TSH抑制治疗学习教案

1、会计学1TSH抑制抑制(yzh)治疗治疗第一页，共78页。主要(zhyo)内容背景TSH抑制治疗的证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访第1页/共77页第二页，共78页。背景TSH抑制治疗的证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访主要(zhyo)内容第2页/共77页第三页，共78页。甲状腺癌发病率增高(znggo)最快的实体癌2012年中国卫生部统计报告甲状腺癌上升(shngshng)至女性恶性肿瘤第3位2011年北京：甲状腺癌患病率9年间增长了225.2%2010年上海：甲状腺癌上升(shngshng)至女性恶性肿瘤第5位美国(mi u)1989 年2009年甲状腺癌发病率增长4.99倍2010年

2、韩国癌症统计报告：甲状腺癌上升至癌症首位1. Cooper DS, et al. Thyroid, 2009, 19(11): 1167-1214.2. 2011年度北京市卫生与人群健康状况报告3. 2010年度上海市恶性肿瘤报告4. 2010年韩国国民癌症统计报告第3页/共77页第四页，共78页。90%以上(yshng)甲状腺癌为分化型甲状腺癌（DTC）5. Davies L, et al. JAMA, 2006, 295: 2164-2167.乳头状癌，88%滤泡状癌，9% 分化(fnhu)不良癌，3%（髓样癌和未分化(fnhu)癌）第4页/共77页第五页，共78页。解读新指南 传播(ch

3、unb)新规范中华医学会内分泌学分会中华医学会普通外科学分会中国抗癌协会头颈肿瘤(zhngli)专业委员会中华医学会核医学分会 4 个学会(xuhu)第5页/共77页第六页，共78页。 56 名专家(zhunji) 历时(l sh) 1 年甲状腺结节(ji ji)和分化型甲状腺癌诊治指南解读新指南 传播新规范 共同 编撰中国首部7第6页/共77页第七页，共78页。指南(zhnn)推荐级别介绍推荐级别建议涵义A强力推荐循证证据肯定，能够改善健康的结局，利大于弊B推荐循证证据良好，能够改善健康的结局，利大于弊C推荐基于专家意见D反对基于专家意见E反对循证证据良好，不能改善健康结局或对于健康结局，弊

4、大于利F强力反对循证医学肯定，不能改善健康结局或对于健康结局，弊大于利I不推荐也不反对推荐或反对的循证证据不足，缺乏或结果矛盾，利弊无法评判第7页/共77页第八页，共78页。WBS、Tg TSH抑制抑制(yzh) 甲状腺全切甲状腺全切 随访随访(su fn)RAI消融消融Cohen EG, et al. Otolaryngol Clin North Am. 2003;36:129-157.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:1433-1441.Sherman SI. Lancet. 2003;361:501-511.Ma

5、zzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1447-1463.Mazzaferri EL, et al. Endocr Relat Cancer. 2002;9(4):227-247. 第8页/共77页第九页，共78页。TSH抑制(yzh)治疗定义TSH抑制治疗 抑制TSH水平正常低限或低限以下检测不到 抑制DTC细胞生长避免复发降低死亡率第9页/共77页第十页，共78页。TSH抑制(yzh)治疗机制8.Brabant G. J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93:1167-1169.（-）外源性L-T

6、4TSH癌肿（-）第10页/共77页第十一页，共78页。指南推荐(tujin)：DTC术后应及时给予TSH抑制治疗DTC患者术后应及时(jsh)给予TSH抑制治疗。推荐(tujin)2-24推荐级别：B第11页/共77页第十二页，共78页。背景TSH抑制治疗的证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访主要(zhyo)内容第12页/共77页第十三页，共78页。术后TSH抑制(yzh)治疗不可或缺的环节 降低DTC复发率 改善DTC患者生存率 提高患者生存质量影响(yngxing)DTC预后第13页/共77页第十四页，共78页。TSH中位值是甲状腺癌复发的显著独立(dl)预测因子TSH中位值对甲状腺癌复

