北京大学生物化学18

1、1会计学北京大学生物化学北京大学生物化学18多细胞生物多细胞生物多级调节多级调节单细胞生物单细胞生物直接反应直接反应 外部环外部环境刺激境刺激 细胞信息传递细胞信息传递(Signal Transduction): :细胞接受外界的细胞接受外界的信息（视觉、嗅觉、激素、神经递质、细胞因信息（视觉、嗅觉、激素、神经递质、细胞因子、药物等），通过相应的受体，经细胞内信子、药物等），通过相应的受体，经细胞内信息传递、放大而引起生物学效应的过程息传递、放大而引起生物学效应的过程细胞信息传递的方式细胞信息传递的方式 1 1、直接接触的细胞：、直接接触的细胞：细胞连接；细胞识别细胞连接；细胞识别 2 2、未

2、接触的细胞：、未接触的细胞：化学通讯化学通讯 具有调节细胞生命活动的化学具有调节细胞生命活动的化学物质称为物质称为信息物质信息物质化学信号转导的一般步骤化学信号转导的一般步骤特定的细胞释放特定的细胞释放信息物质信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的与靶细胞的受体受体特异性结合特异性结合受体对受体对信号信号进行进行转换转换并启动细胞内信使系统并启动细胞内信使系统靶细胞产生靶细胞产生生物学效应生物学效应一、信息物质一、信息物质 Signal Molecules M细胞细胞内内信息物质信息物质M细胞间细胞间信息物质信息物质第一节第一节 信息传递体系信息传递

3、体系 （一）（一）细胞间细胞间信息物质信息物质 ( (extracellular signal molecule细胞间信息物质：配体（细胞间信息物质：配体（ligandligand）或）或第一信使第一信使 由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质 （1 1）特点：少量、短寿、高效、特异）特点：少量、短寿、高效、特异 （2 2）作用类型：自分泌、旁分泌、内分泌）作用类型：自分泌、旁分泌、内分泌 （3 3）化学性质：蛋白质和肽类；氨基酸及其衍生）化学性质：蛋白质和肽类；氨基酸及其衍生物；类固醇激素；脂酸衍生物；气体物；类固醇激素；脂酸衍生物；气体（4 4）溶

4、解性质：水溶性；脂溶性；气体）溶解性质：水溶性；脂溶性；气体细胞受第一信使刺激后产生的在细细胞受第一信使刺激后产生的在细胞内起传递信息作用的化学分子胞内起传递信息作用的化学分子二、二、细胞内细胞内信息物质信息物质 ( (intracellular signal molecule在在细胞内细胞内传递信息的传递信息的小分子小分子物质，如：物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花、花生四烯酸及其代谢产物等。生四烯酸及其代谢产物等。v第二信使第二信使(secondary messenger)v第三信使第三信使(third messenger) 负责负责细胞核内外细胞核内外信息

5、传递的物质，是一信息传递的物质，是一类可与靶基因特异序列结合的类可与靶基因特异序列结合的核蛋白核蛋白，能调节，能调节基因的转录，又称为基因的转录，又称为DNA结合蛋白。结合蛋白。化学性质化学性质无机离子：如无机离子：如 Ca2+ 脂类衍生物：如脂类衍生物：如DAG、Cer糖类衍生物：如糖类衍生物：如IP3核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子信号蛋白分子二、受二、受 体体 Receptor 细胞膜上或胞内能特异识别生物活性分子细胞膜上或胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，或个别糖脂蛋白质，或个别糖脂 （一）受体分

6、类（一）受体分类 细胞膜表面受体细胞膜表面受体（多肽、儿茶酚胺）（多肽、儿茶酚胺）胞浆胞浆/核内受体（类固醇激素、甲状腺素、前列腺素）核内受体（类固醇激素、甲状腺素、前列腺素）1.1.与与G G蛋白偶联的受体：蛋白偶联的受体：A A激酶、激酶、C C激酶通路激酶通路2.2.含内在酶结构的受体：酪氨酸激酶、含内在酶结构的受体：酪氨酸激酶、G G激激酶通路酶通路3.3.与胞浆中蛋白激酶偶联的受体与胞浆中蛋白激酶偶联的受体4.4.离子通道受体离子通道受体1 1、环化受体、环化受体( (配体依赖性离子通道配体依赖性离子通道)（二）受体结构（二）受体结构 2 2、G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体（蛇型受体

