药剂3 口服定时与定位给药

1、口服定时和定位释药系统口服定时和定位释药系统张娜张娜药剂教研室药剂教研室2一、口服定时释药系统一、口服定时释药系统n定时释放系统n（chronopharmacologic drug delivery system ）n是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统n又称脉冲式给药系统n(pulsatile drug delivery system) 34定时释药系统定时释药系统能够根据人体的生物节律变化特点，能够根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普近

2、年来受到国内外研究者和许多制药公司的普遍重视。遍重视。理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定目前研究较多的是单次脉冲给药系统，又称为定时释药制剂或择时释药制剂。时释药制剂或择时释药制剂。 chronopharmacologic drug delivery system5 阿莫西林脉冲系统控释片 n是是MiddleBrook制药公司的产品制药公司的产品(商品名：商品名：Moxatag)，用于一日，用于一日1次口服治疗成人和次口服治疗成人和12岁以上儿童化脓链球菌引起的咽炎和扁桃岁以上儿童化脓链球菌引起的咽炎和扁桃体炎

3、（通常合称为链球菌喉）。体炎（通常合称为链球菌喉）。n剂量规格：阿莫西林剂量规格：阿莫西林775mg/片。片。 6 阿莫西林脉冲系统控释片 nMoxatag系采用脉冲系统专利释药技术制备，系采用脉冲系统专利释药技术制备，每片中含有每片中含有6种不同释药速率的小丸，种不同释药速率的小丸，服药后服药后68小时内会以脉冲方式释药小时内会以脉冲方式释药35次。次。n抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于常规给药方案。常规给药方案。n临床前研究发现，一些临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可抗生素脉冲给药不仅可杀灭更多的细菌，并能更好地预防耐药菌株出杀灭更多的

4、细菌，并能更好地预防耐药菌株出现，而且可显著降低药物剂量。现，而且可显著降低药物剂量。 7随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药物敏感性具有周期节律差异。物敏感性具有周期节律差异。如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物作用往往受昼夜波动的影响。作用往往受昼夜波动的影响。80%80%的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就寝时服用而在早晨起效。寝时服用而在早晨起效。原发性高血压在早晨起床前的

5、血压最高，午后逐原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需要维持要维持2424小时恒定血药浓度小时恒定血药浓度。chronopharmacologic drug delivery system8 因此我们必须根据因此我们必须根据疾病的昼夜节律变疾病的昼夜节律变化，制定合理的给化，制定合理的给药时间和剂量分配药时间和剂量分配方案，以达到最佳方案，以达到最佳的治疗效果的治疗效果定时释药系统定时释药系统就是根据时辰药理学、就是根据时辰药理学、时辰病理学及时辰病理学及时辰治疗学原理，时辰治疗学原理，定时释放有效剂量药物定时

6、释放有效剂量药物的一种释放系统的一种释放系统chronopharmacologic drug delivery system9晚上晚上10时时口服口服45小时小时释药时滞释药时滞胃胃 2h2h肠肠 主要吸收部位主要吸收部位药物释放药物释放吸收吸收chronopharmacologic drug delivery system特点控释控释制剂制剂脉冲式给药系统避免某些药避免某些药物因持续高物因持续高浓度造成的浓度造成的受体敏感性受体敏感性降低和细菌降低和细菌耐药性的产耐药性的产生。生。n其目的不是维持稳定的其目的不是维持稳定的血浓药度，而根据生理血浓药度，而根据生理治疗需要，治疗需要，在疾病发作

7、在疾病发作前按预定时间单次或多前按预定时间单次或多次释放药物，次释放药物，可有效地可有效地预防和治疗疾病，减少预防和治疗疾病，减少药物可能引发的副作用。药物可能引发的副作用。11脉冲片释放与时间变化曲线脉冲片释放与时间变化曲线 缓缓释释脉脉冲冲12因技术不同，可将口服脉冲制剂分为：n渗透泵定时释药系统、n包衣脉冲系统、n定时脉冲塞胶囊等。 分类分类13n19961996年塞尔公司上市的每日只需服药一次的年塞尔公司上市的每日只需服药一次的维拉帕米渗透泵片（商品名为维拉帕米渗透泵片（商品名为CoveraCoveraHSHS）是此类制剂的代表。是此类制剂的代表。n病人睡前口服，药物于服用病人睡前口服

