第十章药物累积

1、第十章第十章 药物累积法药物累积法 药物累积法药物累积法又称毒理效应法毒理效应法，是一种利用动物急性累积死亡率来求算药物动力学参数的方法。 该法具有非特异性，只要能使动物急性致死的药物，都可用本法求算其药物动力学参数。 该法对于有效成分不明确或成分复杂或无合适化学定量方法的中药来说，是一种很好的药物动力学研究方法。 一、原理一、原理 血药浓度多点动态测定原理 与 结合， 急性死亡率测定蓄积性的方法 以估测药物体存率和表观半衰期。其原理是： 1. 动物接受药物一定时间后，其体内存留的药量反映了药物的吸收、代谢和排泄过程。2. 体内药量达到一定阈值时，可引起动物中毒、死亡，死亡率的高低可反映体内存

2、留药量的多少。3. 体存药量的变化类似于血药浓度的变化，可以用药物动力学模型计算出药物动力学参数。 4.设计方案:1) 在0.548h内设计由短到长的一组给药间隔，并将动物按此分组;2) 将各组动物分别按各自给药间隔腹腔注射给药2次，由于给药间隔不同，所以在第二次给药后动物体内药物的量不同，所以: 给药间隔短短的组中动物体内药量大大，死亡率高高。给药间隔长长的组中动物体内药量少少，死亡率低低。 3)根据D-P直线，将各组动物的死亡率换算成体存量（或体存率），就可求出时间-体存率曲线（即时-量曲线），进而拟合隔室模型，求算药动学参数。 二、要点二、要点 1. D-P直线(类似标准曲线,反应死亡率

3、与计量关系)是计算体存量的基础，也是选择剂量的依据，必须精确测定。 2. 间隔时间要选得合适，消除快的药物间隔宜短，慢的宜长。3.体存量=该死亡率相应剂量-实用量 体存率(%)=(体存量/实用量)100%实例实例: 用药物累积法考察九分散和疏用药物累积法考察九分散和疏风定痛丸的药物动力学实验风定痛丸的药物动力学实验 本例表明药物累积法对含剧毒药的中药复方的药物动力学研究有独到之处，其最显著特点是给药间隔时间短，最长的一个测定点亦仅为240min（4小时），缩短了实验时间。此外，因某些剧毒药起效快、作用强，故采用口服给药的方式也可获得满意的效果。 1.方法和结果方法和结果1.1 九分散的测定九分

4、散的测定1.1.1 测定小鼠腹腔注射和灌胃的半数致死量（LD50），绘制出“剂量对数-死亡机率单位”（D-P）直线。1.1.2 1.1.2 剂量的确定：根据D-P直线的斜率在LD5-LD35范围内找出适于实验的剂量数值，直线斜率与剂量成反比，即斜率大的，剂量宜小；反之宜大。 1.1.31.1.3 确定两次用药的间隔时间 1.1.4 1.1.4 将小鼠分为5 组，每组20只，第一次用药后按上述不同时间间隔第二次用药，观察两次用药后各组动物的死亡率（不再出现死亡为止）1.1.5 1.1.5 跟据D-P直线找出相应死亡率的相应剂量（真数），用下式计算体存百分率，结果见表10-2，10-3。 %100

5、%实用剂量实用剂量该死亡率相当剂量）该时间体存（ 表表10-2 10-2 九分散不同时间内体存情况（九分散不同时间内体存情况（ipip）间隔时间间隔时间 动物动物 死亡情况死亡情况 相当剂量相当剂量 体存体存 lg（体存）（体存）（min） （n）（n） （p） （probit） （mg/kg） （%） （%） 15 20 20 1.00 7.60 952.08 157.32 2.1968 30 20 16 0.80 5.84 587.19 58.70 1.7686 50 20 13 0.65 5.39 518.94 40.25 1.6048 90 20 11 0.55 5.13 483.18

6、 30.59 1.4856 120 20 6 0.30 4.48 404.20 9.24 0.9656 表表10-3 10-3 九分散灌胃不同时间内体存情况九分散灌胃不同时间内体存情况间隔时间间隔时间 动物动物 死亡情况死亡情况 相当剂量相当剂量 体存体存 lg（体存）（体存）（min） （n） （n） （p） （probit） （g/kg） （%） （%） 30 20 18 0.90 6.28 2.5743 170.98 2.2329 50 20 13 0.65 5.30 1.8435 94.06 1.9734 120 20 11 0.55 5.13 1.6763 76.46 1.8834

7、180 20 9 0.45 4.87 1.5214 60.15 1.7792 240 20 7 0.35 4.61 1.3808 45.34 1.6565 1.2 1.2 疏风定痛丸测定疏风定痛丸测定方法同九分散,结果见表10-4 表表10-4 10-4 疏风定痛丸不同时间内体存情况疏风定痛丸不同时间内体存情况间隔时间间隔时间 动物动物 死亡情况死亡情况 相当剂量相当剂量 体存体存 lg（体存）（体存）（min） （n） （n） （p） （probit） （g/kg） （%） （%） 30 20 16 0.80 5.84 5.1100 70.33 1.8471 50 20 13 0.65 5.

8、39 4.4405 48.02 1.6814 90 20 9 0.45 4.87 3.7745 25.82 1.4119 120 20 6 0.30 4.48 3.3415 11.38 1.0563 180 20 4 0.20 4.14 3.0235 0.7833 0.1060 2.2.讨论讨论2.1 2.1 九分散和疏风定痛丸是含毒剧药马钱子的中药 复 方 制 剂 。 九 分 散 腹 腔 注 给 药 的Ka为0.1573min-1，t1/2为10.53min，九分散与疏风定痛丸口服给药的Ka分别为0.2995min-1和0.1104min-1；t1/2分别为143.42min和36.59min，说明该药物中马钱子在体内的吸收迅速，给药后在1020