Pharmacology药代动力学

1、4 Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination载体转运载体转运主动转运主动转运易化扩散易化扩散简

2、单扩散简单扩散跨膜扩散跨膜扩散滤过滤过水溶性扩散水溶性扩散被动转运被动转运n简单扩散：简单扩散：药物溶解于细胞膜脂质层，顺浓度差通药物溶解于细胞膜脂质层，顺浓度差通过细胞膜的的跨膜转运。过细胞膜的的跨膜转运。n大多数药物均以此方式进行转运。大多数药物均以此方式进行转运。 主要影响因素。主要影响因素。药物多属于弱酸性或弱碱性化合物。药物多属于弱酸性或弱碱性化合物。药物：离子型、非离子型。药物：离子型、非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运非离子型分子可以自由跨膜转运弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收。弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收。弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主要

3、在小肠吸收。弱碱性药物在酸性胃液中离子型多，主要在小肠吸收。弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa =pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa =pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B离子型离子型非离子型非离子型吸收是指药物由给药部位进入血液循环的过程。血管外给药途径都需要吸收。气雾吸入腹腔注射舌下含服直肠给药肌内注射皮下注射口服给药皮肤贴剂。影响因素：剂型、理化因素、胃肠活动、食物等。首过消除首过消除：口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶灭活代谢导致

4、进入体循环的活性药量减少。舌下含服、直肠给药可避免首过消除。13 代谢代谢 代谢粪粪 体循环血液体循环血液 肠壁肠壁 门静脉门静脉 首过消除首过消除 (First pass eliminaiton) 14 口服给药 (Oral ingestion)吸收部位l 停留时间长，经绒毛吸收面积大l 毛细血管壁孔道大，血流丰富l pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠15 1、静脉注射给药、静脉注射给药(Intravenous) n 直接将药物注入血管直接将药物注入血管2、 肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) n被动

5、扩散过滤，吸收快而全被动扩散过滤，吸收快而全 n毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤，大多水溶性药可滤过过17 3、 呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2 )4、 经皮给药经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。18 药物吸收后随血液循环到达各组

6、织器官中的过程称为分布。 再分布：药物首先分布于血流量大的组织器官，随后再向其它组织器官转移。 血液中药物：游离型和结合型两种形式，两者间处于动态平衡。 游离型药物才能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药物是药物在体内储存的形式并暂时失去药理活性，不被代谢、排泄。1.与血浆蛋白结合：与血浆蛋白结合：可逆性、特异性低、竞争结合、饱和性可逆性、特异性低、竞争结合、饱和性游离型药物：能跨膜转运及发挥游离型药物：能跨膜转运及发挥药理活性；药理活性；结合型药物：在体内储存的形式，结合型药物：在体内储存的形式，失去药理活性，不被代谢、排泄。失去药理活性，不被代谢、排泄。2.体液体液pH值值3.器官血流量器官血

7、流量4.组织细胞亲和力组织细胞亲和力5.体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障生物转化：药物在体内发生化学结构的改变称为转化或生物转化。 药物发生转化的器官主要是肝脏，此外肠黏膜、肾、肺、体液和血液等组织的酶参与某些递质和药物的转化或灭活作用。专一性酶和非专一性酶（肝药酶） 生物转化分为两个时相： 相包括氧化、还原、水解反应 主要由肝药酶(cytochrome P450, CYP)和其他酶使药物分子结构中引入或暴露出极性基团，如产生羟基、羧基、巯基、氨基等； 相为结合反应 药物分子中的极性基团与葡萄糖醛酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽、乙酰基等经共价键结合，生成水溶

8、性强、极性高的代谢物，使之易于从肾排出体外。1.大多数药物代谢产物的药理活性减弱或无活性，称为灭活2.少数药物经生物转化后可以被活化而出现药理活性。3.某些药物的代谢产物可引起毒性作用。 25 代代 谢谢 I期期 II期期药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄 排泄：药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。主要是肾脏，其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺等。弱酸性药物和弱碱性药物可由有机酸和有机碱主动转运系统的载体转运而排泄3.再吸收：29 主动分泌 (Active Secretion) 被动重吸收

9、(Passive reabsorption) 滤过 (Filtration) 30 酸性 碱性 99%的H20和脂溶性药物 尿尿 1ml/min 肾小球滤过率肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min血浆流量血浆流量 650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收肝肠循环：由肝细胞分泌到胆汁中的某些药物，排泄入小肠后又被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉进入全身循环。视身体为一系统，按动力学特点分若干房室：视身体为一系统，按动力学特点分若干房室：转运速率相同的部位均视为同一房室转运速率相同的部位均视为同一房室 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 因药物可进、出房

10、室，故称开放性房室系统因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 开放性一室模型和开放性二室模型为常见开放性一室模型和开放性二室模型为常见中央室：转运速率快速。周边室：转运速率较慢。CdtdeKc 根据一级消除动力学公式，积分得：对公式对数化可得其直线化方程： t=log(C0/Ct) x (2.303/Ke) t1/2=log2 x (2.303/Ke)=0.693 /Ketk0teeCCtk2.3031logClogCe0t0ddKCtC0CKtCdd 由图可见，血管外单次用药后的曲线图能反映出血药浓度与药物效应之间的关系。给药后，药物的体内过程即吸收、分布、代谢和排泄共同起作用形成药物的血药浓度变化曲线。 代谢排泄相代谢排泄相吸收分布相吸收分布相峰浓