随机对照试验

1、随机对照试验概述Randomized Controlled Trials,RCTs临床研究试验性研究观察性研究随机对照试验前后对照试验交叉试验描述性研究病例-对照研究队列研究人为的试验条件下进行：人为控制试验条件，分组方法、干预措施方案、对照设置、结局指标自然条件下进行：不能人为控制试验条件，自然形成分组、尽可能控制非研究因素对结果的影响随机交叉对照试验（randomized cross-over controlled trial)属于前瞻性研究，是对两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施，最后将结果进行对照比较的设计方法。同个体自身前后对照试验(before-after st

2、udy in the sameIndividuals)系指同一组患者先后接受两种不同的治疗，以其中一种治疗作为对照，比较两种治疗结果的差别，以确定所考核药物的疗效的一种设计方案。将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判断暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小。病例-对照研究（case-control study)的基本原理是以现已确诊患有某特定疾病的患者作为病例，以没有患该病的患者或健康人作为对照，通过询问、实验室检查或复查病例档案，收集既往危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组之间危险因素的暴露比例，经统

3、计学检验，若两组差别有显著意义，则可认为该因素与疾病之间存在着统计学上的关联。描述性研究（descriptive study),又称为描述流行病学（descriptive epidemiology），是流行病学研究方法中最基本的类型，主要用来描述人群中疾病或健康状况及暴露因素的分布情况，目的是提出病因假设，为进一步调查研究提供线索，是分析性研究的基础；还可以用来确定高危人群，评价公共卫生措施的效果等。 RCT的用途及地位临床疗效评价的“金标准”1a 随机对照临床试验的系统综述1b 单个随机对照临床试验1c 全或无病例系列（all or none case series)2a 队列研究的系统综述

4、2b 单个队列研究、低质量随机对照临床试验2c 结局/疗效研究3a 病例对照研究的系统综述3b 单个病例对照研究病例系列、质量不高的队列研究和病例对照研究未经批判性评估的专家意见牛津大学循证医学中心的证据等级随机对照试验的设计基本原则随机对照试验的设计基本原则伦理重复盲法对照随机 随机对照试验（RCT）是目前公认的防治性研究偏倚可能性最小的设计方案。中医对疾病及其治疗的认识有别于西医，尤其中医“辩证论治”的治疗原则比西医分型分类更加复杂，其临床研究因而有不同于西医的特点。但无论多么复杂，无论哪种临床科研设计都应遵循随机、对照、盲法、重复几个基本原则。偏倚，bias，是指在研究推理过程的各个阶段

5、，由于其他因素的影响，设计的失误、资料获取的失真、分析方法不正确或推断不符合逻辑等所引起，使得所获得结果系统地偏离真实值，从而得出了错误的结果或结论。随机随机随机 随机化（randomization)是临床科研的重要方法和基本原则之一。随机化原则是指研究总体中的每一个观察单位都有同等的机会被选入试验组和对照组，分组不受研究者和受试者好恶影响，保证了非处理因素在各组间均衡一致。随便随机随机随机随机随机随机影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效按照出生日期（奇偶年份）医院病案记录数字（奇偶数字）受试者参与研究的时间（单双日）随机化方法随机抽样系统随机抽样

6、法多级抽样法随机分组简单随机法分层随机法区组随机法分层区组随机法简单随机法分层随机法区组随机法简单随机法分层随机法分层区组随机法区组随机法简单随机法分层随机法随机抽样系统随机抽样法随机抽样多级抽样法系统随机抽样法随机抽样随机分组多级抽样法系统随机抽样法随机抽样简单随机法随机分组多级抽样法系统随机抽样法随机抽样分层随机法简单随机法随机分组多级抽样法系统随机抽样法区组随机法分层随机法简单随机法随机分组多级抽样法系统随机抽样法分层区组随机法区组随机法分层随机法简单随机法随机分组多级抽样法系统随机抽样法系统随机抽样法多级抽样法系统随机抽样法随机分组多级抽样法系统随机抽样法简单随机法随机分组多级抽样法系

