凝血与抗凝药物的新视点

1、Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428动脉血栓：动脉血栓：血流速度快，更依赖血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主小板为主静脉血栓：静脉血栓：血流速度慢，对血小血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。推荐抗血小板治疗。附壁血栓：附壁血栓：（心房心室中）血栓（心房心室中）血栓较大比较复杂较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预未形成血栓时危险度

2、低，以预防为主，治疗以抗血小板为主防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施以抗凝血因子为主要措施Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTR

3、Y.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918 Douglas B.Cines.Chest 198

4、6;89;420-426Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955962ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New Engl

5、and Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832抗凝与肝素引起的血小板减少症（HIT） HIT/HITTSHIT定义HIT(HepaeinInduced Thrombocytopenia)是一种免

6、疫介导的疾病,临床表现为使用肝素后血小板数量的减少 ，有明显地致残率和致死率p使用肝素的患者HIT确诊率为1.5% - 3%p以肝素治疗为主的住院患者发病率超过50%。 N Engl J Med 1995;332:1330-5HIT相关名词v肝素引起的血小板减少 (HIT) 也称为 II 型HIT, 白色血块症候群和肝素并发的血小板 (Heparim Associated Thrombocytopenia HAT)肝素”引起”血小板减少已有肯定的证据(即可以检测出依赖肝素的抗体)v非免疫性肝素并发的血小板减少 (非免疫性HAT) 也称为 I 型HIT, HAT没有依赖肝素的抗体可能有其他因素能

7、引起血小板减少HIT发生的相关因素 q与肝素来源相关牛肺: 1.9% to 30.8%*猪小肠: 1.3% to 8%*全剂量肝素注射 : 0% to 30%*q 美国HIT发生率q每年有近1200万的美国人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成形术而接受肝素治疗。q这1200万人当中，有36万人将出现HIT，其中可能有12万人会出现血栓并发症（中风、截肢或死亡），而有3万6千人可能会死亡。N Engl J Med 1995;332:1330-5HIT临床分型I型：早期 (4天以内) 血小板计数轻度下降 (罕见 50%)，通常血小板计数在50 80109 /L之间。由免疫反应引起（典型的抗体是IgG

8、）不受给药剂量及途径的影响，有皮损很少出现出血 有可能导致危及生命的血栓综合症（HITTS）N Engl J Med 1995;332:1330-5分型HIT-I HIT-II发生时间肝素治疗后1-4天肝素治疗后5-14天血小板计数轻度降低，常150109/L，罕见100109/L基线水平下降30-50%，常100109/L 发生率10-20%1-3%病因学不明免疫介导临床结果良性、自限性可引起严重的威胁生命的动脉和静脉血栓形成 通常所说的通常所说的HIT是指的是指的HIT- 肝素诱导的血小板减少及血栓症（HITTS）qHITTS（Heparin Induced Thrombocytopeni

9、a throbosis Syndrome)主要特点是致残性或致死性的静脉或动脉血栓形成，据报道死亡率加上主要致残率达25%-37%q常见的血栓为深部静脉血栓、肺栓塞、脑血栓形成q动脉血栓发生率高低依次为下肢、脑动脉、冠状动脉等Circulation 1999;100:587-93Am J Med 1996;101:502-7Thromb Haemost 1993;70:554-61HITTS治疗：v2008年美国胸科医师协会发布的HIT治疗及预防指南第8版，v目前推荐使用的抗凝药物有以下5种：v达那肝素(1B)、来匹卢定(1C)、阿加曲班(1C)、v磺达肝癸钠(2C)、比伐卢定(2C)。同时，

10、由于香豆素类抗凝剂(如华法林)应用的早期可导致维生素K依赖蛋白C的耗竭，加重高凝状态，可导致皮肤、肢体坏疽的 形成，故应避免在HIT早期使用该类药物5 。 在有HIT危险的患者中行PCI时阿加曲班剂量指南开始的剂量1.350g/kg推注35分钟（在PCI开始前15分钟）2.保持输注25g/kg/分钟3.在滴注后10分钟测ACT4.在10-15分钟可达治疗所需ACT值剂量调整1.若ACT450秒将输注剂量减到15g/kg/分钟3.再调整剂量10分钟后测ACT以证实达到治疗范围肝素-诱导血小板减少症: 处理避免预防性输入血小板避免预防性输入血小板 急性急性HIT治疗时，治疗时，华法林华法林为禁忌症

11、为禁忌症急性急性HIT时使用时使用华法林华法林会导致四肢静脉坏会导致四肢静脉坏疽疽 HIT的治疗第七届ACCP抗血栓和溶栓治疗循证指南治疗策略建议逆转维生素K拮抗剂抗凝作用对于已应用维生素K拮抗剂被诊断为HIT的患者,建议用维生素K(Grade 2C)LMWH与HIT对于强度疑诊HIT的患者,不论是否并发血栓形成,建议不用LMWH(Grade 1C+)HIT预防性输注血小板对强度疑诊或确诊的HIT患者没有出现明显出血时,建议不给予预防性输注血小板l商品名:达贝l有效成分：阿加曲班l剂 型:注射剂l规 格:每支安瓿20ml:10mg达贝（达贝（阿加曲班）的简介：的简介：抗凝药物：小分子直接凝血酶

12、抑制剂抗凝药物：小分子直接凝血酶抑制剂 小分子直接凝血酶抑制剂小分子直接凝血酶抑制剂20052005年年,CFDA,CFDA批准上市，商品名批准上市，商品名“达贝达贝”急性脑血栓形成、周围动脉闭塞症、动脉血栓、急性脑血栓形成、周围动脉闭塞症、动脉血栓、ATAT缺乏患者血液透析的抗凝治疗等缺乏患者血液透析的抗凝治疗等5 5个适应症个适应症型型HITHIT患者的血栓形成的预防和治疗患者的血栓形成的预防和治疗存在存在HITHIT风险的患者进行风险的患者进行PCIPCI的抗凝治疗的抗凝治疗急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症阿加曲班阿加曲班日日 本本韩韩 国国美美 国国中中 国

13、国l相对分子量小，仅为527Dl左旋精氨酸衍生物，对凝血酶具有高度亲和性l化学合成药物，无免疫原性，不引起变态反应，安全性高l效价恒定，在用药过程当中无需剂量调整阿加曲班的化学性质：阿加曲班的化学性质：1. 1.半衰期短，半衰期短，清除半衰期清除半衰期393951min51min2 2. .停药后短期停药后短期内内aPTTaPTT或或ACTACT即可恢复即可恢复1. 1.静脉给药后静脉给药后1 13h3h可达稳态可达稳态血药浓度血药浓度1. 1.肝脏代谢肝脏代谢2. 2.不受肾功能不受肾功能影响影响3. 3.肝功能不全肝功能不全时应加强监测时应加强监测并适当减量并适当减量 血药浓度血药浓度半衰期半衰期代代 谢谢阿加曲班阿加曲班肝素肝素低分子肝素低分子肝素分子量分子量527527120001200050005000作用方式作用方式直接直接不依赖不依赖ATIIIATIII间接间接依赖依赖ATIIIATIII间接间接依赖依赖ATIIIATIII作用靶点作用靶点凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶XaXa因子因子凝血酶（次）凝血酶（次）XaXa因子（主）因子（主）来源来源化学合成化学合成人工提取人工提取提取后加工提取后加工免疫原性免疫原性无无有有有有半衰期半衰期45min45min与剂量