能反响：偶见粒细

16、胞减少，再障及血小板减少症。板减少症。4. 肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。肝坏死。5. 其他：中枢抑制，胃肠道反响，驾驶员、高空其他：中枢抑制，胃肠道反响，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用作业者忌用。孕妇禁用TMP。 1. 用于全身性感染：口服易吸收，根据用于全身性感染：口服易吸收，根据t1/2分：分：短效类短效类10h:如如SIZ，治疗泌尿道感染。，治疗泌尿道感染。中效类中效类1024h:如如SD、SMZ，用于全身感染。，用于全身感染。长效类长效类24h:如磺胺间甲氧嘧啶如磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺、磺胺多辛胺多辛(SDM)。 2.

17、 用于肠道感染：如柳氮磺吡啶用于肠道感染：如柳氮磺吡啶(SASP) 。3. 外用：如外用：如SML、SD-Ag、磺胺醋酰钠、磺胺醋酰钠(SA-Na)。用于创面感染、沙眼和眼部感染。用于创面感染、沙眼和眼部感染。 药物分类药物分类 ：根据口服吸收难易及运用分三：根据口服吸收难易及运用分三类。类。【抗菌作用】【抗菌作用】 抗菌谱与磺胺类类似，但抗菌抗菌谱与磺胺类类似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。作用较强，单用易产生耐药性。【抗菌机制】抑制二氢叶酸复原酶，妨碍四氢【抗菌机制】抑制二氢叶酸复原酶，妨碍四氢叶酸的合成和利用。叶酸的合成和利用。TMPTMP与磺胺药合用，可使与磺胺药合用，可使细菌的四

18、氢叶酸的合成遭到双重阻断，使磺胺细菌的四氢叶酸的合成遭到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用加强数倍至数十倍，甚至出现杀药的抗菌作用加强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生。菌作用，并延缓耐药性的产生。TMPTMP还可加强其他抗生素如四环素、庆大霉还可加强其他抗生素如四环素、庆大霉素、红霉素等的抗菌作用。素、红霉素等的抗菌作用。二、甲氧苄啶二、甲氧苄啶TMP抗菌增效剂抗菌增效剂【临床运用】 常与SMZ或SD合用或制成复方制剂，如复方甲恶唑片复方新诺明片。用于敏感细菌引起的各种感染。 TMPTMP和和SMZSMZ体内过程、体内过程、t1/2t1/2相近，抗菌谱相近，抗菌谱类似；类似；TMP

19、TMP抑制二氢叶酸复原酶，抑制二氢叶酸复原酶，SMZSMZ抑制二氢抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大加强，甚至呈杀菌。抗菌作用大大加强，甚至呈杀菌。结合用药减少耐药性产生。结合用药减少耐药性产生。TMPTMP和和SMZSMZ合用可增效，为什么？合用可增效，为什么？【不良反响】【不良反响】 可逆性血象变化，如白细胞和血小板减可逆性血象变化，如白细胞和血小板减少、巨幼红细胞性贫血。严重者可用四氢少、巨幼红细胞性贫血。严重者可用四氢叶酸治疗。可引起恶心、过敏性皮疹等；叶酸治疗。可引起恶心、过敏性皮疹等；动物实验可致畸胎，孕妇禁用。动物实验可致畸胎，孕妇禁用。 一、硝基呋喃