中药质量标准若干问题教学文案

1、 国家药典国家药典(yodin)委员会委员会钱忠直钱忠直 6/18/20221第一页，共90页。l标准战略l国际中法、中日、中韩、FHH、中美l国内地升国、标准提高(t go)行动计划l企业主动与被动、中保与专利6/18/20222第二页，共90页。l药品管理法明确规定：l “药品必须符合国家药品标准。”l “国务院药品监督管理部门颁布的中华人民共和国药典(yodin)和药品标准为国家药品标准。”l注册标准l 进口药标准、试行标准6/18/20223第三页，共90页。l药品标准是国家对药品的质量规格和检验方法所做的技术规定，是药品生产、销售、使用和检验单位共同遵守的法定依据，是在正常的原辅料与

2、正常的生产条件下生产的药品质量符合要求的判定标准。l制订药品标准必须坚持质量第一，充分体现“安全有效(yuxio)，技术先进，经济合理”的原则，使药品标准起到促进提高质量、择优发展的作用。6/18/20224第四页，共90页。l中药质量标准是国家药品标准的重要组成部分。由于成分复杂(fz)，品种繁多，中药标准的整体水平还不高，对药品质量的可控性和专属性不强。同时，由于起步较晚，与化学药品质量标准的研究相比，中药质量标准研究的规范化程度也有较大的差距。 6/18/20225第五页，共90页。6/18/20226第六页，共90页。中国药典中药质量标准的发展(fzhn)大致可以分为三个阶段 第一阶段

3、 1953年版、1963年版 第二阶段 1977年版 第三阶段 1985、1990、1995、2000年版 6/18/20227第七页，共90页。6/18/20228第八页，共90页。6/18/20229第九页，共90页。6/18/202210第十页，共90页。6/18/202211第十一页，共90页。l第一种模式l 已沿用了半个多世纪，从第一版中国药典开始，借鉴化学药品的质量控制模式，靠天然药物化学的发展。建立(jinl)以测定某单一成分为目标的分析方法和既定性又定量的质量标准。6/18/202212第十二页，共90页。6/18/202213第十三页，共90页。l这就是为什么以化学药品质量控

4、制方法为模式用于中药产品经常发生似是而非的矛盾的原因。因为测量和控制中药产品中的任何一种成分无法代表它的整体质量，而对如中药制剂这种未知因素较多、个体之间不可避免有差异的“不确定性”的复杂体又难以精密(jngm)、精确地测量。6/18/202214第十四页，共90页。l第二种模式l中药的非线性特征需要宏观的、非线性的、多因素的质量控制模式 ，来适应中药这种基于多成分的协调、互补或制约，起着宏观调控作用的特点l所以指纹图谱分析模式应运而生。通过指纹图谱模式以及相应的量化参数可以更合理地评价(pngji)一个复杂体系的中药产品的真实性、一致性和稳定性。6/18/202215第十五页，共90页。6/

5、18/202216第十六页，共90页。6/18/202217第十七页，共90页。l二、目二、目 标标l1、扩大和调整收载中药品种及常用中药制剂辅料。、扩大和调整收载中药品种及常用中药制剂辅料。 l2、规范试验方法和试验条件。、规范试验方法和试验条件。l3、增加和完善中药质量标准的安全性控制指标。、增加和完善中药质量标准的安全性控制指标。l4、增强中药检验、增强中药检验(jinyn)方法的专属性、可控性。方法的专属性、可控性。l5、积极采用现代科学分析技术，增强先进性和可操作、积极采用现代科学分析技术，增强先进性和可操作性。性。l6、建立符合中医药特色的质量标准体系，逐步由指标、建立符合中医药特

6、色的质量标准体系，逐步由指标性成分向活性成分的测定过渡，由单一成分向多个成分性成分向活性成分的测定过渡，由单一成分向多个成分测定和指纹图谱整体控制模式的转化。测定和指纹图谱整体控制模式的转化。6/18/202218第十八页，共90页。l真伪真伪 l1、基源、性状、显微、色谱、光谱鉴别、基源、性状、显微、色谱、光谱鉴别l2、DNA分子标记（完善方法学）分子标记（完善方法学）l优劣优劣l1、单一、单一(dny)指标成分的含量测定指标成分的含量测定l2、多指标有效成分定量与有效成分群指、多指标有效成分定量与有效成分群指纹图谱总体控制纹图谱总体控制6/18/202219第十九页，共90页。l中药材l