7、（蛇型受体/ /七个跨膜七个跨膜螺旋受体）螺旋受体）胞外胞外N N端：结合配体，可被糖基化端：结合配体，可被糖基化七个跨膜七个跨膜螺旋和三个胞外环与三个胞内环螺旋和三个胞外环与三个胞内环胞内第三环与胞内第三环与G G蛋白偶联蛋白偶联胞内胞内C C端：保守端：保守CysCys残基在肾上腺素受体和视紫残基在肾上腺素受体和视紫质受体中可被棕榈酰化质受体中可被棕榈酰化，以稳定以稳定C C端三级结构端三级结构胞内第三环和胞内第三环和C C端有多个端有多个ThrThr残基，磷酸化后可残基，磷酸化后可与抑制蛋白结合，使受体失活与抑制蛋白结合，使受体失活保守保守CysCys残基在稳定受体结构中起重要作用残基在

8、稳定受体结构中起重要作用3 3、单个跨膜、单个跨膜螺旋受体螺旋受体酪氨酸蛋白激酶受体（催化型受体酪氨酸蛋白激酶受体（催化型受体 ）：受体胞）：受体胞内区具有激酶活性。如：内区具有激酶活性。如：EGF受体、受体、IGF受体受体与胞浆中蛋白激酶偶联的受体与胞浆中蛋白激酶偶联的受体：受体自身没有：受体自身没有激酶活性，但与配体结合后激酶活性，但与配体结合后 可偶联胞浆中的可偶联胞浆中的T激激酶。如：生长素受体、干扰素受体酶。如：生长素受体、干扰素受体胞外胞外N N端：配体结合区端：配体结合区1 1个跨膜个跨膜螺旋：高度疏水螺旋：高度疏水与配体结合后多数进行二聚化与配体结合后多数进行二聚化胞内胞内C

9、C端：端：T T激酶活性，具有激酶活性，具有ATPATP和底物结合位点和底物结合位点自身磷酸化：二聚化受体中的自身磷酸化：二聚化受体中的T T激酶活性彼此磷激酶活性彼此磷酸化对方的酪氨酸残基酸化对方的酪氨酸残基一般调节细胞的增值、分化一般调节细胞的增值、分化催化型受体特点催化型受体特点4 4、具有鸟苷酸环化酶、具有鸟苷酸环化酶活性的受体活性的受体5 5、胞内受体胞内受体高度可变区（高度可变区（N端）：与转录激活有关；抗体结合部位端）：与转录激活有关；抗体结合部位DNA结合区（中段，含锌指结构）：与激素反应元件结合结合区（中段，含锌指结构）：与激素反应元件结合铰链区（中段）：与转录因子作用；触发

10、受体向核内移动铰链区（中段）：与转录因子作用；触发受体向核内移动配体结合区（配体结合区（C端，含亮氨酸拉链）：与配体结合；与热激蛋白结合；介导二端，含亮氨酸拉链）：与配体结合；与热激蛋白结合；介导二聚化；激活转录聚化；激活转录 （1 1）高度专一（特异）高度专一（特异） （2 2）高亲和（高效）高亲和（高效） （3 3）可饱和）可饱和 （4 4）可逆性）可逆性 （5 5）特定作用模式）特定作用模式 （6 6）组织特异）组织特异( (三三) ) 受体的作用特点受体的作用特点（四）受体活性的调节（四）受体活性的调节 1 1、调节方式、调节方式 2 2、调节结果：受体下调、上调、调节结果：受体下调、

11、上调 （1 1）磷酸化）磷酸化/ /去磷酸化去磷酸化 （2 2）膜磷脂代谢影响）膜磷脂代谢影响 （3 3）酶促水解）酶促水解 （4 4）G G蛋白的调节蛋白的调节 （1 1）受体下调：数量减少或）受体下调：数量减少或/ /和活性降低和活性降低 （2 2）受体上调）受体上调：数量减少或数量减少或/和活性增加和活性增加三、转导体（三、转导体（G G蛋白蛋白 G G蛋白蛋白(G protein)(G protein)：位于细胞膜上胞浆侧，：位于细胞膜上胞浆侧，可与可与GTP/GDPGTP/GDP结合的一种外周蛋白，它是一种转结合的一种外周蛋白，它是一种转导体，可将外来的信号转化为传向细胞内的信导体，

12、可将外来的信号转化为传向细胞内的信号，其活性与号，其活性与GTP/GDPGTP/GDP密切相关，故而得名密切相关，故而得名。跨膜信号转导跨膜信号转导 胞外信息分子与膜受体结胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。调节靶细胞功能的过程。v分类分类 ( 、和和亚单位亚单位 组成的异三聚体组成的异三聚体G GDP 小分子小分子G蛋白蛋白GGDPs s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o o* * o o 大脑中主要的蛋白大