7、统随机抽样法分层随机法简单随机法随机分组多级抽样法系统随机抽样法区组随机法分层随机法简单随机法随机分组多级抽样法系统随机抽样法分层区组随机法区组随机法分层随机法简单随机法随机分组多级抽样法系统随机抽样法随机抽样随机抽样系统随机抽样法随机抽样多级抽样法系统随机抽样法随机抽样随机分组多级抽样法系统随机抽样法随机抽样分层随机法随机分组多级抽样法系统随机抽样法随机抽样简单随机法分层随机法随机分组多级抽样法系统随机抽样法随机抽样区组随机法简单随机法分层随机法随机分组多级抽样法系统随机抽样法随机抽样分层区组随机法区组随机法简单随机法分层随机法随机分组多级抽样法系统随机抽样法随机抽样 随机抽样：指的是被研究

8、的对象从被研究的目标人群中被随机抽取出来的过程，是借助于随机抽样的方法，使目标人群中的每一个个体，都有同样的机会被选择作为研究对象。 将总体人群分成一定规模的抽样单位，抽出几个单位后再从中进行第二次抽样，称为两级抽样法或从属抽样法。如果从第二次抽样的单位中再行抽样，即为三级抽样法。如此反复抽样的方法叫做多级抽样法。 多级抽样法多级抽样法 系统随机抽样法系统随机抽样法 将总体中各单位按一定顺序排列，根据样本容量要求确定抽选间隔，然后随机确定起点，每隔一定的间隔抽取一个单位的一种抽样方式。 随机分组：在治疗性临床研究中，将研究对象（连续的非随机抽样的样本）应用随机的方法进行分组，使其都有同等的机会

9、进入“试验组”（experimental group)或“对照组”（control group)接受相应的干预措施。简单随机法分层随机法区组随机法分层区组随机法抛硬币：事先约定好正面和背面分别代表哪个组抽签：此次被抽出的签必须重新放回去才能下一次抽签掷骰子：事先约定好查随机数字表电子计算机或计算器生成随机数字目的：根据各处理组的基本特征，比如疾病的轻、中、重，男女性别、中医证型等，利用随机化前的分层，防止在简单随机化分组时有可能产生的组间不均衡。先分层，再在每一个层次内应用简单随机或者区组随机法进行随机。分层的依据：对预后有重要影响的因素为分层因素，每个因素的不同程度为水平数因素和水平不宜太多

10、，否则难以实施目的：简单随机法往往要完成全部观察病例时两组受试者的人数才会均等，对于易受季节影响的疾病，或中途可能停止观察需要进行统计处理的临床研究则不合适。可应用区组随机。方法：将研究对象总人数分为一定人数的区组，临床研究时完成一个区组后才进入下一个区组，直至完成全部病例。按照课题设计的研究组的数目和研究对象的总人数来决定区组的大小。目的：临床研究实际中有时为平衡在临床上重要的预后因素，可以同时区组和分层随机化。方法：根据影响疾病预后的因素分成各个独立的层，每一层内又进行区组化。在每一层内，所受试者的处理因素是平衡的；对于每一受试者，各预后因素也是平衡的。 非随机分组：现在临床研究中有些研究

11、者在同时间、同地点选择治疗组和对照组，但受试者不是用随机的方法分组的。他们由研究者主观指定的；或者按受试者要求而分组，或者按是否愿意接受某种疗法或药物而分组，这种方法称为“非随机分组法”。方便、简单，容易被医师和患者接受，依从性较高有选择性偏倚，两组基线不一致，可比性差。难以保证各组间治疗前的可比性，可能导致研究结果的明显偏倚。优点缺点应用随机化分组的注意事项避免由于随机分配方案的提前暴露而使参与试验的研究者可以主观更改受试者入组的结果，如更改入组顺序，纳入或排除病例。只有样本量足够大的研究，随机分组才能真正有效地起到控制组间不可比所引起的混杂作用。临床试验以人为研究对象，由于客观存在的问题及

12、伦理道德因素，无法进行随机对照双盲的临床试验，非随机对照临床试验如果能执行相关的科研原则有时同样具有一定价值。 应用随机化分 组的注意事项应用随机化的方法应当注意随机分组隐匿随机分组注意小样本时可能出现的问题客观评价非随机对照研究表明，与采用隐匿分组的随机临床试验比较，没有采用隐匿分组的随机对照试验会高估疗效达30%。随机分组联合分组隐匿，才是真正意义上的随机分组，否则，随机分组将和随意分组没有任何区别。 。13245临床研究应用随机化应明确受试者被抽中或分到哪一组完全由随机数字决定每个人在被抽中或分组前有同等或特定的机会随机分组方案必须隐匿样本越大，组间可比性越好应该避免非随机分组方法对照对

