血管靶向药物肺鳞癌优化策略探索-常德医院

1、单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版文本样式第二级第三级第四级第五级*单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版文本样式第二级第三级第四级第五级*Click to edit Master text stylesSecond levelThird level*Medical Division Professional Communication Commitment单击此处编辑母版标题样式rClick to edit Master title styleClick to edit Master text stylesSecond levelThird level单击此处编辑母版标题样式单击此处

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6、munication CommitmentrClick to edit Master text stylesSecond levelThird level单击此处编辑母版标题样式*Medical Division Professional Communication CommitmentrClick to edit Master text stylesSecond levelThird level单击此处编辑母版标题样式*Medical Division Professional Communication CommitmentrClick to edit Master text styles

7、Second levelThird level单击此处编辑母版标题样式*Medical Division Professional Communication CommitmentrClick to edit Master text stylesSecond levelThird level单击此处编辑母版标题样式*Medical Division Professional Communication CommitmentrClick to edit Master text stylesSecond levelThird level单击此处编辑母版标题样式*Medical Division P

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10、cal Division Professional Communication CommitmentrClick to edit Master text stylesSecond levelThird level单击此处编辑母版标题样式Click to edit Master title styleClick to edit Master text stylesSecond levelThird levelClick to edit Master title styleClick to edit Master text stylesSecond levelThird levelFourth l

11、evelFifth level单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版文本样式第二级第三级单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版文本样式第二级第三级单击此处编辑母版标题样式单击此处编辑母版文本样式第二级第三级血管靶向药物肺鳞癌优化策略探索？2021年8月主要内容晚期肺鳞癌治疗现状恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与平安性恩度给药方式优化恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型12509例 NSCLC回忆性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的30%Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2021; 5(10): 1594-60

12、1.StudyDrugs# Pts%, St. IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG 9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG 1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.37.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb20120520181818230303373743Belani,2002TAX 326

13、Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb4044084026767672532244146388-10月30-40%2030%Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24以铂类为根底的三代化疗

14、药是晚期NSCLC一线治疗基石尤其晚期肺鳞癌，疗效进入平台期，PFS 3-4个月WCLC 2021- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂60.09吉西他滨/顺铂7.90.63多西紫杉醇/顺铂8.20.91紫杉醇/卡铂6.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.80.43吉西他滨/顺铂3.40.43多西紫杉醇/

15、顺铂3.60.54紫杉醇/卡铂2.20.25P值60.68ECOG 1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCScagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2021; 6(1): 64-70.NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cis vs. Gem/Cis维持治疗Pem vs. Placebo二线治疗Pem vs. DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mO

16、S(月)11.010.115.5 校对的HR(95% CI) P值0.84(0.74, 0.96)0.0110.70(0.56, 0.88)0.0020.78(0.61, 1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94 mOS(月)9.410.89.9 校对的HR(95% CI) P值1.23(1.00, 1.51)0.0501.07(0.77, 1.50)0.6781.56(1.08, 2.26)0.018三大临床试验共同证明在肺鳞癌领域培美曲塞疗效不如对照组NCCN自2021年起肺鳞癌明确不推荐培美曲塞 nab-P+C

17、 P+C RR/HR P值鳞癌 n=229 n=221 ORR 41% 24% 1.680 0.001 mPFS 5.6m 5.7m 0.865 0.245 mOS 10.7m 9.5m 0.890 0.284非鳞癌 n=292 n=310 ORR 26% 25% 1.304 0.808 mPFS 6.9 6.5 0.933 0.532 mOS 13.1 13.0 0.950 0.611nab-紫杉醇+卡铂：提高晚期肺鳞癌ORR，但PFS和OS没有延长J Clin Oncol. 2021 Jun 10;30(17):2055-62对EGFR野生型的患者，用EGFR-TKI，患者会出现迅速进展M

18、ut +ve 吉非替尼 vs. 化疗 HR=0.48 p.0001Mut ve 吉非替尼 vs. 化疗 HR=2.85 p 15 mg/ml非常稳定: 18月 x 4 oC（注射液）Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.Endostar更高活性Endostatin对多种因子的下调作用HIF1- VEGF关键触发因素MMPs血管芽生和肿瘤转移的关键VEGFA(关键促血管生成因子)neuropilin 1肿瘤细胞外表的VEGFREGFR 肺腺癌的驱动基因FGF-

19、R1鳞状细胞癌的驱动基因FGF-R2 鳞状细胞癌的驱动基因Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-60721ASCO2005恩度III期临床试验Results of Phase III trial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究Sub-category: Non-Small Cell Lung Cancer Category: Lung Ca

20、ncer Meeting: 2005 ASCO Annual Meeting Session Type and Session Title: General Poster Session, Lung Cancer Abstract No:7138 Citation: Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 7138 Author(s):Y. Sun, J. Wang, Y. Liu, X