13、脑中主要的蛋白, ,可调节离子通道可调节离子通道T T * * * * 激活视觉激活视觉蛋白的类型蛋白的类型 亚基亚基功功能能s s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o o* * o o 大脑中主要的蛋白大脑中主要的蛋白, ,可调节离子通道可调节离子通道T T * * * * 激活视觉激活视觉蛋白的类型蛋白的类型 亚基亚基功功能能* *o o表示另一种表示另一种(other)(other)T T：传导素：传导素 (transductin)2 2、常见、常见G G蛋白的类型蛋白

14、的类型 1 1、G G蛋白组成：蛋白组成：G G、G G、G G 、亚基结合紧密亚基结合紧密亚基与亚基与的结合松散的结合松散差异主要表现在差异主要表现在亚基上亚基上3 3、作用机理、作用机理两种两种G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变百日咳毒素：抑制百日咳毒素：抑制Gi，激活，激活AC4、G蛋白的活性调节剂蛋白的活性调节剂霍乱毒素：激活霍乱毒素：激活Gs，激活，激活AC 四、效应体（四、效应体（） 1 1、蛋白激酶：使细胞内蛋白质磷酸化、蛋白激酶：使细胞内蛋白质磷酸化 2 2、蛋白磷酸酶：催化脱磷酸化反应、蛋白磷酸酶：催化脱磷酸化反应 调节细胞内信息传递和生理效应的重要方

15、式调节细胞内信息传递和生理效应的重要方式主要方式：蛋白质磷酸化与去磷酸化主要方式：蛋白质磷酸化与去磷酸化Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催化Ser/ThrSer/Thr磷酸化磷酸化TyrTyr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催化TyrTyr磷酸化磷酸化酪氨酸磷酯酶酪氨酸磷酯酶Ser/Thr磷酯酶磷酯酶第二节第二节 信息传递途径信息传递途径 Signal Pathway 一、膜受体介导的信息传递一、膜受体介导的信息传递 cAMP- 途径途径 Ca2+- 依赖性依赖性途径途径 cGMP- 途径途径 酪氨酸酪氨酸途径途径 核因子核因子 途径途径 TGF-途径途径(含含Ser/Thr的受体

16、途径的受体途径) 此类受体的信息传递可归纳为此类受体的信息传递可归纳为 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物学效应生物学效应( (一一)cAMP)cAMP信息传递途径（信息传递途径（A A激酶通路）激酶通路）PKAPKA（效应体）（效应体）cAMPcAMP（第二信使）（第二信使）ACAC（膜靶酶）（膜靶酶）GsGs蛋白蛋白（转导体）（转导体）配配 体体膜受体膜受体生物学效应生物学效应AC：腺苷环化酶：腺苷环化酶PKA：蛋白激酶：蛋白激酶A 6 6、胞内效应酶：蛋白激酶、胞内效应酶：蛋白激酶A (AA (A激酶，激酶，PKA)PK

17、A) 使效应蛋白丝使效应蛋白丝/ /苏氨酸磷酸化苏氨酸磷酸化 调节代谢或影响基因表达调节代谢或影响基因表达 5 5、胞内信使、胞内信使( (第二信使）：第二信使）：cAMPcAMP 1 1、胞外信息：肾上腺素、胰高血糖素等、胞外信息：肾上腺素、胰高血糖素等 2 2、膜受体的特点：蛇型受体、膜受体的特点：蛇型受体 3 3、转导体：、转导体：GsGs蛋白蛋白 4 4、G G蛋白效应酶：腺苷酸环化酶蛋白效应酶：腺苷酸环化酶 （ACAC）( (二二)PLC)PLC信息传递途径（信息传递途径（C C激酶通路）激酶通路） 配配 体体膜受体膜受体GpGp蛋白蛋白PLCPLC生物学效应生物学效应PIPPIP2

18、 2IPIP3 3DAGDAGCaCa2+2+PKCPKCPLC：磷脂酶：磷脂酶CIP3：三磷酸肌醇：三磷酸肌醇DAG：甘油二脂：甘油二脂PKC：蛋白激酶：蛋白激酶C CaM：钙调蛋白：钙调蛋白CaCa2+2+-CaM-CaMCaMCaM激酶激酶 1 1、胞外信息：、胞外信息：促甲状腺释放激素、去甲肾上促甲状腺释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素等腺素、抗利尿激素等 2 2、膜受体的特点：蛇型受体、膜受体的特点：蛇型受体 3 3、转导体：、转导体：GpGp蛋白蛋白 4 4、G蛋白蛋白效应酶：磷脂酶效应酶：磷脂酶C C（PLCPLC） 5 5、第二第二信使：信使：IPIP3 3、DAGDAG、Ca