7、鉴别l鉴别试验应具有专属性，并应能区别同类相关品种或可能存在(cnzi)的易混淆品种。l光谱鉴别一般满足不了专属性的要求，应尽可能采用色谱鉴别。l多来源品种的色谱鉴别必须设对照药材，并且要明确到“种”。 6/18/202220第二十页，共90页。l检查l一般均应有杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分检查，新增中药材还应提供重金属和有害元素、农药残留量等数据，易霉变的还应做黄曲霉毒素检查。l中药材的浸出物是控制(kngzh)中药材质量的一项重要指标，一般均应有浸出物测定，常用的以水或稀醇为溶剂。6/18/202221第二十一页，共90页。l含量测定(cdng)l含量测定(cdng)方法学验证应按200

8、5年版药典新起草的“中药质量标准方法学验证指导原则”进行。l含量测定(cdng)一般不应选择水解产物如苷元等作为指标。l对于药效成分明确的中药材，要求测定(cdng)其有效成分的含量，其测定(cdng)方法应具有专属性。如测定(cdng)方法无法做到专属性而采用了某一种非专属性的方法，则应用其他的分析方法来达到总体的专属性。比如，可附加一种专属的鉴别试验或色谱指纹图谱。l对于药效成分未知的中药材，应有指标成分的含量测定(cdng)，其指标成分选择的合理性应进行论证。l不宜采用计算分光光度法和吸收系数法。l含量限度应根据道地产区，尽可能多的测定(cdng)数据来确定，至少不能低于10批（中药材的

9、“批”不是工业生产的概念上的“批”）。6/18/202222第二十二页，共90页。l中成药 l性状l 颜色一般(ybn)应给出一定的范围。6/18/202223第二十三页，共90页。l鉴别l鉴别试验应具有专属性。l复方制剂不宜采用化学试验，如生物碱沉淀反应，利伯曼反应等。l光谱鉴别一般满足(mnz)不了专属性的要求，应尽可能采用色谱鉴别。l色谱鉴别若无法得到对照品仅以保留时间作鉴别，则认为不具有专属性，应采用色谱组合（如HPLC和TLC）或在一个项目中采用不同的测定组合，如HPLC/UV二极管阵列，HPLC/MS，GC/MS等。l色谱鉴别须做方法学验证。6/18/202224第二十四页，共90

10、页。l检查l除处方中有朱砂、雄黄等含重金属的中成药外，一般制剂(zhj)不做重金属检查，作为由原料中药材带进来杂质，只对原料和提取物进行控制，成品中不再测定。l同样，一般制剂(zhj)不做农药残留量测定。l生产工艺中带进的残留溶剂，同样只需在提取物中控制，成品不再控制，但应控制包衣等带入的残留溶剂。l若所含成分易产生分解（降解），且分解产物已被证实为系杂质或对人体有害时，应测定分解产物。6/18/202225第二十五页，共90页。l含量测定l含量测定方法学验证（考察）必须按2005年版药典新起草的“中药质量标准方法学验证指导原则”进行。l含量测定一般不应选择水解产物如苷元等作为指标。l对于药效

11、成分明确的中成药，要求测定其有效成分的含量，其测定方法应具有专属性，如测定方法无法(wf)做到专属性而采用了某一种非专属性的方法，则应用其他的分析方法来达到总体的专属性。比如，可附加一种专属的鉴别试验或色谱指纹图谱。l对于药效成分未知的中成药，应有指标成分的含量测定，其指标成分选择的合理性应进行论证。l不宜采用计算分光光度法和吸收系数法。l含量限度应根据中药材的含量及制备工艺可能产生的影响及尽可能多的数据来确定，至少不能低于10批，同一品种有多家生产的，应同时考察各企业的产品情况，综合分析，但在结论时，原研发企业的数据应占较大的权重比例。6/18/202226第二十六页，共90页。6/18/2