21、. Song, Y. Zhang, K. Li, Y. Zhu, Q. Zhou, L. You, C. Yao 恩度III期临床试验设计NSCLC初治或复治493例PS 0-2期NVB 25mg/m2 d1,d8；CDDP 30mg/m2 d2-4恩度 7.5mg/m2 d1-14；每21d为1周期326例167例RNVB25mg/m2 d1,d8；CDDP30mg/m2 d2-4每21d为1周期组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科随机、双盲、抚慰剂平行对照、多中心(24家)临床试验初治：复治= 2：1；试验组：对照组= 2：1恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORR%王金万，孙燕等，中国肺癌

22、杂志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2021，4(4): 440448.III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例 (占试验组总患者的40. 1 %)NP+恩度显著延长晚期肺鳞癌TTP肿瘤无进展率3.45m6.45mNP+恩度NP王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2021，4(4): 440448.25恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLC FAS集2717例临床分期a：145例(5.34%)b：674例(24.81%)：1898例(69.86%)均为不能/不

23、愿手术或放疗患者联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理类型鳞癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%) 主要终点:平安性、OS、TTP 次要终点：RR、CBRResults of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2021 ,28(15): 7598恩度IV期临床研究设计恩度IV期试验：肺鳞癌一线客观疗效36.0%83.3 %ORRCBR恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效良好

24、Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2021 ,28(15): 7598肺鳞癌一线(95%CI)TTP8.167.34，9.32MST16.8914.24,18.66Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2021 ,28(15): 7598恩度联合化疗在肺鳞癌患者远期生存获益显示出卓越疗效恩度

25、IV期试验：肺鳞癌一线远期疗效Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2021 ,28(15): 7598%841例肺鳞癌患者保持一致的平安性，未发生重度咯血，度的咯血仅为2.73%恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率恩度治疗晚期NSCLC的启示恩度期临床研究、IV期临床研究临床试验结果互相验证：恩度联合第三代含铂两药化疗能突破单纯化疗瓶颈，能明显提高肺鳞癌患者的RR、TTP，延长患者生存。分层分析显示对肺鳞癌保持一致的平安性。令人关注的出血

26、问题，其中鳞癌未见重度咯血报道，度的咯血仅为2.73%。恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择！Thoracic Cancer, 2021，4(4): 440448.J Thorac Oncol. 2021;6: 11041109.J Clin Oncol.2002,20(21):4285-91.恩度治疗晚期肺鳞癌：平安有效！主要内容晚期肺鳞癌治疗现状恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与平安性恩度给药方式优化恩度静脉泵注治疗晚期肺鳞癌临床观察恩度给药方式优化:1、长周期及维持治疗对患者带来生存疗效 和获益2、静脉泵持续给药3、目前的剂量是否可以优化恩度的效应-时间依赖性 恩度对A549细胞在常氧和乏

27、氧培养下生长抑制率的影响 恩度具有明显的效应-时间依赖性。J Biomed Biotechnol 2021 ;2021 301931.选择10例肺癌患者,5例为对照Clin Transl Oncol 2021 Jun;14 (6): 437-43.恩度的血管正常化作用-肺癌患者恩度15mg/d, d1-101d5d10d乏氧显像CT灌注成像乏氧显像CT灌注成像乏氧显像CT灌注成像Clin Transl Oncol 2021 Jun;14 (6): 437-43.恩度血管正常化存在时间窗可能在第5天效果最正确恩度的治疗时间优化恩度提前使用5天左右可以使血管正常化，可能提高联合治疗的疗效36相同剂

28、量的Endostatin泵持续给药的抑瘤效果优于注射给药Kisker O, et al. Cancer Res,2001,61(20): 7669-7674.如何提高患者依从性，实现长期用药长效制剂静脉泵给药需要解决问题体外稳定性 泵与药品相容性血药浓度的一致平安性、有效性恩度模拟持续给药的稳定性1、?恩度注射剂初步稳定性考察? 中国药科大学药物代谢动力学重点实验室2、?恩度稳定性研究报告? 北大药学院药剂学研究室3、?恩度成品不同储存条件稳定性试验? 先声麦得津质量技术中心实验室4、?恩度不同浓度在室温下的稳定性考察? 北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室四个实验室得出一致的结果：恩度具备体

29、温条件下，7-10天泵内持续给药的稳定性恩度泵内稳定性总结报告SIM-85检测恩度在42、37和室温下Baxter泵内的稳定性各个温度下，未发现回收率80%ELISA误差为20%。抗恩度多抗结合表位无明显减少，空间结构未发现明显改变。时间（天）423730室温0天/105.06%92.00%1天89.21%89.98%96.45%93.72%2天86.59%90.03%95.95%89.57%3天91.32%87.82%95.83%91.12%4天92.47%88.69%95.83%96.21%5天88.13%85.24%95.35%96.21%6天90.08%86.55%94.02%89.8