8、，药物于服用5 5小时后开始释小时后开始释放。放。n这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜这种渗透泵片的基本组成有片心、半渗透膜包衣和释药小孔包衣和释药小孔3 3部分。部分。（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统14nCoveraHS渗透泵片的片心有二层，一层是接渗透泵片的片心有二层，一层是接近释药小孔的渗透物质和聚合物材料，选用聚氧近释药小孔的渗透物质和聚合物材料，选用聚氧乙烯（分子量乙烯（分子量30万）、万）、PVP 等作促渗剂，等作促渗剂，n另一层是远离释药小孔的渗透物质层，提供推动另一层是远离释药小孔的渗透物质层，提供推动药物释放的渗透压，以分子量药物释放的渗透压，以分子量7

9、00万的聚氧乙烯为万的聚氧乙烯为主要渗透压推动剂；主要渗透压推动剂；n衣膜选用的是醋酸纤维素和衣膜选用的是醋酸纤维素和PEG。n用激光在靠近药物层的半透膜上打一释药小孔，用激光在靠近药物层的半透膜上打一释药小孔，药物在渗透压的推力作用下，通过释药小孔释放。药物在渗透压的推力作用下，通过释药小孔释放。（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统15（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统nGeneric Name: nVerapamil（维拉帕米） Extended Release Strength: 180 mgManufacturer: G.D. SearleTrade Name

10、: Covera HSType: AntihypertensiveClass: RXSize (mm): 11 (diameter)1617COVERA-HS (verapamil hydrochloride)Extended-Release TabletsControlled-OnsetnThe COVERA-HS formulation has been designed to initiate the release of verapamil 45 hours after ingestion. nThis delay is introduced by a layer between th

11、e active drug core and outer semipermeable membrane.nAs water from the gastrointestinal tract enters the tablet, this delay coating is solubilized and released. 18COVERA-HS (verapamil hydrochloride)Extended-Release TabletsControlled-OnsetnAs tablet hydration continues, the osmotic layer expands and

12、pushes against the drug layer, releasing drug through precision laser-drilled orifices in the outer membrane at a constant rate. nThe biologically inert components of the delivery system remain intact during GI transit and are eliminated in the feces as an insoluble shell.19（二）包衣脉冲技术（二）包衣脉冲技术n1. 1.

13、膜包衣技术膜包衣技术n2. 2. 压制包衣技术压制包衣技术201. 1. 膜包衣技术膜包衣技术n（1） 膜包衣定时爆释系统膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）这种制剂的衣膜可以有一层或两层。但外衣膜都是由透水性差的材这种制剂的衣膜可以有一层或两层。但外衣膜都是由透水性差的材料如乙基纤维素（料如乙基纤维素（ECEC）、聚氯乙烯等构成。）、聚氯乙烯等构成。对于有一层衣膜的脉冲制剂，其片心或丸心中含崩解剂；有二层衣对于有一层衣膜的脉冲制剂，其片心或丸心中含崩解剂；有二层衣膜的脉冲制剂，其内衣层为可膨胀型聚合物组成的膨胀层。膜的脉冲制剂，其内衣层为可膨

14、胀型聚合物组成的膨胀层。崩解剂或可膨胀聚合物吸水后产生膨胀力，使衣膜破裂。衣膜破裂崩解剂或可膨胀聚合物吸水后产生膨胀力，使衣膜破裂。衣膜破裂的时间就是药物从片心释放的滞后时间，也就是脉冲释药时间。的时间就是药物从片心释放的滞后时间，也就是脉冲释药时间。其滞后时间由衣层的厚度、衣层的组成、崩解剂和可膨胀型聚合物其滞后时间由衣层的厚度、衣层的组成、崩解剂和可膨胀型聚合物的吸水膨胀力以及作为内衣层的膨胀层的厚度等因素来控制。的吸水膨胀力以及作为内衣层的膨胀层的厚度等因素来控制。 21双氯芬酸钠定时爆释系统双氯芬酸钠定时爆释系统药物层蔗糖崩解层控释膜该系统为多层包衣制剂该系统为多层包衣制剂其核心是蔗糖