19、Ca2 2 6 6、胞内效应酶：、胞内效应酶：PKCPKC、CaM激酶激酶 PKC: 使效应蛋白丝使效应蛋白丝/苏氨酸磷酸化或调节转录因子的活性，调节苏氨酸磷酸化或调节转录因子的活性，调节代谢及基因表达；代谢及基因表达；CaM激酶激酶: 磷酸化靶蛋白的丝磷酸化靶蛋白的丝/苏氨酸，调节苏氨酸，调节PKA和酪氨酸蛋白激酶和酪氨酸蛋白激酶活性活性( (三三) )酪氨酸蛋白激酶信息传递酪氨酸蛋白激酶信息传递/T/T激酶通路激酶通路 1 1、受体型、受体型TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK途径途径 Ras蛋白蛋白PKC、CaM激酶激酶受体二聚受体二聚体化体化生长因子生长因子膜受体膜受体受体

20、的受体的TPK活化活化PLC调控基因表达调控基因表达PIP2IP3DAG生物学效应生物学效应MAPKK修饰转录因子修饰转录因子PDKPI-3KPI-3,4-P2 PI-3,4,5-P3 PKB/Akt生物学作用生物学作用MAPKRaf蛋白蛋白 （1 1）胞外信息：胰岛素、肽类生长因子（）胞外信息：胰岛素、肽类生长因子（EGFEGF、PDGFPDGF等）等） （2 2）膜受体特点）膜受体特点 （3 3）效应蛋白：受体）效应蛋白：受体TPKTPK 胞外区：含配体结合位点胞外区：含配体结合位点胞内区：含胞内区：含1个疏水跨膜个疏水跨膜螺旋及螺旋及1个个TPK (tyrosine protein ki

21、nase) 结构域，结构域，TPK磷酸化磷酸化TyrRasRas途径：途径：RafRafPLCPLC途径：途径：PKCPKC；CaMCaM激酶激酶PIPI3 3K K途径：途径：PDKPDKGHGH receptorJAKJAKPSTATPSTATTarget geneSTATSTAT 2 2、JAKs/STATJAKs/STAT途径途径 受体二聚受体二聚体化体化生长因子生长因子膜受体膜受体胞浆的胞浆的JAKs活化活化STAT活活化化调控基因调控基因表达表达JAK：连接物蛋白：连接物蛋白STATSTAT：信号转导子：信号转导子和转录激动子和转录激动子（1 1）胞外信息：生长激素（）胞外信息：生

22、长激素（GHGH）、细胞因子（）、细胞因子（G-CSFG-CSF等）、干扰素（等）、干扰素（IFNIFN）、白细胞介素（）、白细胞介素（IL-IL-2 2，6 6等）等） （2 2）膜受体特点：单个跨膜）膜受体特点：单个跨膜螺旋受体，与胞螺旋受体，与胞浆中蛋白激酶（浆中蛋白激酶（JAKJAK）偶联）偶联 （3 3）效应蛋白：）效应蛋白：连接物蛋白（连接物蛋白（JAK）、）、信号转信号转导子和转录激动子导子和转录激动子(STAT)(STAT)JAKJAK：具有：具有SH2SH2结构域（具结构域（具TPKTPK活性），激活活性），激活STATSTAT，进而结合并激活一系列后续效应蛋白，进而结合并激

23、活一系列后续效应蛋白，调节基因转录调节基因转录 ( (四四) cGMP) cGMP蛋白激酶途径（蛋白激酶途径（G G激酶通路）激酶通路） NOGCPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCGTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜* 生理效应：如心钠素、生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。舒张血管平滑肌。生物学效应生物学效应受体鸟苷酸环化受体鸟苷酸环化酶活化酶活化心钠素心钠素膜受体膜受体cGMPcGMPPKGPKG效应蛋白磷酸化效应蛋白磷酸化NONO可溶性受体可溶性受体 1 1、信息物质：心钠素，、信息物质：心钠素，NONO等等 2 2、受体：膜受体、受体：膜受体GCGC、可溶性、可溶性GCGC 4 4

24、、胞内效应酶：、胞内效应酶：PKGPKG(cGMP dependent protein kinase(cGMP dependent protein kinase)胞外区：与心钠素结合胞外区：与心钠素结合跨膜区：含一条跨膜区：含一条螺旋螺旋胞内区：含胞内区：含鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶结构域结构域 膜受体结构：膜受体结构：可溶性鸟苷酸环化酶可溶性鸟苷酸环化酶 3 3、第二信使：、第二信使：cGMPcGMP( (五五) ) 核因子核因子BB的神经酰胺途径的神经酰胺途径 TNFCer 等激酶系统等激酶系统病毒感染、脂多糖、活性氧中病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链间体、佛波酯、双链RNARN