7、发中位值对甲状腺癌复发(f f)的风险比（的风险比（HR）对1986年2000年登记的366名患者连续随访，采用COX生存(shngcn)分析对测得4个以上TSH值的患者数据进行分析单个协变量单因素分析单个协变量单因素分析 显著变量逐步分析显著变量逐步分析 P0.0200.0331.01.52.07.Hovens GC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(7):26102615.1.46（1.062.01）1.41（1.031.95）第14页/共77页第十五页，共78页。接受接受(jishu)TSH抑制的甲癌患者抑制的甲癌患者(

8、 A组组) 和未行和未行TSH抑制的甲癌患者抑制的甲癌患者(B组组) 无病生存曲线无病生存曲线 Sugitani I , and Fujimoto Y JCEM 2010;95:4576-4583第15页/共77页第十六页，共78页。L-T4治疗使DTC（1.5cm）术后复发率降幅(jin f)高达18%6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.18% 数据来自Mazzaferri EL等的综述，对1501名DTC患者初始治疗后，平均(pngjn)随访16.7年。 对随访数据进行分析，获得不同治疗

9、队列的癌症复发率。第16页/共77页第十七页，共78页。9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.NTCTCSG研究：研究：TSH抑制治疗显著提高抑制治疗显著提高(t go)DTC患者总体生存率患者总体生存率随访(su fn)时间（年）生存率 1987年2001年美国和加拿大的11个研究中心参与(cny)的前瞻性登记研究 TSH抑制治疗队列（n=1548）和其他队列（n=1388）P0.0001第17页/共77页第十八页，共78页。Meta分析:TSH抑制治疗使复发和死亡(swng)风险下降27%0.01.02

10、.05.010.0Mazzaferri, 1994Pujol, 1996Cooper, 1998Crile, 1971Young, 1980Wanebo, 1981Cady, 1983Rossi, 1988Sanders, 1995Esik, 1997所有研究结合: RR=0.73；P0.05风险比(RR)P0.0140.0421.00.0010.090.0010.0010.0010.410.01临床转归疾病复发疾病复发疾病进展死亡死亡死亡死亡死亡死亡死亡27%10.Mc Griff NJ, et al. Ann Med. 2002; 34: 554-564.第18页/共77页第十九页，共78

11、页。小结(xioji)uTSH抑制治疗使DTC术后复发率降幅高达18% 。uTSH抑制治疗显著提高DTC患者总体生存率。uTSH抑制治疗使DTC患者复发和死亡风险总体下降27%。uTSH 0.1mU/L显著延长(ynchng)无复发生存时间。第19页/共77页第二十页，共78页。背景TSH抑制治疗的证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访主要(zhyo)内容第20页/共77页第二十一页，共78页。第21页/共77页第二十二页，共78页。TSH抑制(yzh)治疗初始期治疗随访期治疗手术(shush)1年2年3年n年第22页/共77页第二十三页，共78页。初始(ch sh)期治疗治疗时机治疗目标药物选

12、择给药剂量第23页/共77页第二十四页，共78页。指南推荐：DTC术后及时给予TSH抑制(yzh)治疗DTC患者术后应及时(jsh)给予TSH抑制治疗。推荐(tujin)2-24推荐级别：B第24页/共77页第二十五页，共78页。指南推荐：设立(shl)TSH抑制治疗个体化目标 基于DTC患者的肿瘤复发(f f)危险度和TSH抑制治疗的副作用风险，设立DTC患者术后TSH抑制治疗的个体化目标。推荐(tujin)2-26推荐级别：C第25页/共77页第二十六页，共78页。12. Lin JD, et al. Thyroid. 2009;19(10): 1053-1059.DTC术后早期复发者的1

13、0年生存率显著(xinzh)低于晚期复发者随访(su fn)时间（年）生存率P0.0001第26页/共77页第二十七页，共78页。TSH控制目标II期患者(hunzh)TSH水平测不到或低于正常值时，生存率显著提高9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.19872001年美国和加拿大的11个研究(ynji)中心参与的前瞻性登记研究(ynji)，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平期患者的生存率随访(su fn)时间(年)生存率P0.0001第27页/共77页第二十八页，共78页。TSH控制目标III、IV期患者TSH水平(s