12、02227第二十七页，共90页。l证明采用的方法是否适合于相应的检测方法l新建立的检测方法、改变原检测方法、工艺变更、处方(chfng)变更等均须验证l验证过程和结果均应记载在标准起草或修订说明中6/18/202228第二十八页，共90页。原试验（验证）方法(fngf)回收率精密度（仪器精密度）重复性线性关系和线性范围2005版药典验证方法(fngf)准确度（回收率）精密度（重复性、中间精密度、重现性）专属性检测限定量限线性范围耐用性6/18/202229第二十九页，共90页。l鉴别l限量检查(jinch)l含量测定l溶出度、释放度l需控制的残留物、添加物等6/18/202230第三十页，共9

13、0页。l项目l试验方法l数据(shj)要求6/18/202231第三十一页，共90页。l系指用该方法测定的结果与真实(zhnsh)值或参考值接近的程度，一般用回收率(%)表示。l准确度应在规定的范围内测试。l用于定量测定的分析方法均需做准确度验证6/18/202232第三十二页，共90页。l可用已知纯度的对照品做加样回收测定(cdng)，即于已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定(cdng)。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。l在加样回收试验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入的对照品

14、的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。6/18/202233第三十三页，共90页。 回收率%CA/B100%A：供试品所含被测成分量B：加入(jir)对照品量C：实测值6/18/202234第三十四页，共90页。试验(shyn)方法在规定范围内，用69个测定结果进行评价，设3个不同浓度，每个浓度分别制备23份供试品溶液进行测定，一般中间浓度加入量与所取供试品含量之比控制在1:1左右。 6/18/202235第三十五页，共90页。l报告的数据l 供试品中待测成分含有量l 对照品加入量l 测定结果和回收率（%）计算(j sun)值l 回收率（%）的相对标准偏差（R

15、SD%）或可信限。6/18/202236第三十六页，共90页。 例如：心可宁胶囊例如：心可宁胶囊(jio nn)中原儿茶醛含中原儿茶醛含量测定量测定 回收回收 率试验率试验 方法：精密称取已知含量的心可宁胶囊方法：精密称取已知含量的心可宁胶囊(jio nn) 样品（含原儿茶醛样品（含原儿茶醛1.2353mgg-1） 0.25g，共取，共取9份，置具塞锥形瓶份，置具塞锥形瓶 中，分别精密加入对照品溶液：中，分别精密加入对照品溶液： 低浓度（含低浓度（含0.008344 mg mL-1） ； 中等浓度（含中等浓度（含0.012516mg mL- 1） ；高浓度；高浓度 （含（含0.016688mg

16、 mL- 1） 各各25ml，每个浓度，每个浓度3份，按正文项份，按正文项 下方法测定，结果见表下方法测定，结果见表1。 6/18/202237第三十七页，共90页。或： 精密称取已知含量的心可宁胶囊 样品（含原儿茶醛1.2353mgg-1） 0.25g，共取6份，置具塞锥形瓶 中，分别精密加入对照品溶液： 低浓度（含0.008344 mg mL-1） ； 中等浓度（含0.012516mg mL- 1） ；高浓度 （含0.016688mg mL- 1） 各25ml，每个浓度2份，按正文项 下方法测定(cdng)，计算回收率，结果见 表2。 6/18/202238第三十八页，共90页。取样量/g

17、 样品含量/mg 加入量/mg 测得量/mg 回收率 /% 平 均/% RSD/% 1234567890.25310.25230.25220.25180.25160.25200.25220.25190.2518 0.31270.31170.31150.31100.31080.31130.31150.31120.31100.20860.20860.20860.31290.31290.31290.41720.41720.41720.52190.51770.52120.62550.62030.62870.73300.73860.7324100.2998.75100.53100.5198.91101.