25、A等等PKA、PKC等等激活激活NF- B核因子核因子 B (nuclear factor- B, NF- B) （1 1）胞外信息：肿瘤坏死因子（）胞外信息：肿瘤坏死因子（TNFTNF）等）等 （2 2）膜受体）膜受体（5 5）效应蛋白：）效应蛋白：CAPK等等磷酸化磷酸化I B，从而激活核因子，从而激活核因子B ，调调节基因转录节基因转录 （3 3）受体激活蛋白：）受体激活蛋白：鞘磷脂酶鞘磷脂酶(SMase)等等（4 4）第二信使：）第二信使：神经酰胺（神经酰胺（CerCer）等）等（6 6）生物效应：机体防御反应、组织损伤和）生物效应：机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡、肿瘤生

26、长抑制应激、细胞分化和凋亡、肿瘤生长抑制等等( (六六) TGF-) TGF-途径途径 （1 1）胞外信息：）胞外信息：TGF-、活化素、骨形态发生、活化素、骨形态发生蛋白蛋白等等（2 2）膜受体：）膜受体：TRTR和和受体具有受体具有Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶活性蛋白激酶活性（3 3）效应蛋白：）效应蛋白：SMAD（4 4）生物效应：细胞增值、分化、凋亡、迁移）生物效应：细胞增值、分化、凋亡、迁移等等二、胞浆二、胞浆/ /核内受体及其信息传递核内受体及其信息传递 配 体 进 入配 体 进 入细胞细胞胞内受体胞内受体配体配体- -受体二聚受体二聚体化体化调节基因表达调节基因表达配体配

27、体-受体复受体复合物合物与核内的激素反应与核内的激素反应元件结合元件结合（4 4）可变区）可变区( (近近N N端端) )：转录激活；抗体结合部位：转录激活；抗体结合部位 1 1、配体、配体特点特点( (多为脂溶性小分子多为脂溶性小分子) )：类固醇类：类固醇类激素（激素（雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素）、甲状腺素）、甲状腺素、维甲酸、活性维生素、维甲酸、活性维生素D D3 32 2、胞内受体结构特点：分、胞内受体结构特点：分4 4个区个区 （1 1）配体结合区（近）配体结合区（近C C端端，含亮氨酸拉链，含亮氨酸拉链 ）：）：配体结合；热激蛋白结合；二聚

28、化；激活转录配体结合；热激蛋白结合；二聚化；激活转录 （3 3）铰链区（中段）：与转录因子相互作用；）铰链区（中段）：与转录因子相互作用；触发受体向核内移动触发受体向核内移动 （2 2）DNADNA结合区结合区（中段（中段，含锌指结构，含锌指结构 ）：与）：与激素反应元件（激素反应元件（HREHRE）结合）结合又称突触分泌信号又称突触分泌信号( (synaptic signal) )特点：特点：由由神经元细胞神经元细胞分泌；分泌；经经突触间隙突触间隙传递；传递；作用时间较短。作用时间较短。【举例举例】乙酰胆碱、去甲肾上腺素等乙酰胆碱、去甲肾上腺素等神神经经调调节节又称内分泌信号又称内分泌信号(

29、 (endocrine signal) )特点：特点：由由内分泌细胞内分泌细胞分泌分泌 ；经经血液循环血液循环传递；传递；少量、长效。少量、长效。【举例举例】胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等又称又称旁分泌信号旁分泌信号(paracrine signal 特点：特点：由由普通细胞普通细胞分泌；分泌； 经经扩散作用扩散作用传递；传递；一般作用时间较短。一般作用时间较短。【举例举例】生长因子、前列腺素、气体信号等。生长因子、前列腺素、气体信号等。 NO合酶（合酶（NOS）氧化）氧化L-Arg的胍基，产生的胍基，产生NO 血红素单加氧酶氧化血红素产生的血红素单加氧酶氧化血红素产

30、生的CO 有些细胞间信息物质能对同种细胞或有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信自分泌信号号(autocrine signal)有些细胞间信息物质可在不同的有些细胞间信息物质可在不同的个个体间体间传递信息，如昆虫的性激素。传递信息，如昆虫的性激素。激激素素的的作作用用机机理理v细胞内受体细胞内受体（intracellular receptor）v细胞表面受体细胞表面受体（cell surface receptor）Cell surface receptorsAcetylcholine receptorThree conformation