14、hupng)测不到时，总体生存率有显著改善9.Jonklaas J, et al. THYROID. 2006; 16(12):1229-1242.随访(su fn)时间(年)生存率P0.000119872001年美国和加拿大的11个研究中心(zhngxn)参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平、期患者的生存率第28页/共77页第二十九页，共78页。TSH控制目标TSH 0.1mU/L显著延长(ynchng)DTC患者无复发生存时间1970年年1993年期间对年期间对141名甲状腺切除术后行名甲状腺切除术后行TSH抑制治疗的抑制治疗的DTC患者进行随访，平均随访时间患者

15、进行随访，平均随访时间95个月。个月。TSH抑制药物抑制药物(yow)：L-T4；平均剂量；平均剂量2.6g/kg/天天11.Pujol P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(12): 4318-4323.时间时间(shjin)(shjin)（月）（月）无复发生存率无复发生存率（累计（累计%）P=0.01第29页/共77页第三十页，共78页。高危(o wi)DTC患者TSH值测不到时，疾病进展率显著降低15.Cooper D.S., et al. Thyroid.1998, 8(9):737-44. 1987年至1995年登记(dngj)的DT

16、C患者，乳头状癌患者617名，滤泡状癌患者66名；中位随访时间4.5年。III、IV期乳头状癌患者生命表分析。P=0.03随访(su fn)天数无疾病进展率（%）第30页/共77页第三十一页，共78页。低危DTC患者(hunzh)TSH抑制程度对疾病进展无显著影响 1987年至1995年登记(dngj)的DTC患者，乳头状癌患者617名，滤泡状癌患者66名；中位随访时间4.5年。、期乳头状癌患者生命表分析。随访(su fn)天数无疾病进展率（%）15.Cooper D.S., et al. Thyroid.1998, 8(9):737-44.第31页/共77页第三十二页，共78页。低危DTC患

17、者TSH0.01U/ml时，生存获益并未显著(xinzh)增加 单中心、公开、随机对照试验：将DTC患者(hunzh)分为A组TSH0.01U/ml（n=218）和B组TSH0.45.0U/ml（n=215），再根据AMES将每组患者(hunzh)分为高危组和低危组。 结果显示：低危DTC患者(hunzh)TSH0.01U/ml时，无病生存率并未显著升高。16.Sugitani I, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95: 45764583.首次(shu c)术后时间（年）无病生存率（%）HR=0.91（95%CI=0.451.84）第32页/共77

18、页第三十三页，共78页。65岁女性岁女性基线评估基线评估甲状腺疾病史甲状腺疾病史TSH跟骨骨质跟骨骨质脊柱脊柱X线摄影线摄影平均平均4年随访后脊柱年随访后脊柱X线摄影线摄影3.64.5012345髋骨髋骨脊椎骨脊椎骨第36页/共77页第三十七页，共78页。TSH长期抑制 心血管系统加重心脏负荷和心肌缺血引发或加重心律紊乱，引起静息心动过速心肌重量增加平均动脉压增大等TSH抑制治疗的心血管系统(xtng)影响第37页/共77页第三十八页，共78页。3025201510500 12345678910YearsIncidence of Atrial Fibrillation (%)Low Thyro

19、tropinHigh ThyrotropinSlightly Low ThyrotropinNormal ThyrotropinSawin, et al. N Engl J Med. 1994;331:1249-1252.10年随访(su fn)的房颤发生率第38页/共77页第三十九页，共78页。TSH抑制治疗(zhlio)的副作用风险分层低危组符合下述所有情况：（1）中青年（2）无症状者（3）无心血管疾病（4）无心律失常（5）无肾上腺素能受体激动的症状或体征（6）无心血管疾病危险因素（7）无合并疾病（8）绝经前妇女（9）骨密度正常（10）无OP的危险因素中危组符合下述任一情况：（1）中年（2