15、颗粒，其核心是蔗糖颗粒，在核心上首先包药物；在核心上首先包药物；利用利用 HPMC HPMC 作粘接剂将崩解剂作粘接剂将崩解剂 L-HPC L-HPC 包于药物层外包于药物层外最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材料（乙基纤维素：滑石粉为料（乙基纤维素：滑石粉为 1:11:1）作）作控释膜；控释膜；包衣液的溶剂用乙醇：包衣液的溶剂用乙醇：CHCH2 2ClCl2 2（4:14:1）22n研究表明控释膜的研究表明控释膜的用量不同可以决定用量不同可以决定其释药时滞的长短。其释药时滞的长短。n膜厚膜厚 35m， 释放释放时滞为时滞为 3h，膜厚，膜厚 53m，6h 开始释药

16、。开始释药。 双氯芬酸钠定时爆释系统双氯芬酸钠定时爆释系统药物层蔗糖崩解层控释膜23法莫替丁脉冲小丸的结构图法莫替丁脉冲小丸的结构图 24法莫替丁脉冲小丸（法莫替丁脉冲小丸（b）的血药浓度时间曲线，）的血药浓度时间曲线，有两个脉冲峰有两个脉冲峰 ：一个是在：一个是在2.5小时，另一个是在小时，另一个是在13.7小时。小时。 25(2) 薄膜包衣片薄膜包衣片n用这种方法制成的脉冲释药制剂包括两个部分用这种方法制成的脉冲释药制剂包括两个部分-含活含活性药物成分的制剂核心（可以是片剂或微丸）和包衣性药物成分的制剂核心（可以是片剂或微丸）和包衣层（可以是一层或多层），这个衣层可阻滞药物从核层（可以是一

17、层或多层），这个衣层可阻滞药物从核心中释放，心中释放，阻滞时间（即脉冲释药时间）由衣层厚度阻滞时间（即脉冲释药时间）由衣层厚度来决定。来决定。n有的制剂核心中还含有崩解剂，当衣层溶蚀或破裂后，有的制剂核心中还含有崩解剂，当衣层溶蚀或破裂后，崩解剂可促使核心中的药物快速释放，因此阻滞时间崩解剂可促使核心中的药物快速释放，因此阻滞时间后药物的释放速率将由崩解剂的量来决定。后药物的释放速率将由崩解剂的量来决定。 26(2) 薄膜包衣片薄膜包衣片n根据衣膜控制释药机制的不同，又可将其分为：根据衣膜控制释药机制的不同，又可将其分为： n由衣膜的渗透性控制脉冲释药时间由衣膜的渗透性控制脉冲释药时间 n制剂

18、的衣层主要由制剂的衣层主要由HPMC等可膨胀聚合物构成，等可膨胀聚合物构成，此外衣层此外衣层中还可含有高聚糖类化合物如凝胶、蔗糖、聚乙二醇等可中还可含有高聚糖类化合物如凝胶、蔗糖、聚乙二醇等可渗透性物质。渗透性物质。n研究发现，这种包衣制剂的药物释放分别受衣层溶蚀和药研究发现，这种包衣制剂的药物释放分别受衣层溶蚀和药物通过凝胶层的扩散率所控制。物通过凝胶层的扩散率所控制。n只有当衣层完全膨胀只有当衣层完全膨胀（渗透性最大）（渗透性最大）或完全溶蚀后，药物或完全溶蚀后，药物才开始从片心或丸心中释放。才开始从片心或丸心中释放。n滞后时间和片心或丸心的组成无关，只和包衣层的组成有滞后时间和片心或丸心

19、的组成无关，只和包衣层的组成有关。关。 27包衣层厚度的影响5.0%6.0%8.8%7.0%28n肠溶材料包衣后，外层的肠溶衣层可保护药物肠溶材料包衣后，外层的肠溶衣层可保护药物不在胃中释放，胃排空后，肠溶衣层溶解，药不在胃中释放，胃排空后，肠溶衣层溶解，药物释放；物释放；由衣膜的由衣膜的pHpH敏感性控制释药时间敏感性控制释药时间 29由衣膜的由衣膜的pHpH敏感性控制释药时间敏感性控制释药时间 n如如Ishibashi等曾制备了一种定位结肠的控制释药系统，其等曾制备了一种定位结肠的控制释药系统，其在胶囊壳外含有三层包衣，在胶囊壳外含有三层包衣，包衣材料从里到外依次是酸溶包衣材料从里到外依次