31、 of the acetylcholine receptorIon-channel linked receptors in neurotransmission蛇形受体结构蛇形受体结构 G蛋白激活蛋白激活: GTP与与G相结合相结合 G蛋白失活蛋白失活: GTP酶水解酶水解GTP受体受体 G GDP G GTP 效应蛋白效应蛋白G GTP效应蛋白效应蛋白 G GDPv受体与受体与G蛋白偶联蛋白偶联受体类型受体类型环形受体环形受体蛇形受体蛇形受体单跨膜螺旋受体单跨膜螺旋受体胞内受体胞内受体G蛋白组成蛋白组成vG蛋白：蛋白：trimeric GTP-binding regulatory protei

32、n。v组成：组成：、三个亚基，三个亚基，和和亚基属于脂锚定亚基属于脂锚定蛋白。蛋白。v作用：作用：分子开关：分子开关：亚基结合亚基结合GDP处于关闭状态，结处于关闭状态，结合合GTP处于开启状态。处于开启状态。亚基具有亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的酶活性，能催化所结合的ATP水解，恢复无活性的三聚体状态，其水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶酶的活性能被的活性能被GAP增强。增强。 （1 1）GsGs（刺激型）：（刺激型）： 激活腺苷酸环化酶。激活腺苷酸环化酶。 【实例实例】 - -肾上腺素能肾上腺素能, , 胰高血糖素胰高血糖素, , 甲状旁腺甲状旁腺素素, , 黄体生成素等黄体生

33、成素等 （2 2）GiGi（抑制（抑制型）：型）：抑制腺苷酸环化酶。抑制腺苷酸环化酶。【实例实例】类阿片类阿片, , 生长激素释放抑制因子生长激素释放抑制因子, , 血管紧血管紧张素张素II, II, - -肾上腺素能肾上腺素能, , 乙酰胆碱等乙酰胆碱等 （3 3）GpGp（磷脂酶（磷脂酶C C型）型）：激活磷脂酶：激活磷脂酶C C【实例实例】加压素加压素, , 肽类生长因子肽类生长因子(PDGF(PDGF等等), ), 促甲状促甲状腺素释放激素，腺素释放激素， 乙酰胆碱等乙酰胆碱等 （4 4）GoGo：大脑中主要的：大脑中主要的G G蛋白，调节离子通道蛋白，调节离子通道 （5 5）G GT

34、 T( (传导素传导素) )：激活视觉：激活视觉 G蛋白活性调节蛋白活性调节G蛋白蛋白Ac持续激活持续激活 G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶蛋白质蛋白质Ser/Thr/Tyr磷酸化磷酸化蛋白激酶蛋白激酶A激酶通路激酶通路A激酶通路激酶通路肾上腺素受体肾上腺素受体A激酶通路激酶通路cAMPcAMP代谢代谢茶碱可抑制磷酸二脂酶茶碱可抑制磷酸二脂酶 （PDE）的活性）的活性Activation of cAMP-dependent protein kinase. Structure of one catalytic subunit of the cAMPdependent protein kinase. P

35、KA激活激活PKA 对底物蛋白的磷酸化作用对底物蛋白的磷酸化作用组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变功能改变通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进

36、转录，促进的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变功能改变通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义抑制糖原合成抑制糖原合成, 促进糖原分解促进糖原分解A激酶通路激酶通路PKA的作用的作用 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸

37、化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi PKA抑制物抑制物a抑制物抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖原代肾上腺素对糖原代谢的影响谢的影响 肾上腺素肾上腺素 受体受体 肾上腺素肾上腺素 受体复合物受体复合物激活激活蛋白蛋白 激活激活ACATPcAMPPKA Glycogen breakdown in skeletal muscle肾上腺素调节脂代谢肾上腺素调节脂代谢cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（CRE binding prot

38、ein ）protein and initiate gene transcription.CRE is cAMP response element in DNA.调控基因表达调控基因表达C激酶通路激酶通路A1A2 O O CH2 O C R1 | R2 C O CH O | | CH2 O P O | OHCD145PI、PIP、PIP2占真核细胞膜类脂占真核细胞膜类脂的的2%-8% 磷脂酶磷脂酶C(PLC): 在动物脑中含量丰富在动物脑中含量丰富. 水解产物为水解产物为DAG和和各种磷酸肌醇各种磷酸肌醇(IP, IP2, IP3等等)C激酶通路激酶通路IP3: 水溶性水溶性, 第二信使；第二