18、44101.03102.44101.01100.5 1.16 表表1 加样回收率试验加样回收率试验(shyn)测定结果测定结果 （一）（一）6/18/202239第三十九页，共90页。取样量/g 样品含量/mg 加入量/mg 测得量/mg 回收率 /% 平 均/% RSD/% 1234560.25310.25230.25180.25160.25220.2519 0.31270.31170.31100.31080.31150.31120.20860.20860.31290.31290.41720.41720.52190.51770.62550.62030.73300.7386100.2998.7

19、5100.5198.91101.03102.44100.3 1.4 表表2 加样回收率试验加样回收率试验(shyn)测定结果测定结果 （二）（二）6/18/202240第四十页，共90页。l系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样(qyng)测定所得结果之间的接近程度l精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示 l用于定量测定的分析方法均应考察方法的精密度 6/18/202241第四十一页，共90页。l重复性（Repeatability）l中间(zhngjin)精密度（Intermediate precision）l重现性 （Reproducibility）6/18/202242

20、第四十二页，共90页。l重复性（Repeatability）l 在相同操作条件下，由同一个分析人员在较短的间隔时间内测定所得结果的精密度称为重复性 l实验要求l 在规定(gudng)范围内，取同一浓度的样品，用6个测定结果进行评价；或制备3个不同浓度的样品，每个浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9个测定结果进行评价。6/18/202243第四十三页，共90页。例如：更年灵胶囊例如：更年灵胶囊(jio nn)中淫羊中淫羊藿苷含量测定藿苷含量测定 重复性试验重复性试验 方法：取同一批（批号：方法：取同一批（批号：040301）样）样品品 0.16、0.20、0.24g各三份，精各三份，精密称密

21、称 定，按正文方法制备定，按正文方法制备9份供试品份供试品溶溶 液，分别测定含量，结果见表液，分别测定含量，结果见表3 。 或取样品或取样品0.20g，共取，共取6份，精密份，精密称称 定，按正文方法制备定，按正文方法制备6份供试品份供试品溶溶 液，分别测定含量，结果见表液，分别测定含量，结果见表4。 6/18/202244第四十四页，共90页。 称样量 /g 含量/mgg-1 平均/mgg-1 RSD/% 123456789 0.16070.16010.16050.20080.20070.20080.24030.24010.24036.59596.58526.59646.49066.4974

22、6.41676.50216.39056.4649 6.5044 1.2 表表3 重复性测定重复性测定(cdng)结结果（一）果（一）6/18/202245第四十五页，共90页。 称样量 /g 含量/mgg-1 平均/mgg-1 RSD/% 1 2 3 4 5 60.19980.20060.20070.20000.20150.2007 6.44256.67876.39226.43906.57626.57396.51711.7表表4 重复性测定重复性测定(cdng)结结果（二）果（二）6/18/202246第四十六页，共90页。l中间精密度（Intermediate precision）l 在同一

23、个实验室，不同日期、不同分析人员、不同设备测定结果之间的精密度称为中间精密度。l 目的：考察随机变动因素(yn s)对精密度的影响l 变动因素(yn s)：l 不同日期、不同分析人员、不同设备l已有重现性验证，不需验证中间精密度 6/18/202247第四十七页，共90页。l重现性 （Reproducibility）l 在不同实验室，由不同分析人员、不同设备测定(cdng)结果之间的精密度称为重现性 l 目的：当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验 l报告的数据：l 标准偏差、相对标准偏差或可信限 6/18/202248第四十八页，共90页。l系指在其他成分(chng fn)可能存在下

24、，采用的方法能正确测定出被测成分(chng fn)的特性l鉴别、限量检查、含量测定等均应考察其专属性 6/18/202249第四十九页，共90页。l鉴别l 应能与可能共存的物质或结构(jigu)相似化合物区分。不含被测成分的供试品，以及结构(jigu)相似或组分中的有关化合物，均不得干扰测定l 显微鉴别、色谱光谱鉴别等应附相应的代表性图象或图谱。 6/18/202250第五十页，共90页。l含量测定和限量检查l 色谱法和其他分析方法，应附代表性图谱，以不含被测成分的供试品（除去含待测成分药材或不含待测成分的模拟复方）试验说明方法的专属性。并标明相关成分在图中的位置(wi zhi)，色谱法中的分