20、是酸溶性物质聚丙烯酸树脂性物质聚丙烯酸树脂E、亲水物质、亲水物质HPMC和肠溶性物质聚丙和肠溶性物质聚丙烯酸树脂烯酸树脂L，胶囊体中含药物和作为胶囊体中含药物和作为PH调节剂的琥珀酸。调节剂的琥珀酸。n经服用后，外层的肠溶衣层可保护药物不在胃中释放，胃经服用后，外层的肠溶衣层可保护药物不在胃中释放，胃排空后，虽然肠溶衣层和亲水物质层都很快溶解，但剩余排空后，虽然肠溶衣层和亲水物质层都很快溶解，但剩余的酸溶层仍可防止药物在小肠中释放，直到由于胶囊内有的酸溶层仍可防止药物在小肠中释放，直到由于胶囊内有机酸的溶解使胶囊内环境的机酸的溶解使胶囊内环境的 PH降低，酸溶层才溶解并释放降低，酸溶层才溶解并

21、释放药物。药物。n因此药物在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚度来控因此药物在小肠中释放的脉冲时间是由酸溶层的厚度来控制的。制的。 302. 2. 压制包衣技术压制包衣技术n压制方法制片压制方法制片n通过改变通过改变包衣厚度包衣厚度n或或包衣材料中的疏包衣材料中的疏水、亲水性物质比水、亲水性物质比例例n可以调节释药的间可以调节释药的间隔时间。隔时间。四种不同衣膜材料的时滞不同四种不同衣膜材料的时滞不同31nLodotra采用采用Skyepharma公司的公司的Geoclock技术，技术，n即利用疏水性蜡质材料压制包衣的技术即利用疏水性蜡质材料压制包衣的技术来达到延迟释放药物的目的，不受来达到延

22、迟释放药物的目的，不受pH值值影响。影响。 Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片技术制造的泼尼松脉冲片 32Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片技术制造的泼尼松脉冲片 n泼尼松控释片由泼尼松控释片由Nitec Pharma公司开发，公司开发，商品名商品名Lodotra，已在欧洲上市，已在欧洲上市，n目前已向目前已向FDA提交申请，开始提交申请，开始III期临床期临床研究，研究，n适应症为用于治疗类风湿关节炎引起的适应症为用于治疗类风湿关节炎引起的早晨醒来后的关节僵硬（早晨醒来后的关节僵硬（“晨僵晨僵”）。）。33nLodotra口服后不立即释放泼尼松，而是口服后不立即释放泼尼松，而是在约在

23、约4小时后释药，小时后释药，6小时后达到血药浓小时后达到血药浓度峰值。度峰值。n这可使患者在晚上这可使患者在晚上10时睡前服药后，直时睡前服药后，直到次日凌晨到次日凌晨2时释药，时释药，4时达到血药浓度时达到血药浓度峰值。峰值。Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片技术制造的泼尼松脉冲片 34n片芯层：片芯层： n泼尼松泼尼松5mg（水中几乎不溶（水中几乎不溶 ）n乳糖乳糖38.8mg（填充剂（填充剂5090%）n聚维酮聚维酮 4mg,（粘合剂（粘合剂210%）n羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠11mg（崩解剂（崩解剂1020%，也可，也可选交联聚维酮或两者混合物）选交联聚维酮或两者混合物）n氧化

24、铁，红色氧化铁，红色0.3mg（颜料（颜料01%）n硬脂酸镁硬脂酸镁0.6mg（润滑剂（润滑剂0.251%）n二氧化硅二氧化硅0.3mg（助流剂（助流剂0.12%） Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片技术制造的泼尼松脉冲片 35n包衣层：包衣层：n磷酸钙磷酸钙50%（非脂肪疏水填充剂（非脂肪疏水填充剂2575%）n山榆酸甘油酯山榆酸甘油酯40%（疏水蜡质材料（疏水蜡质材料2060%）n聚维酮聚维酮8.4%（粘合剂（粘合剂412%）n氧化铁，黄色氧化铁，黄色0.1%（颜料（颜料01%）n硬脂酸镁硬脂酸镁1.0%（润滑剂（润滑剂0.251%）n二氧化硅二氧化硅0.5%（助流剂（助流剂0.12%

