药物化学-5消化系统药物

1、 第五章第五章 消化系统药物消化系统药物 Digestive System Agents根据临床治疗目的，消化系统药物可分为：根据临床治疗目的，消化系统药物可分为：抗溃疡药抗溃疡药止吐药和催吐药止吐药和催吐药促动力药促动力药 肝胆疾病辅助治疗药物肝胆疾病辅助治疗药物第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药(Anti-ulcer Agents) 发病原因：发病原因：1、消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，、消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。2、发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃、发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃粘膜抵抗力下降，

2、或两者兼而有之。粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。溃疡溃疡非溃非溃疡疡三联疗法三联疗法抗生素抗生素制酸剂制酸剂 粘膜保护剂粘膜保护剂胃壁细胞分泌胃酸的过程：胃壁细胞分泌胃酸的过程：HClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss根据胃酸分泌机制：根据胃酸分泌机制：1、抗胆碱能药、抗胆碱能药2、 H2-受体拮抗剂受体拮抗剂3、抗胃泌素药、抗胃泌素药4、质子泵抑制剂、质子泵抑制剂5、中和过量胃酸的抗酸药、中和过量胃酸的抗酸药

3、H2-受体拮抗剂受体拮抗剂一、药物发展一、药物发展NHNNH2NHNHNNH2NH2NHNHNHNSNHNHNHNSSNHNHNHNNSCN*法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁雷尼替丁呋喃类呋喃类噻唑类噻唑类NSNSSNH2NH2OONH2NNH2CH3NSNNHSCH3NHNO2CH3H2-受体拮抗剂受体拮抗剂咪唑类（第一代）：咪唑类（第一代）：呋喃类（第二代）呋喃类（第二代） ：噻唑类（第三代）噻唑类（第三代） ：西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁 尼扎替丁尼扎替丁NHNHNHNSNCNCH3NSNNHSCH3NHNO2CH3二、构

4、效关系：二、构效关系： 1 2 3 NHSCH3CH3NONHCH3NO2NSNSSNH2NH2OONH2NNH2碱性芳杂环或碱性芳杂环或碱性基团取代碱性基团取代的芳杂环的芳杂环中间为易绕曲中间为易绕曲的四原子链的四原子链平面的平面的“脒脲基脒脲基团团”三、代表药物：三、代表药物：西咪替丁西咪替丁 Cimetidine 第一个上市的第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世受体拮抗剂，一问世很快就成为治疗溃疡病的很快就成为治疗溃疡病的首选药物首选药物。NHNHNHNSNCN性质性质 ： 1. 呈弱碱性，稀矿酸中溶解；呈弱碱性，稀矿酸中溶解； 2. 氰基在盐酸中水解生成胍；氰基在盐酸中水解生成胍； 3

5、.Cu2+结合生成兰灰色沉淀；结合生成兰灰色沉淀； 4.经灼热，放出经灼热，放出HS气体，使醋酸铅试纸显黑色。气体，使醋酸铅试纸显黑色。副作用：副作用： 与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时影响其它药物的代谢。影响其它药物的代谢。NHNHNHNSNCN合成：合成：H3COOOSOCl2H3COOOClH3COOHOClHCONH2H2OOOClHNCHOH3CCOOC2H5HNNH3CCH2OHHNNH2OHSCH2CH2NH2H3CH2CHNNSCH2CH2NH2C

6、H3SH2H3CSCNSCH3CNH3CH2CHNNSCH2CH2NHCNSCH3CNCH3NH2CH3SH2H3CH2CHNNSCH2CH2NHCNNHCH3CN雷尼替丁雷尼替丁 RanitidineNHSCH3CH3NONHCH3NO21251212N1结构特点：结构特点：呋喃环代替了咪唑环呋喃环代替了咪唑环第二个上市的第二个上市的H2-受体拮抗剂受体拮抗剂优点：优点：1.高效，速效，长效。高效，速效，长效。2.副作用小，无抗雄性激素作用。副作用小，无抗雄性激素作用。理化性质：理化性质： 本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。的醋酸铅试

7、纸显黑色。 H+K+-ATP酶酶分布胃壁细胞表层，具有排出分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行，因此断循环进行，因此H+K+-ATP酶又称为质子泵。酶又称为质子泵。 质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受受体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的最后共同通道的H+K+-ATP酶，与兴奋胃酸分酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各

8、种原因引起的泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。消化性溃疡。 并且作用最强、选择性高，副作用并且作用最强、选择性高，副作用小。小。质子泵抑制剂质子泵抑制剂一、药物发展一、药物发展NNH2SNSNHNNSNHNCH3CH3COOCH3NHNOSNOOCH3OCH3CH3OSNNHNOCH313512二、代表药物二、代表药物：奥美拉唑奥美拉唑 Omeprazole结构特点：结构特点：苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环 亚磺酰基，亚磺酰基，S有旋光性有旋光性理化性质：理化性质：1.弱碱性弱碱性2.弱酸性弱酸性3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。水溶液不稳定，对强酸不稳定。作用机制：作用机制：