25、离度应符合要求。必要时可采用二极管阵列检测或质谱检测进行验证 6/18/202251第五十一页，共90页。 例如：更年灵胶囊(jio nn)中淫羊藿苷含量测定的专属性验证 6/18/202252第五十二页，共90页。对照(duzho)品色谱图6/18/202253第五十三页，共90页。供试品色谱(s p)图6/18/202254第五十四页，共90页。阴性样品(yngpn)色谱图6/18/202255第五十五页，共90页。l检测限系指供试品中被测物能被检测出的最低量 l确定检测限常用的方法 ：l 1、直观法（目测法）l 用一系列已知浓度(nngd)的供试品进行分析，试验出能被可靠地检测出的最低浓

26、度(nngd)或量（TLC）l 2、仪器法（信噪比法）l 仅适用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度(nngd)供试品测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度(nngd)或量。一般以信噪比为3 1或2 1时相应浓度(nngd)或注入仪器的量确定检测限 6/18/202256第五十六页，共90页。l定量(dngling)限系指供试品中被测成分能被定量(dngling)测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。l用于定量(dngling)测定的分析方法均应确定定量(dngling)限l常用信噪比法确定定量(dngling)限。一般以信噪比为10 1时相应的

27、浓度或注入仪器的量进行确定 6/18/202257第五十七页，共90页。l线性系指在设计的范围内，测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系(gun x)的程度 6/18/202258第五十八页，共90页。l应在规定的范围(fnwi)内测定线性关系l试验方法：l 制备至少5个浓度（梯度）的对照品溶液分别进样测定l 以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性l 最小二乘法进行线性回归l数据要求：应列出回归方程、相关系数和线性图6/18/202259第五十九页，共90页。进样量（g） 峰面积 1234567 0.025680.128400.179760.256800.342400.6

28、84801.02720 47679.56251962.64361264.31514846.35683472.871385772.382087185.81 标准曲线测定标准曲线测定(cdng)结果结果 6/18/202260第六十页，共90页。6/18/202261第六十一页，共90页。l范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间 l范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定(qudng) l中药由于含量差异大，对于有毒的、特殊功效或药理作用的成分，其范围应大于被限定含量的区间。溶出度或释放度中的溶出量测定，范围应为限度的20% 6/18/2

29、02262第六十二页，共90页。l耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为把方法用于常规检验提供依据 l开始研究分析方法时，就应考虑(kol)其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明 6/18/202263第六十三页，共90页。l典型的变动因素(yn s)l 被测溶液的稳定性l 样品提取次数l 时间6/18/202264第六十四页，共90页。时间（h） 峰面积 平均 RSD/% 01234681224 507436.91500516.70510711.33499599.06499180.98506191.01503612.37510582.65487097.87

30、 502767.04 1.4 溶液(rngy)稳定性测定结果 6/18/202265第六十五页，共90页。提取时间（分钟） 20304050淫羊藿苷含量（mg/粒）6.02 5.91 6.06 5.92 不同超声时间不同超声时间(shjin)对含量的影响对含量的影响 6/18/202266第六十六页，共90页。l典型的变动因素（液相色谱法）l 不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱l 流动相的组成比例的变化l 流动相pH值的变化l 柱温l 流速(li s)l 检测波长 6/18/202267第六十七页，共90页。l典型的变动因素（气相色谱(s p)法）l 不同厂牌或批号的色谱(s p)柱l 固定相l

31、 不同类型的担体l 柱温，进样口和检测器温度等 6/18/202268第六十八页，共90页。l典型的变动因素（薄层色谱法）l 不同厂牌的薄层板l 点样方式(fngsh)l 薄层展开时温度及相对湿度的变化 6/18/202269第六十九页，共90页。l经试验，应说明小的变动能否通过设计(shj)的系统适用性试验，以确保方法有效 6/18/202270第七十页，共90页。中药指纹中药指纹(zhwn)图谱图谱6/18/202271第七十一页，共90页。指纹指纹(zhwn)图谱是非线性质量控制模式的一种图谱是非线性质量控制模式的一种选择选择lFDA植物药产品工业指南（2000年草案稿）lWHO草药评价