20、）高血压（3）有肾上腺素能受体激动的症状或体征（4）吸烟（5）存在心血管疾病危险因素或糖尿病（6）围绝经期妇女（7）骨量减少（8）存在OP的危险因素高危组符合下述任一情况：（1）临床心脏病（2）老年（3）绝经后妇女（4）伴发其他严重疾病第39页/共77页第四十页，共78页。第40页/共77页第四十一页，共78页。双风险分层下，不同(b tn)人群的TSH控制目标个体化复发风险(fngxin)高中危、TSH抑制治疗副作用风险(fngxin)高中危复发风险高中危、TSH抑制(yzh)治疗副作用风险低危复发风险低危、TSH抑制治疗副作用风险高中危复发风险低危、TSH抑制治疗副作用风险低危第41页/共

21、77页第四十二页，共78页。中国指南(zhnn)：TSH抑制治疗初治目标p 复发风险高中危者，不论TSH抑制治疗的风险高低，TSH控制目标始终0.1mU/Lp，需定期(dngq)评价心血管和骨骼系统情况p 复发风险低危者，根据TSH抑制治疗副作用风险分层，个体化抑制TSH目标。双风险分层DTC复发风险高中危低危TSH抑制治疗副作用风险高中危0.1mU/L0.51.0mU/L低危0.1mU/L0.10.5mU/L第42页/共77页第四十三页，共78页。指南推荐(tujin)：TSH抑制治疗首选L-T4 DTC术后TSH抑制(yzh)治疗首选L-T4口服制剂。推荐(tujin)2-25推荐级别：A

22、第43页/共77页第四十四页，共78页。L-T4通过人体内转换机制达到(d do)T3/T4生理平衡HOIIOIICH2CHCONHHOIIOIICH2CHCOONH2Na+H2O人体自身人体自身(zshn)激素激素分子结构分子结构(T4)L-T4分子结构分子结构(fn z ji u)14.Piantanida E, et al. Current Cancer Therapy Reviews, 2009, 5, 296-302.L-T4与内源性T4结构几乎一致第44页/共77页第四十五页，共78页。DTC术后TSH抑制治疗首选(shu xun)L-T4口服制剂L-T4口服制剂与内源性T4结构几

23、乎完全一致干甲状腺片甲状腺激素和T3/T4比例不稳定，会导致TSH 波动第45页/共77页第四十六页，共78页。L-T4剂量根据(gnj)TSH抑制目标调整双风险分层TSH抑制目标L-T4目标剂量 TSH抑制治疗的L-T4剂量(jling)需根据TSH抑制目标调整，存在个体差异。推荐(tujin)2-27推荐级别：A第46页/共77页第四十七页，共78页。L-T4起始(q sh)剂量*甲状腺已完全(wnqun)清除者 L-T4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异，L-T4应当清晨(qngchn)空腹顿服。推荐2-28推荐级别：B患者L-T4起始剂量年轻患者g/kg/d*50

24、岁以上患者无冠心病及其倾向者50g/d*有冠心病或其他高危因素12.5 25g/d*第47页/共77页第四十八页，共78页。L-T4剂量(jling)调整起始剂量TSH检测剂量调整目标剂量第48页/共77页第四十九页，共78页。L-T4剂量调整 每4周检测(jin c)血清TSH L-T4剂量(jling)调整期间，每4周左右测定血清TSH。推荐(tujin)2-29推荐级别：A起始剂量4周8周未达标调整剂量TSH达标1年内TSH2年内5年内1次/2-3个月1次/3-6个月1次/6-12个月第49页/共77页第五十页，共78页。药物或食物间隔时间维生素、补品1小时含铁、含钙2小时豆类、奶类4小

25、时消胆胺、降脂树脂12小时L-T4给药方法(fngf)早餐前空腹顿服第50页/共77页第五十一页，共78页。初治期TSH抑制(yzh)治疗小结u治疗时机：DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。u治疗目标：u DTC复发风险高中危者TSH0.1mU/L。u DTC复发风险低危者TSH 0.1 0.5mU/L。u 应将TSH抑制至最大可耐受程度。u药物选择(xunz)：DTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂。u给药剂量：L-T4剂量需根据TSH抑制目标调整。L-T4剂量调整期间，每4周左右测定血清TSH。第51页/共77页第五十二页，共78页。随访(su fn)期治疗持续时间治疗目标第52