30、2%基于肽图分析的恩度稳定性考察HPLC肽图分析，4与37 保存的恩度酶切后的肽段HPLC-UV色谱图根本一致，说明37 30d放置恩度注射液稳定初治晚期肺鳞癌PS评分：0-2有可测量病灶年龄18-75岁性别不限GP方案,q21d*4-6周期吉西他滨(GEM)1000 mg/m2 d1,8顺铂(DDP)75 mg/m2分3d给药GP方案+恩度持续静脉泵注,q21d*4-6周期吉西他滨(GEM)1000 mg/m2 d1,8顺铂(DDP)75 mg/m2分3d给药NS 250ml + 恩度15mg, d1-d9，持续静脉泵注恩度维持至PDGP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察主

31、要观察指标：ORR,DCR,PFS，毒性反响未PD浙江大学医学院第二附属医院 黄建瑾研究病例入组情况一共入组53例晚期肺鳞癌患者,一般资料如下：入组情况恩度组（n=27）对照组（n=26）男性26例22例女性1例4例年龄37 68岁3572岁中位年龄53岁54岁吸烟者24例22例不吸烟者3例4例B期8例10例期19例16例两组患者近期疗效比较n(%) GP+恩度：ORR 51.9%、DCR 81.5% 组别nCR PR SD PD ORR DCR恩度组27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22(81.5%)对照组2609(34.6%)10(38.5%)7(2

32、6.9%)9(34.6%)19(73.1%)21.6020.4610.5341.6020.534p0.2060.4970.4650.2060.465历史数据：全国 IV 期研究初治恩度肺鳞癌420例，RR：36.0%，DCR：83.3%恩度组和对照组TTP分别为8.3个月和6.5月个月, p= 0.048恩度组显著延长中位疾病进展时间(TTP)GP+恩度GP历史数据：全国 IV 期研究初治肺鳞癌，恩度联合化疗的TTP是个月静脉泵注恩度不增加化疗不良反响,无咯血病例恩度主要不良反响心脏毒副作用，发生率较低只有1例发生，平安性好，未增加化疗的毒副反响组别N（例）白细胞减少血小板减少心脏毒害恶心呕吐

33、乏力肝肾功能损害过敏反应恩度组276115200对照组26710731020.1580.0010.9810.5340.2641.058p0.690.980.320.470.600.30持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLC 期临床研究ClinicalT Identifier:NCT0153179046广州中山肿瘤防治中心 张力 恩度联合化疗剂量比照试验设计摘要：恩度联合培美卡铂治疗肺腺癌患者连续20天不停静脉泵给药、15、30mg/m2恩度联合化疗剂量爬坡2、4、6周期分别评价一次疗效，并采用了独立疗效评价恩度持续静脉泵与静脉滴注模拟药代曲线比较# 持续静脉泵注

34、恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLC期临床研究NCT01531790* 杨林, 王金万, 汤仲明. 重组人血管内皮抑素I期临床研究. J.中国新药杂志, 2004,13(6): 548-553恩度持续静脉泵#恩度静脉滴注* Mean (ng/ml)Time (hr)药代动力学结果分析剂量剂量剂量7.5mg/m215mg/m230mg/m2AUClast(hr*ug/ml)meanSDAUClast(hr*ug/ml)meanSDAUClast(hr*ug/ml)meanSD恒流泵连续5天静滴AUClast12.637.56恒流泵连续5天静滴AUClast21.2110.84恒流泵连续5天静

35、滴AUClast33.458.527.5mg/m2/d第1天静滴2hr的AUC0243.212.667.5mg/m2/d第1天静滴2hr的AUC0243.212.667.5mg/m2/d第1天静滴2hr的AUC0243.212.667.5mg/m2/d第7天静滴2hr 的AUC0242.661.767.5mg/m2/d第7天静滴2hr 的AUC0242.661.767.5mg/m2/d第7天静滴2hr 的AUC0242.661.765天静滴AUC/(第1天静滴AUC*5)79%5天静滴AUC/(第1天静滴AUC*5)132%5天静滴AUC/(第1天静滴AUC*5)208%5天静滴AUC/(第7天静滴AUC*5)95%5天静滴AUC/(第7天静滴AUC*5)159%5天静滴AUC/(第7天静滴AUC*5)252%与原静脉滴注给药AUC桥接，2剂量到达静脉滴注的桥接标准,分别为静脉点滴第1天AUC的79%和第7天的95% 。序号剂量完成 周期数 2周期评价4周期评价6周期评价 独立评价最佳疗效 独立评