32、(pngji)指南（1996）l英国草药典（1986）l印度草药典（1998）l美国草药典（19992001，Monographs）6/18/202272第七十二页，共90页。l通过一个完整的虽然“模糊”但却“专属”的色谱得到的多层次的整体质量信息较传统的质量控制只选择指标成分评价质量要有用得多。而且(r qi)通过观察指纹图谱可以使内在质量的可视化成为可能。6/18/202273第七十三页，共90页。指纹指纹(zhwn)图谱的方法学图谱的方法学l指纹图谱可分为两大类l1，生物指纹图谱：如DNA指纹图谱；2，化学(huxu)指纹图谱：（1）光谱指纹图谱 （包括UV、FTIR、NMR，etc）（

33、2）色谱指纹图谱（柱色谱、薄层色谱平面色谱）6/18/202274第七十四页，共90页。指纹指纹(zhwn)图谱的方法学图谱的方法学l通常色谱技术应用较广，因为色谱兼具分离和鉴别以及定量测定的能力；l 柱色谱的主要优点是较好的重现性、较高的分辨率和多种检测器的选择；薄层色谱（平面色谱）的主要长处是可提供色彩丰富(fngf)的图像以及灵活方便的色谱后多种化学类别的特殊试剂衍生。在指纹图谱应用中可各展所长。6/18/202275第七十五页，共90页。l目的：证明采用的方法能保证指纹(zhwn)图谱的整体特征，适用于中药指纹(zhwn)图谱检测的要求 6/18/202276第七十六页，共90页。l（

34、一）专属性：建立的中药指纹图谱能够表达(biod)该品种的特征，即具唯一性。l专属性试验：如有同属近缘品种应进行比较试验和观察，找出相互之间的区别。 并分别进行试剂、辅料、药材（或原料）空白试验，证明指纹图谱没有干扰，如某些辅料或溶剂等成分无法除去，在指纹图谱中应予以标明。6/18/202277第七十七页，共90页。l（二）重复性与重现性：同一供试品在同一实验室由同一操作者数次检测所得指纹图谱的差异称重复性。不同的实验室不同的操作者，用同样的试验条件对同一供试品得到的指纹图谱的差异称重现性。l重复性试验：取同一批号的供试品6份以上，按照供试品的制备和检测方法进行检测，对6份供试品测得的指纹图谱

35、直观观察(gunch)，全貌应无明显变化，如计算相似度，在同一台仪器测得的色谱指纹图谱相似度应不低于0.950。l重现性试验：在不同的实验室协作进行复核。对所得指纹图谱直观观察(gunch)，全貌应无明显变化，如计算相似度，应符合各该品种项下的规定。如用随行对照提取物，供试品指纹图谱与对照提取物指纹图谱的相似度应不低于0.950。6/18/202278第七十八页，共90页。l（三）色谱系统适应性试验：按各该品种项下的条件进行适应性试验，用对照提取物或经过检测指纹图谱符合标准的供试品试验，对液相色谱法，必要时可适当调整流动相流速、混合流动相各组分的比例或梯度程序等；对气相色谱法，必要时可改变载气

36、流速、温度设定、升温程序等；薄层色谱可适当调整展开剂中成分的比例等，以获得相似度高的指纹图谱。将所得的指纹图谱与对照指纹图谱比较（薄层色谱在同板平行比较），全貌应无明显(mngxin)变化，如计算相似度，应不低于0.950。6/18/202279第七十九页，共90页。l模式量化比较计算（相似(xin s)度计算 ）l 1、整体相似(xin s)性计算l 2、特征相似(xin s)性计算 l模式分类计算 6/18/202280第八十页，共90页。l一、模式量化比较计算（相似度计算 ）l（一）整体相似度计算方法：l1、谱峰的峰面积（峰高）法使用色谱图上所有谱峰的面积值（峰高）计算相似度l2、色谱数据采样值法使用色谱谱线上所有数据点计算相似度和l理想状态下，这两种量测参数是等价的。实际应用时，后者对色谱保留时间的漂移更为(n wi)敏感，因此对谱图配准算法要求相应