13、照对照定义即设立条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与试验组不一样的试验措施，目的是和试验组的结果进行对照性的比较，以证明两组（或多组）间结果的差异及其程度。目的抵消非试验因素的干扰和影响。分类1.空白对照 5.自身对照2.安慰剂对照 6.配对对照3.阳性药物对照 7.历史性对照4.同期随机对照 8.无对照研究对照的分类空白对照安慰剂对照阳性药物对照同期随机对照无对照研究历史性对照配对对照自身对照用一种对自然病程不产生任何影响的制剂作为对照。常用者有淀粉、乳糖等，制成与试验组外形完全一样、气味相同的剂型以便于盲法的实施。克服由于不同心理期待所带来的对结局的影响。保证对照组能够保持其固有的自然

14、特征，可清楚地看出处理因素的作用。即凡是能够改变自然过程者，均可认为是有作用者，是一种论证强度很高的对照方法仅在下列情况需要和适用：1.有理由确信研究终点是客观的2.难以或不可能实行双盲（如药物治疗与手术治疗；容易识别药物毒性的治疗）通常用于比较新药和已知肯定有效的”老药“间的疗效差别，用以验证新药疗效，开发新的疗效更佳的药物。证明试验药物疗效方面的两个目标：1.显示受试药物的疗效与某种已知的有效药物一样好（等于，不劣于）2.显示受试药物的效能优于阳性对照药试验组和对照组的研究要同步，从同一时间、同一地点选择患者，临床研究开始时间一致，观察期限一致，尽量保证相关的试验条件一致。可以消除、控制或

15、平衡许多已知或未知的偏倚，在有一定样本量的基础上，保证了试验组与对照组除了治疗措施不同外，其他非处理因素（如年龄、性别、病情、经济状况、文化程度等基线情况）有一定的可比性。 Add your title in here 标准治疗加安慰剂对照试验（标准治疗加安慰剂对照试验（placebo-standard study)placebo-standard study) 试验组给予试验药物，对照组给予安慰剂，同时每个受试者都给予一种标准治疗药物，称为“标准治疗加安慰剂对照试验”。 在试验药物不能完全控制或治愈所研究的疾病时，为了保护受试者的安全，可以采用这种设计，由于中医药临床研究的特点，目前这种设计

16、应用较多。三臂试验（三臂试验（three-arm study)three-arm study) 在一个阳性药物的临床研究中，增加一个安慰剂对照组，从而形成同时使用安慰剂和阳性药物对照的研究，称为“三臂试验”。 优点：除了提供阳性药物对照的信息外，还能获得与安慰剂对照的信息，实用性更强。如果研究结果未能提示试验药物优于阳性对照药物时，但可能发现试验药物与安慰剂的差别。盲法盲法盲法定义在临床研究中，如果参加研究的研究者或受试者，都不知道试验对象分配的所在组别，接受的是研究措施还是对照措施，这种研究的方法，称为盲法研究（blind trial)。目的有效地避免研究者或受试者的测量性偏倚和主观偏见。分

17、类1.单盲法2.双盲法3.三盲法常用盲法常用盲法盲法设盲对象受试者 研究者 疗效评估/数据处理人员单盲双盲三盲“单盲”（single blind)是指受试者不知道自己是在试验组还是对照组，而研究者则知道。优点：操作简单，容易进行，对受试者的健康和安全有利。缺点：不能避免研究者主观意愿的干扰，尤其是较难客观、定量测量的指标，如中医的证候、神经精神科的各种量表。“双盲”(double blind)是指受试者和研究者双方都不知道分组情况，也不知道受试者接受的哪一种干预措施。目的：确保研究者的主观评价和决定不会因了解试验措施的分配而受到影响。优点：减少在收集资料和分析资料时偏倚的风险。应用注意事项：1

18、.应急信件2.盲法技巧3.伦理原则三盲（triple blind)即受试者、观察者和资料分析者都不知道参与研究的受试者分配在哪个组合接受哪种干预措施，全部采用编号密封。优点：使偏倚减到最小的程度，使评价的结果更符合客观情况。缺点：操作比较复杂，执行过程中有一定困难。盲法对照应用的注意事项1应尽可能对所有参与研究的人员“隐藏”分组的编码2与无治疗比较时，最好使用安慰剂对照比较两种不同药物剂型时也应该使用盲法如果盲法不可行时，采用第三方评价34重复原则重复原则重复原则 重复（replication)也是临床科研的重要方法和基本原则之一。重复原则是指在相同试验条件下进行多次研究、确保研究结果的重现性