39、信使；DAG：PI O O CH2-O-C-R1 | R2-C-O-CH O | | CH2-O-P-OH | O 磷脂酰磷脂酰肌醇激酶肌醇激酶2ATP2ADPO PO P O O CH2-O-C-R1 | R2-C-O-CH O | | CH2-O-P-OH | O PIP2O PO PP O IP3 O O CH2-O-C-R1 | R2-C-O-CH | CH2- OH DAG磷脂酶磷脂酶C145C激酶通路激酶通路C C端催化区：端催化区：382382个个AAAA，激酶活性，激酶活性N N端调节区：端调节区：290290个个AA, AA, 含含DAGDAG、PSPS和和CaCa2+2+结

40、合位点结合位点PKC的组成的组成: 一条肽链一条肽链l结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4 )和可变区（和可变区（），分为），分为调节域调节域和和催化域催化域。C1：富含：富含 Cys，DAG、TPA 结合部位结合部位C2：Ca2+ 结合部位结合部位 调节域调节域C3：ATP 结合部位结合部位C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所：结合底物并进行磷酸化转移的场所 催化域催化域 分分 类类CaCa2+2+ 依赖型依赖型： ， ， ，CaCa2+2+ 非依赖型非依赖型： 、 、 、 、 调节域调节域 催化域催化域C1C2C3C4 ， ，

41、C1C3C4 、 、 、 C3 C4C1PKC的作用的作用 2 2、调节基因表达、调节基因表达 1、调节代谢：、调节代谢：使膜蛋白和多种酶蛋白丝使膜蛋白和多种酶蛋白丝/苏氨酸残基磷酸化苏氨酸残基磷酸化早期反应：磷酸化立早基因（早期反应：磷酸化立早基因（c-fos、AP1/c-jun等）编码的反式作用因子，加速表等）编码的反式作用因子，加速表达达晚期反应：立早基因产物可作为第三信使，晚期反应：立早基因产物可作为第三信使，跨越核膜传递信息，最终活化晚期反应基因，跨越核膜传递信息，最终活化晚期反应基因，导致细胞增生或核型变化。如：佛波酯的致癌导致细胞增生或核型变化。如：佛波酯的致癌作用作用钙调蛋白钙

42、调蛋白二、二、Ca2+-CaM激酶的作用：磷酸化激酶的作用：磷酸化Ser/Thr调节多种酶活性：激活环核苷酸磷酸二酯酶调节多种酶活性：激活环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)、AC、胰岛素受体中的酪氨酸蛋白激酶；、胰岛素受体中的酪氨酸蛋白激酶；GC, ATP酶，蛋白磷酸酶等酶，蛋白磷酸酶等一、一、CaM的组成：一条多肽链的组成：一条多肽链4个个Ca2+结合位点结合位点【实例实例】：加压素调节血糖：加压素调节血糖IP3 Ca2+ CaM 糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶PKC 糖原合酶糖原合酶 A ribbon model of the structure of calmodulin, determined b

43、y X-ray crystallography. The four Ca2+-binding sites (red) are shown occupied by Ca2+ (yellow). Ca2+-钙调蛋白钙调蛋白钙调蛋白钙调蛋白Ca2+激酶（无活性）激酶（无活性）激酶（有活性）激酶（有活性） Calmodulin, contains four high-affinity Ca2+-binding sites. The binding of Ca2+ induces a conformational change in calmodulin. One of the many enzymes

44、 regulated by calmodulin and Ca2+ is Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase, which phosphorylates Ser and Thr residues in target proteins.钙调蛋白钙调蛋白T激酶通路激酶通路受体二聚化受体二聚化PPPPPPPPP57958171674075177185710091021SrcShcGrb2PI3激酶激酶NckGAPPTP-1DPLC- 受体激酶区受体激酶区PDGF 受受体的多位点体的多位点自身磷酸化自身磷酸化Tyr857被磷酸化被磷酸化, 可激活其激酶活性

45、可激活其激酶活性vGrb2: 1个个SH2结构域和结构域和2个个SH3结构域。结构域。l 经经2个个SH3结构域可结合另一个信号传导分子结构域可结合另一个信号传导分子Sos.GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 域域 (src homology 2 domain) 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。SH2SH3SH3* *信号分子间

46、的识别结构域信号分子间的识别结构域SH2结构域：能与结构域：能与Tyr磷酸化的多肽链结合磷酸化的多肽链结合SH3结构域：能与富含脯氨酸的肽段结合结构域：能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域结构域(pleckstrin homology domain) ：识别磷酸化识别磷酸化Ser/Thr的短肽；并能与的短肽；并能与G蛋白的蛋白的复合物结合；还能与带电的磷脂结合复合物结合；还能与带电的磷脂结合 vSos: 又称为鸟苷酸交换因子。促进又称为鸟苷酸交换因子。促进Ras与与GTP结结合而被激活合而被激活几乎几乎1/3人类肿瘤中发现有人类肿瘤中发现有Ras突变。它对细胞分突变。它对细胞分化至关重要。注射

