上午肿瘤靶向治疗的理论基础与临床现状学习教案

1、会计学1上午肿瘤靶向治疗的理论上午肿瘤靶向治疗的理论(lln)基础与临床基础与临床现状现状第一页，共56页。手术(shush)化 疗放 疗靶向治疗(zhlio)?第1页/共55页第二页，共56页。“寻找寻找(xnzho)与破坏与破坏”（Seek & Destroy）“靶向与控制靶向与控制(kngzh)”（Target & Control）Pro. Eschenbach （NCI） A “smart” bomb & A “cluster” bombDr. Nevin Murray第2页/共55页第三页，共56页。肿瘤抑制的特异性，而对正常组织却没有损伤第3页/共55页第四

2、页，共56页。侵袭性生长与转移侵袭性生长与转移宏宏 观观恶性增殖与无控生长恶性增殖与无控生长细细 胞胞遗传学表型的改变遗传学表型的改变分分 子子第4页/共55页第五页，共56页。遗传遗传(ychun)表表型的改变型的改变恶性恶性( xng)增殖增殖无控生长无控生长(shngzhng)微环境改变微环境改变侵袭与转移侵袭与转移分子靶向治疗分子靶向治疗攻 击 肿 瘤第5页/共55页第六页，共56页。增殖(zngzh)与分化正信号正信号(xnho)调控调控负信号负信号(xnho)调调控控异常增殖与分化异常增殖与分化原癌基因原癌基因抑癌基因抑癌基因信号转导异常信号转导异常DNADNA损伤修复异常损伤修复

3、异常凋亡的抑制凋亡的抑制 突变与过表达突变与过表达突变与失活突变与失活第6页/共55页第七页，共56页。第7页/共55页第八页，共56页。第8页/共55页第九页，共56页。胞外区（结合(jih)配体）跨膜区胞内区（激酶活性区）第9页/共55页第十页，共56页。受体活化(huhu)过程第10页/共55页第十一页，共56页。胞内信号转导通路(tngl)第11页/共55页第十二页，共56页。第12页/共55页第十三页，共56页。第13页/共55页第十四页，共56页。第14页/共55页第十五页，共56页。第15页/共55页第十六页，共56页。第16页/共55页第十七页，共56页。第17页/共55页第十

4、八页，共56页。第18页/共55页第十九页，共56页。第19页/共55页第二十页，共56页。第20页/共55页第二十一页，共56页。微小微小(wixio)(wixio)病灶病灶肿瘤肿瘤(zhngli)(zhngli)生长生长血管血管(xugun)(xugun)生成生成血管侵润血管侵润微小转移微小转移形成转移形成转移( (无血管的肿瘤无血管的肿瘤) )( (触发血管生成触发血管生成) )( (血管生成的肿瘤血管生成的肿瘤) )( (肿瘤进入血管内肿瘤进入血管内) )( (远处播种远处播种) )( (再次血管生成再次血管生成) )开开关关开开关关第21页/共55页第二十二页，共56页。.正常血管

5、肿瘤血管减少(jinsho)整联蛋白表达易漏的v3, v5, 和51 整联蛋白的优先(yuxin)表达外膜细胞更少生长和存活因子 (例如VEGF)递呈成熟因子递呈更少依赖细胞存活因子.通透性差.支持外膜细胞递呈第22页/共55页第二十三页，共56页。 迁移 渗透 DNA 合成 生存淋巴瘤再生 P PP P P PP P P PP P VEGF-AVEGF-BPlGFVEGF receptor-1VEGF-AVEGF receptor-2VEGF-CVEGF-DVEGF receptor-3血管增生Ferrara N. Nat Med 2003;9:66976第23页/共55页第二十四页，共56

6、页。VEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP内皮细胞小分子(fnz)VEGFR抑制剂 (PTK787, SU11248, ZD6474)抗VEGFR抗体(IMC-1121b)VEGF抗VEGF 抗体(bevacizumab /贝伐单抗/ Avastin)可溶性 VEGF受体(VEGF-TRAP)第24页/共55页第二十五页，共56页。第25页/共55页第二十六页，共56页。第26页/共55页第二十七页，共56页。第27页/共55页第二十八页，共56页。第28页/共55页第二十九页，共56页。第29页/共55页第三十页，共56页。免疫(miny)效应细胞与补体偶联核素或放射源偶联毒素(d s

7、)或细胞毒药物影响信号(xnho)通路：诱导凋亡第30页/共55页第三十一页，共56页。单克隆抗体(kngt)（非结合单抗）第31页/共55页第三十二页，共56页。单抗偶联物偶联物包括细胞毒药物（化学免疫偶联物）放射性核素（放射免疫偶联物）毒素(d s)（免疫毒素(d s)，Immunotoxin）前药活化酶（活化酶免疫偶联物）代表药物Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg，美罗他格，抗CD33单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin偶联物）T-DM1（Trastuzumab和mertansine的偶联物）Ibrtumomab Tiuxet（Zevalin，90Y标记

8、的放射性鼠源性抗CD20单抗） 以单抗为靶向定位的载体(zit)，偶联以药物“弹头”，单抗与肿瘤细胞表面内化的抗原结合，导致偶联物内化，杀伤肿瘤细胞；第32页/共55页第三十三页，共56页。第33页/共55页第三十四页，共56页。第34页/共55页第三十五页，共56页。第35页/共55页第三十六页，共56页。小分子(fnz)激酶抑制剂的优缺点第36页/共55页第三十七页，共56页。第37页/共55页第三十八页，共56页。基因治疗临床试验的数目基因治疗临床试验的数目(shm)：1200余项余项第38页/共55页第三十九页，共56页。第39页/共55页第四十页，共56页。第40页/共55页第四十一

9、页，共56页。第41页/共55页第四十二页，共56页。第42页/共55页第四十三页，共56页。第43页/共55页第四十四页，共56页。第44页/共55页第四十五页，共56页。第45页/共55页第四十六页，共56页。第46页/共55页第四十七页，共56页。疗 前疗 后第47页/共55页第四十八页，共56页。ATP第48页/共55页第四十九页，共56页。第49页/共55页第五十页，共56页。第50页/共55页第五十一页，共56页。第51页/共55页第五十二页，共56页。第52页/共55页第五十三页，共56页。第53页/共55页第五十四页，共56页。第54页/共55页第五十五页，共56页。NoImage内容(nirng)总结会计学。第2页/共55页。第5页/共55页。P53肿瘤防治的“明星(mngxng)分子”。通过与凋亡诱导蛋白形成异源二聚体，阻止它们形成同源二聚体作用于