19、。 具体包括：1.同一研究对象的重复观察是保证观察结果的准确度和可靠度。例如：在测量血压时，一般对同一研究对象测量3次，以3次测量结果的平均值作为最终观察值。2.多个研究对象的重复观察，避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然或巧合的现象当作必然的规律，通过一定样本量（sample size）的重复，使结果具有稳定性，使假设检验达到预定的目的。随机对照试验的设计 随机对照试验（RCT）主要用来评估医学干预措施的效果，也用以评估健康教育和管理方法的效果。 随机对照试验是用随机分配方法，将合格研究对象分为试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，一组给以要评估的试验干预措施，另一组给以对照的干预措施治疗

20、，在一致的条件下或环境中，同步进行和观测试验效应，然后观察和比较两组患者临床转归的区别，差别的大小显示要评估的试验干预措施效果的大小。RCT的设计模式所有患研究疾病的人群合格受试人群观察期有效无效有效无效试验组对照组随机分组所有患研究疾病的人群合格受试人群所有患研究疾病的人群随机分组合格受试人群随机分组所有患研究疾病的人群合格受试人群随机分组试验组所有患研究疾病的人群合格受试人群随机分组对照组试验组所有患研究疾病的人群合格受试人群随机分组观察期对照组试验组所有患研究疾病的人群合格受试人群随机分组无效观察期对照组试验组所有患研究疾病的人群合格受试人群随机分组有效无效观察期对照组试验组所有患研究疾

21、病的人群合格受试人群随机分组有效有效无效观察期对照组试验组所有患研究疾病的人群合格受试人群随机分组无效有效有效无效观察期对照组试验组所有患研究疾病的人群合格受试人群随机分组随机对照试验设计要点1.根据不同类别的临床研究特点和要求在试验方案设计中规定明确的病 例诊断标准、入选标准、排除标准与退出标准。2.必须设对照组进行随机对照试验，常采用双盲随机平行对照试验。3.根据试验需要，按统计学要求估算试验例数。4.制订观察临床疗效与不良反应的技术指标和判定指标为正常或异常的 标准。5.制订数据处理和统计分析方法，既要符合统计学要求也要达到专业要 求。结果分析模式 根据以上设计模式，可列出四格表，将试验

22、组和对照组的结果分别填入相应的表格内，对两种干预措施的疗效进行分析和比较评价。结局有效 无效合计试验组（试验措施）对照组（对照措施）合计a bc da+c b+da+bc+d a+b+c+d两组比较可采用卡方检验随机对照试验优缺点1.随机分配受试者，防止选择性偏倚，可比性好。2.根据诊断标准、纳入标准、排除标准纳入受试者，研究对象明确。3.如能用盲法观察和分析结果，可减少研究者和受试者的各种偏倚。4.观察数据建立在随机、对照、盲法的基础上，统计学的分析结果及结论较可靠1.与一般临床观察性研究相比所需时间、人力、物力较多。2.对照组只能使用对照措施（如安慰剂等），故可能存在不符合伦理的情况。3.

23、研究结果均来源于合格的研究对象，外推到一般人群时受到一定的限制。优点缺点应用范围及应用注意事项应用范围1.临床治疗或预防性研究2.在特定的条件下可用于病因学研究应用注意事项1.注意样本量的大小2.注意随机分组的规范多数情况下，病因学研究不适于采用随机对照试验，将某种致病因素和危险因素施加于人体，进行致病效应的研究是不符合伦理的。应用的前提是：尚无充分证据证明某种可能致病因素对人体有危害，但又不能排除它与疾病的发生有关。随机分组是临床试验减少偏倚的主要措施之一。然而，对很多随机对照试验分析发现，多数研究对随机分组的操作程序没有清楚的交代。Cochrane collaboration-Tools for assessing risk of biasArchie Cochrane（1909-1988）享誉世界的英国临床流行病学家，循证医学的奠基者。著名的Cochrane系统评价、cochrane协作网、cochrane