25、） Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片技术制造的泼尼松脉冲片 36Geoclock技术制造的泼尼松脉冲片技术制造的泼尼松脉冲片n工艺：工艺： n压制包衣，时滞压制包衣，时滞35小时（小时（4小时）小时）n释放机理：释放机理：n胃肠道水分缓慢通过包衣层渗透并在时滞后胃肠道水分缓慢通过包衣层渗透并在时滞后达到片芯，达到片芯，n片芯层中亲水成分吸水，片芯体积大大增加，片芯层中亲水成分吸水，片芯体积大大增加，包衣层完全突然打开，活性成分快速释放。包衣层完全突然打开，活性成分快速释放。n时滞后溶出时间小于等于时滞后溶出时间小于等于2小时。小时。 37（三）柱塞型定时释药胶囊（三）柱塞型定时释药胶囊

26、n塞尔公司开发的柱塞型定时释药胶囊塞尔公司开发的柱塞型定时释药胶囊-Pulsincap主主要由以下几部分组成：要由以下几部分组成：n水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定时塞、水溶性胶囊帽。帽。 n当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶解，解， 定时塞遇水即膨胀，脱离胶囊体，或溶蚀，或定时塞遇水即膨胀，脱离胶囊体，或溶蚀，或在酶作用下降解，使贮库中药物快速释出（呈脉冲式在酶作用下降解，使贮库中药物快速释出（呈脉冲式释出）释出） 38（三）柱塞型定时释药胶囊（三）柱塞型定时释药胶囊 39（三）柱塞型定时释

27、药胶囊（三）柱塞型定时释药胶囊 Drug SubstanceDrugInternus coatingInternus coating materialsOuter coatingOuter coating materialsPump polymers40二、口服定位释药系统二、口服定位释药系统 n（一）（一） 胃定位释药系统胃定位释药系统n（二）（二） 口服小肠释药系统口服小肠释药系统n（三）（三） 口服结肠定位释药系统口服结肠定位释药系统n 1. 时控型时控型n 2. pH敏感型敏感型n 3. 生物可降解型生物可降解型41胃定位释药系统也称口服胃滞胃定位释药系统也称口服胃滞留制剂是一类能延长

28、药物在胃留制剂是一类能延长药物在胃内滞留时间、增加药物在胃或内滞留时间、增加药物在胃或十二指肠的吸收程度、降低毒十二指肠的吸收程度、降低毒副作用、稳定血药浓度、减少副作用、稳定血药浓度、减少服药次数、提高临床疗效的新服药次数、提高临床疗效的新型制剂。型制剂。（一）（一） 胃定位释药系统胃定位释药系统概念概念42特特点点胃内滞留型制剂在胃内的停留时间胃内滞留型制剂在胃内的停留时间较一般制剂长较一般制剂长(通常通常4 h)，通过制剂中聚合物的作用缓慢释放通过制剂中聚合物的作用缓慢释放药物，从而提高药物的生物利用度药物，从而提高药物的生物利用度（一）（一） 胃定位释药系统胃定位释药系统43n口服胃液

29、后，外层凝胶膨胀，在制剂表面形口服胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂表面形成一层凝胶屏障，成一层凝胶屏障，防止骨架水化速度过快防止骨架水化速度过快，n维持骨架密度小于胃内容物密度维持骨架密度小于胃内容物密度(1.004(1.0041.01)1.01)而漂浮于胃液上，而漂浮于胃液上，不受胃排空影响不受胃排空影响，成，成为长时间滞留于胃中为长时间滞留于胃中, ,n药物从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移，直到药物从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移，直到所负载的药物释放完全。所负载的药物释放完全。 HBSHBS型胃漂浮制剂的原理型胃漂浮制剂的原理44亲水凝胶亲水凝胶骨架材料骨架材料HPMC、EC、MC、HPC、HEC、

30、CMC、CMC-Na、PVP、PVA、可溶性或不溶性海藻酸盐、可溶性或不溶性海藻酸盐、果胶、洋槐豆胶、金合欢胶、罗望子胶、果胶、洋槐豆胶、金合欢胶、罗望子胶、黄原胶和琼脂等。黄原胶和琼脂等。附加附加剂剂助漂剂助漂剂即疏水且相对密度较小的单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八即疏水且相对密度较小的单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、蜂蜡、硬脂酸等，但用量太大会影响药物的释放醇、蜂蜡、硬脂酸等，但用量太大会影响药物的释放 发泡剂发泡剂即一些碳酸盐与枸橼酸联合使用，遇胃酸，产生即一些碳酸盐与枸橼酸联合使用，遇胃酸，产生CO2CO2气体，气体，并包被于表面凝胶层，有助于减轻制剂密度，增加漂浮力；并包被于表面凝胶层，

