核苷酸代谢人卫七

1、核苷酸代谢人卫七 核苷酸是核酸的基本结构单位。核苷酸是核酸的基本结构单位。 人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。需物质。概述第1页/共55页l核酸的消化与吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶排出，很排出，很少利用少利用第2页/共55页核苷酸的生理功能l作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料- -最主要的功能l体内能量的利用形式体内能量的利

2、用形式 ATP-主要形式； GTP-蛋白质合成 UTP-糖原合成；CTP-磷脂合成l参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节 cAMP, cGMPl组成辅酶组成辅酶 NAD,FAD, CoAl活化中间代谢物的载体活化中间代谢物的载体 UDPG，CDP-二酰基甘油 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）第3页/共55页第一节第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 Metabolism of Purine Nucleotides第4页/共55页n嘌呤核苷酸的结构GMPAMP146第5页/共55页一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简利用体内游

3、离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。n 从头合成途径(de novo synthesis)n 补救合成途径(salvage pathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。成嘌呤核苷酸。第6页/共55页n 嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）第7页/共55页(一一) 从头

4、合成途径从头合成途径合成的合成的原料原料: 磷酸核糖，氨基酸，甲酰基，磷酸核糖，氨基酸，甲酰基，CO2等等合成的合成的主要器官主要器官: 肝脏，肝脏，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。合成的合成的过程过程: 两个阶段：两个阶段：1. 次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成（的合成（11步反应，步反应，过过程只需了解）程只需了解）2. 腺苷酸腺苷酸(AMP)和鸟苷酸和鸟苷酸(GMP)的生成的生成第8页/共55页R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一

5、碳单位、二氧化碳及一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5 -P（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶第9页/共55页 IMP的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM合成酶合成酶 AIR合合成成酶酶第10页/共55页第11页/共55页腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶 AMP和GMP的生成第12页/共55页AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPA

6、TP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶第13页/共55页 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMP 或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。n 嘌呤核苷酸从头合成特点第14页/共55页2 2、从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_

7、+调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节第15页/共55页( (二) )嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)n 参与补救合成的酶第16页/共55页腺嘌呤腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + PRPPIMP

8、+ PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPin 合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP第17页/共55页n 补救合成的生理意义 补救合成节省从头合成时的能量和一补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。些氨基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。能进行补救合成。第18页/共55页疾病生化本质疾病生化本质: :是一种遗传代谢病，由于是一种遗传代谢病，由于HGPRT基因缺陷导致补救合成缺陷，又称莱-尼综合征或自毁容貌综合征-罕见的性染色体X连锁遗传病莱-尼综合征或自毁容貌综合征:第19

9、页/共55页（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH3第20页/共55页（四）脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱基）dNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP第21页/共55页第22页/共55页（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。或叶酸等的类似物。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6- 6-巯基嘌呤巯基嘌呤

10、6- 6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8- 8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等第23页/共55页次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP) 6-巯基嘌呤巯基嘌呤的结构的结构第24页/共55页甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPP

11、Pi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目 录一碳单位第25页/共55页二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1- 1-磷酸核糖磷酸核糖第26页/共55页嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化黄嘌呤氧化酶酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶第27页/共55页n 痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄

12、嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇GMPAMP第28页/共55页第二节第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides第29页/共55页n 嘧啶核苷酸的结构第30页/共55页一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径( (一) )嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单n 合成部位主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液n 合成原料谷氨酰胺、谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸和天冬氨酸 第31页/共55页n 嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸第32页/共55页n 合成过程

13、合成过程 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸第33页/共55页CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活剂功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活剂功能功能尿素合成尿

14、素合成嘧啶嘧啶 合成合成氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶 I、II 的区别的区别第34页/共55页第35页/共55页 胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi第36页/共55页 脱氧胸腺嘧啶核苷酸（脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP或或TMP）的生成）的生成TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCD

15、PdCDPdCMP水解脱氨基第37页/共55页n 从头合成的调节- -ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-第38页/共55页（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP第39页/共55页（三）嘧啶核

16、苷酸的抗代谢物n嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)第40页/共55页n某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物第41页/共55页UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸第42页/共55页二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶第43页/共55页胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲

17、基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生第44页/共55页 嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的的不同不同是嘧啶环的裂解，最后生成是嘧啶环的裂解，最后生成-氨基酸氨基酸 嘧啶碱的降解产物嘧啶碱的降解产物易溶于水易溶于水，故嘧啶代，故嘧啶代谢异常的疾病较少。谢异常的疾病较少。第45页/共55页嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较相同点相同点1. 合成原料基本相同合成原料基本相同嘌啶核苷酸嘌啶核苷酸嘧啶核

18、苷酸嘧啶核苷酸2. 合成部位对高等动物来说合成部位对高等动物来说,主要在肝脏主要在肝脏3. 都有都有2种合成途径种合成途径(从头和补救途径从头和补救途径) 4. 都是先合成一个与之有关的核苷酸都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此然后在此基础上进一步合成核苷酸基础上进一步合成核苷酸不同点不同点1. 在在5-P -R基础上合成嘌基础上合成嘌 呤环呤环2. 最先合成的核苷酸是最先合成的核苷酸是 IMP3. 在在IMP基础上完成基础上完成AMP和和GMP的合成的合成1. 先合成嘧啶环再与先合成嘧啶环再与 5-P-R结合结合2. 先合成先合成UMP3. 以以UMP为基础为基础, 完成完成CTP, dTMP的合成的合成 第46页/共55页AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶第47页/共55页二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1- 1-磷酸核糖磷酸核糖第48页/共5