47、化至关重要。注射Ras抗体至哺乳动物细胞中可抗体至哺乳动物细胞中可阻断受体酪氨酸激酶引起的阻断受体酪氨酸激酶引起的DNA合成。合成。vRaf：一条肽链，：一条肽链，N端调节区端调节区, C端催化区端催化区. l 与与Ras-GTP结合后其丝结合后其丝/苏蛋白激酶活性被激活苏蛋白激酶活性被激活l可磷酸化丝可磷酸化丝/苏氨酸残基苏氨酸残基vRasRas：一条多肽链，分子量：一条多肽链，分子量21KD21KD，作用机理类，作用机理类似似G G。故又称。故又称P21P21蛋白或小蛋白或小G G蛋白蛋白vMAPKK(mitogen activated protein kinase kinase):l有丝

48、分裂原活化蛋白激酶的激酶有丝分裂原活化蛋白激酶的激酶vMAPK( mitogen activated protein kinase) :有丝分裂原活化蛋白激酶：磷酸化有丝分裂原活化蛋白激酶：磷酸化Ser/Thr 关键酶关键酶, 在进化上保守在进化上保守磷酸化包括一系列转录因子的多种底物磷酸化包括一系列转录因子的多种底物, 调节基因表达调节基因表达.l双重特异性双重特异性：磷酸化磷酸化Tyr或或Ser/Thr 受体受体TPKP PGDPGTPMEK/MAPKKERK/MAPKRaf靶基因靶基因 转录转录(extracellular signal regulated kinase，ERK)生长因子

49、生长因子Grb2 SosSosRasTyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway MAPK：有丝分裂原激活蛋白：有丝分裂原激活蛋白TPK：Tyr蛋白激酶蛋白激酶 胰岛素信号通路胰岛素信号通路胞外胞外胞内胞内受体受体PDGFDAGPKCCa2+IP3PIP2PDK: phosphoinositol dependent kinaseAkt/PKB, influence cell survivalPDKPI-3KPI-3,4-P2 PI-3,4,5-P3 PI-4,5-P2 PPI-4-P PKB/Akt生物学作用生物学作用

50、Ras生长因子生长因子RTK实例实例G激酶通路激酶通路Guanylate cyclasePKG活化活化Regulation of contractility of arterial smooth muscle by NO and cGMPThe DNA-binding domain common to a number of steroid hormone receptor proteins. 胞内受体通路胞内受体通路胞内受体结构胞内受体结构 CH3(CH2)12-CH=CH-CHOH | CHNH-CO(CH2)nCH3 O | CH2-O-P-O-CH2CH2+N(CH3)3 | O- 鞘

51、氨醇鞘氨醇sphingosine(SP)神经鞘磷脂神经鞘磷脂 脂肪酸脂肪酸Sphingomyelin(SM) 磷酸胆碱磷酸胆碱神经酰胺神经酰胺Ceramide, Cer鞘磷脂酶鞘磷脂酶(SMase)PIPPIP2 2SMSM蛋白激酶蛋白激酶C CDAGDAGCerCer磷脂酸磷脂酸Cer-1-PCer-1-P细胞活化细胞活化IPIP3 3磷酸胆碱磷酸胆碱+- PIP PIP2 2 SM SM水解水解 DAG CerDAG Cer磷酸化磷酸化 磷脂酸磷脂酸 Cer-1-PCer-1-PPKC DAGPKC DAG激活激活 CerCer抑制抑制SM与与PIP2的代谢途径十分相似：的代谢途径十分相似

52、：lSMAD最早被证实的最早被证实的TR-激酶的底物激酶的底物,是是Drosophila Mother against dpp (Mad)和和C elegans (Sma)两个基因的名字的融合。两个基因的名字的融合。l已克隆出已克隆出9种种SMAD，分为三大类：，分为三大类：受体调节的受体调节的SMADs (receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)共同的偶配体共同的偶配体SMADs (common-partner-SMAD，Co-SMADs)抑制性抑制性SMADs (inhibitory-SMAD，I-SMADs) 一、一种信息作用多条通路一、一种信息作用多条通路磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3激酶（激酶（PI3K）胰岛素胰岛素胰岛素受体底物胰岛素受体底物受体的受体的TPK激活激活rasPLCC激酶通路激酶通路T激酶通路激酶通路二、一种通路的组分调节另一条通路二、一种通路的组分调节另一条通路Ca2+腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶促甲状腺素释放促甲状腺素释放激素激素C C激酶通路激酶通路A A激酶通路激酶通路PKCcAMPc