31、有助于减轻制剂密度，增加漂浮力； 致孔剂或阻滞剂致孔剂或阻滞剂 : :乳糖、甘露醇、乳糖、甘露醇、PVPPVP、PEGPEG或丙烯酸树脂等或丙烯酸树脂等 调节流动性及可压性调节流动性及可压性 : :微晶纤维素或微粉硅胶微晶纤维素或微粉硅胶 但应控制加入量，以防影响制剂漂浮但应控制加入量，以防影响制剂漂浮 46理想的理想的HBSHBS型胃内漂浮缓控释给药系型胃内漂浮缓控释给药系统应具有以下特征：统应具有以下特征： n骨架必须具有一定的强度以形成连续的凝胶骨架必须具有一定的强度以形成连续的凝胶屏障；屏障；n必须维持制剂的密度小于胃内容物密度；必须维持制剂的密度小于胃内容物密度；n骨架溶蚀必须缓慢以

32、维持药物贮库作用。骨架溶蚀必须缓慢以维持药物贮库作用。 47适合制备适合制备HBSHBS型的药物型的药物n因肠道因肠道pH太高而溶解度降低的药物如吠喃太高而溶解度降低的药物如吠喃苯胺酸；苯胺酸；n主要于胃内发挥作用的药物如抗酸药；主要于胃内发挥作用的药物如抗酸药；n在小肠上部有特殊吸收部位的药物如维生素在小肠上部有特殊吸收部位的药物如维生素B2；n主要从胃部吸收的许多酸性药物；主要从胃部吸收的许多酸性药物；n需要控缓释的大多数药物（改善生物利用需要控缓释的大多数药物（改善生物利用度）。度）。n但胃内不稳定或刺激性太大的药物不宜设计成但胃内不稳定或刺激性太大的药物不宜设计成胃内滞留型制剂。胃内滞

33、留型制剂。 48影响漂浮性能的因素影响漂浮性能的因素 n材料的选用材料的选用 n制备工艺的影响制备工艺的影响 n干制剂的密度和持浮力干制剂的密度和持浮力 n生理因素的影响生理因素的影响 49胃漂浮给药系统胃漂浮给药系统处方处方尼莫地平尼莫地平 40mg Poloxamer 80 mg十六醇十六醇 40 mg HPMC 180 mgPEG6000 40 mg MgCO3 40 mg 硬脂酸镁硬脂酸镁 0.75% 工艺工艺： 先制备固体分散体先制备固体分散体 粉末直接压片粉末直接压片13mm举例举例50胃漂浮给药系统胃漂浮给药系统结果：结果：（1）体外漂浮）体外漂浮 人工胃液立即起漂并持续人工胃液

34、立即起漂并持续10h （2）胃内滞留时间）胃内滞留时间 空腹，样品、对照分别为空腹，样品、对照分别为3及及2h均沉于均沉于胃底；饭后，样品、对照分别为胃底；饭后，样品、对照分别为5及及3h，样品浮于胃液表面样品浮于胃液表面 （3）生物利用度）生物利用度 6名自愿者名自愿者RB为为391.46%举例举例511 1 更昔洛韦胃内漂浮片的制备工艺：更昔洛韦胃内漂浮片的制备工艺： 称取处方量的更昔洛韦、亲水性胶体骨称取处方量的更昔洛韦、亲水性胶体骨架材架材 料、轻质起漂剂、发泡剂等，料、轻质起漂剂、发泡剂等，混合均匀，过混合均匀，过 100 100 目筛，压片。目筛，压片。更昔洛韦胃内漂浮型更昔洛韦胃

35、内漂浮型缓释片的研究缓释片的研究按最佳处方制备的更昔洛韦胃内漂浮型缓释片在按最佳处方制备的更昔洛韦胃内漂浮型缓释片在 0.1 mol/L 0.1 mol/L 的盐酸溶液中的溶蚀过程图的盐酸溶液中的溶蚀过程图 0 0 小时漂浮图小时漂浮图 6 6小时漂浮图小时漂浮图0.5 0.5 小时漂浮图小时漂浮图4 4 小时漂浮图小时漂浮图8 8小时漂浮图小时漂浮图12 12 小时漂浮图小时漂浮图53 由上图可知，按最佳处方制备的由上图可知，按最佳处方制备的更昔洛韦胃内漂浮型缓释片，在人更昔洛韦胃内漂浮型缓释片，在人工胃液中可立即起漂，缓释片在整工胃液中可立即起漂，缓释片在整个释药过程中持续漂浮，直至骨架个