26、页/共77页第五十三页，共78页。术后TSH抑制(yzh)治疗应持续510年DTC手术术后5年术后10年TSH抑制(yzh)治疗长期(chngq)随访 TSH达标情况 心血管系统 骨骼系统第53页/共77页第五十四页，共78页。DTC初治后10年内复发率最高6.Mazzaferri EL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，初治后40年内复发率约为35%，其中(qzhng)2/3发生在初治后10年内。第54页/共77页第五十五页，共78页。中国指南：随访(su fn)期TSH抑制治疗目标第55页/共7

27、7页第五十六页，共78页。随访期TSH抑制(yzh)治疗小结u术后TSH抑制(yzh)治疗应持续510年。u随访期，DTC复发风险高中危患者应尽可能将TSH长期控制在0.1mU/L水平。u随访期，DTC复发风险低危患者TSH控制在0.52.0mU/L。u应动态评估TSH抑制(yzh)治疗副作用风险。第56页/共77页第五十七页，共78页。背景TSH抑制治疗的证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访主要(zhyo)内容第57页/共77页第五十八页，共78页。TSH抑制(yzh)治疗随访的临床意义动态观察TSH达标情况患者危险分层及时调整L-T4剂量监控TSH抑制治疗副作用及时预防和治疗第58页/共7

28、7页第五十九页，共78页。TSH抑制治疗(zhlio)的随访内容TSH达标情况骨骼系统心血管系统第59页/共77页第六十页，共78页。TSH达标(d bio)情况监测TSH治疗阶段血清TSH随访频率开始治疗达标期1次/4周达标后1年内1次/23个月达标后2年内1次/36个月达标后5年内1次/612个月第60页/共77页第六十一页，共78页。血清钙/磷 骨转换生化标志物 24小时尿钙/磷 BMD测定 对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础(jch)骨矿化状态并定期监测。TSH抑制治疗骨骼系统(xtng)随访 骨矿化状态推荐(tujin)2-30推荐级别：C治疗

29、前评估定期监测第61页/共77页第六十二页，共78页。 绝经后女性DTC者在TSH抑制治疗期间应接受(jishu)OP初级预防；达到OP诊断标准者，启动正规抗OP治疗。TSH抑制治疗期间骨骼(gg)系统副作用可防可治OP初级预防 确保钙摄入：1000mg/d 补充维生素D：400800U（1020g）/d抗OP治疗 维生素D：8001200U（2030g）/d 联合用药：酌情选择双磷酸盐类、降钙素类、雌激素类、甲状旁腺素、选择性雌激素受体调节剂类等推荐(tujin)2-31推荐级别：B第62页/共77页第六十三页，共78页。 对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗

30、前基础心脏情况(qngkung)并定期监测。TSH抑制治疗心血管系统(xtng)随访推荐(tujin)2-32推荐级别：C心电图 血压动态心电图 超声心动图 颈动脉内膜中层厚度必要时血糖 血脂 定期监测第63页/共77页第六十四页，共78页。受体阻滞剂可显著(xinzh)改善TSH抑制治疗患者心血管症状P0.005P0.005P0.008P=0.00717.Gullu S, et al. European Journal of Endocrinology, 2004, 150: 655-661. 评估12名行TSH抑制治疗2年以上患者服用受体阻滞剂前后(qinhu)，心率、血压和剂量运动时间的差异，结果显示：受体阻滞剂可显著改善TSH抑制治疗患者心血管症状第64页/共77页第六十五页，共78页。心血管系统副作用可以(ky)预防患者情况TSH0.1mU/LTSH0.10.5mU/L65岁治疗考虑治疗65岁，有心脏病治疗治疗65岁，有心血管系统危险因素治疗考虑治疗65岁，有甲亢症状治疗治疗 TSH抑制治疗期间