9、奥美拉唑奥美拉唑H+螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺HS E次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸HS E次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸H+HS E次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺次磺酰胺S S E螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸结构改造：结构改造：F CH3OSNNHNOCH3F F 兰索拉唑兰索拉唑1.OCH3CH3OSNNHNOCH3F HF 泮托拉唑泮托拉唑2.均为不均为不可逆质可逆质

10、子泵抑子泵抑制剂，制剂，该类药该类药物不易物不易长期连长期连续使用。续使用。3.Why可逆的质子泵抑制剂的研发：可逆的质子泵抑制剂的研发：NH2ONNCH3SCH32651OCH3CH3NHNCH3OSK&F96067 已发现一些化合物与已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾酶上的钾离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。由于该类化合物与酶的结合不同由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称为可逆的质子泵抑制剂。为可逆的质子泵抑制剂。 第二节第二节 止吐药止吐药(

11、antiemetic)抗组胺受体止吐药抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药抗多巴胺受体止吐药抗多巴胺受体止吐药5HT3受体拮抗剂受体拮抗剂副作用较大副作用较大一、药物发展一、药物发展NHHONH2昂丹司琼昂丹司琼格拉司琼格拉司琼托烷司琼托烷司琼止吐药止吐药ClH2NONHON西沙必利西沙必利氯波必利氯波必利达佐必利达佐必利促动力药促动力药昂丹司琼昂丹司琼代表药物代表药物命名命名 结构特点结构特点:NONN1245913-位手性碳位手性碳合成路线合成路线BrNH2OOBrNHONHONHONCH3INHONINHNNONNHCl H2ONONNHCl2H2O合成路线合成路线B

12、rNH2OOBrNHONHONHONCH3INHONINHNNONNHCl H2ONONNHCl2H2OMannich反应（氨甲基化反应）反应（氨甲基化反应） 具有活泼具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活泼泼H被氨甲基取代的反应，叫被氨甲基取代的反应，叫Mannich反应。生成的反应产物反应。生成的反应产物称为称为Mannich碱。碱。RCH3OHNR2HCOHRCH2OH2CNRRMannich反应在有机合成中的用途反应在有机合成中的用途1、合成氨甲基化产物、合成氨甲基化产物2、Mannich碱可作为中间体，合成用一般方法难合成碱可作

13、为中间体，合成用一般方法难合成的化合物。的化合物。（1）消除反应）消除反应烯酮烯酮Mannich碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。RCH2OH2CNRRRCHOCH2（2）消除加成反应）消除加成反应 碳上导入其它结构碳上导入其它结构烯酮与活泼亚甲基化合物进行烯酮与活泼亚甲基化合物进行Michael加成。加成。（3）氢解反应）氢解反应比原有反应物多一个碳的产物比原有反应物多一个碳的产物RCH2OH2CNRRRCH2OCH3H2 / Ni（4）置换反应）置换反应可被强的亲核试剂置换可被强的亲核试剂置换RCH2OH2CNRRRCH2OH2CNaCNCNRCH2OH2CC

14、OOH其它止吐药其它止吐药n盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多 命名命名 HONHCl1n合成合成ClBrHNNClClMgONH2OHONHClHONHClMgO12n合成合成ClBrHNNClClMgONH2OHONHClMgO12HONHCl格氏反应格氏反应RClMgRMgCl1、格氏试剂、格氏试剂有机卤代烃与金属有机卤代烃与金属Mg在无水乙醚中可生成在无水乙醚中可生成有机镁化合物。有机镁化合物。3、格氏反应机理、格氏反应机理2、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反应。、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反应。RMgXCRROCRRROMgXHCRRROHMgOHX格氏反应的应用格氏反

15、应的应用（1）甲醛）甲醛伯醇伯醇（2）醛或甲酸酯）醛或甲酸酯仲醇仲醇（3）酮或酯）酮或酯叔醇叔醇马来酸硫乙拉嗪马来酸硫乙拉嗪SNNNSOHOHOO2SNClN第三节第三节 促动力药促动力药 (prokinetics)早期：甲氧氯普胺（多巴胺早期：甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂）受体拮抗剂） 多潘立酮（外周多巴胺多潘立酮（外周多巴胺D2受体拮抗剂）受体拮抗剂）发展：比利类，如西沙比利发展：比利类，如西沙比利ClH2NONHON甲氧氯普胺甲氧氯普胺12451命名命名性质：性质：（1）显色反应）显色反应（2）重氮化偶合反应）重氮化偶合反应代表药物代表药物n多潘立酮（又名吗丁啉）多潘立酮（又名吗丁啉） （1）对胃肠道多巴胺）对胃肠道多巴胺D2选择性高；选择性高；（2）极性较大，不能通过血脑屏障，无锥体外）极性较大，不能通过血脑屏障，无锥体外系系 副反应；副反应；缺点缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘 发作等，但停止服药后，发作等，但停