36、释药过程中持续漂浮，直至骨架材料溶蚀完毕；到材料溶蚀完毕；到 12 12 小时时，缓小时时，缓释片已基本溶蚀完毕，可满足释片已基本溶蚀完毕，可满足 12 12 个小时的漂浮缓释作用。个小时的漂浮缓释作用。54犬服用缓释片和普通胶囊的药时曲线犬服用缓释片和普通胶囊的药时曲线 1.5h7h55n由试验结果可知，更昔洛韦胃内由试验结果可知，更昔洛韦胃内漂浮片的相对生物利用度是普通漂浮片的相对生物利用度是普通胶囊的胶囊的235.42235.4212.6412.64倍，显著地倍，显著地提高了药物的生物利用度，与最提高了药物的生物利用度，与最初的设计目的相符合。初的设计目的相符合。 56n为了防止药物在胃

37、内失活或对胃的刺激，为了防止药物在胃内失活或对胃的刺激，可制成口服小肠迟释制剂，常称可制成口服小肠迟释制剂，常称口服肠溶制剂，它在胃的生理环境不口服肠溶制剂，它在胃的生理环境不释药，而按预定要求在小肠完全释放。释药，而按预定要求在小肠完全释放。（二）口服小肠迟释制剂（二）口服小肠迟释制剂肠溶片肠溶片肠溶膜控释片肠溶膜控释片 肠溶膜控释片系将药物肠溶膜控释片系将药物压制成片，外包肠溶衣压制成片，外包肠溶衣而得。而得。 当肠溶片芯进入肠道后，当肠溶片芯进入肠道后，衣膜溶解、片芯药物释衣膜溶解、片芯药物释出，而延长释药时间。出，而延长释药时间。10 % PVP 乙醇液乙醇液乌拉地尔乌拉地尔乳糖糊精乳

38、糖糊精淀粉淀粉MCC乌拉地尔肠溶膜控片乌拉地尔肠溶膜控片制颗粒制颗粒干燥干燥压片压片片重片重300mg,300mg,每片每片含主药含主药30mg30mg，硬，硬度度6-7kg6-7kg硬脂酸镁硬脂酸镁片芯片芯包衣液包衣液丙烯酸树酯丙烯酸树酯号号 6% 6% PEG-4000 35%PEG-4000 35%邻苯二甲酸二乙酯邻苯二甲酸二乙酯 15 %15 %包衣增重包衣增重 5.4%5.4%不同介质中的释放曲线不同介质中的释放曲线61n口服结肠迟释制剂口服结肠迟释制剂(oral colon delayed-relase preparations)n亦称结肠定位给药系统亦称结肠定位给药系统n(ora

39、l colon-specific drugd elivery systems，OCDDS)，n可避免口服药物在消化道上段的被破坏或释放，可避免口服药物在消化道上段的被破坏或释放，而在人体结肠释药发挥局部或全身治疗作用。而在人体结肠释药发挥局部或全身治疗作用。（三）口服结肠迟释制剂（三）口服结肠迟释制剂62结肠定位给药系统结肠定位给药系统n结肠部位的特点是：结肠部位的特点是：它比胃与小肠转运时间长它比胃与小肠转运时间长而酶活性较低，可以使药物具有较高的生物利而酶活性较低，可以使药物具有较高的生物利用度，且可延长药物吸收时间，哮喘、高血压用度，且可延长药物吸收时间，哮喘、高血压等有一定意义；等有一

40、定意义；n结肠释药对结肠释药对治疗结肠局部病变治疗结肠局部病变（如（如Crohn氏病、氏病、溃疡性结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等）溃疡性结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等）特别有效；特别有效；n而在胃肠道上段易降解的而在胃肠道上段易降解的肽类和蛋白质类药物肽类和蛋白质类药物，均可制成口服结肠迟释制剂使用。均可制成口服结肠迟释制剂使用。63按照释药原理，按照释药原理，OCDDS可大致分为四类，可大致分为四类，n时滞释药型给药系统；时滞释药型给药系统；npH依赖型给药系统；依赖型给药系统；n酶解型给药系统；酶解型给药系统；n压力控制型给药系统。压力控制型给药系统。 分类分类64 利用口服药物达到结肠的时间利用口服药物达到结肠的时间(5-12(5-12h)h)，