临床试验设计(孙振球新)

1、余红梅余红梅Department of Health StatisticsSchool of Public Health, Shanxi Medical University医学统计学医学统计学临床试验设计临床试验设计 clinical trial内容o 临床试验的定义、特点与基本要求o 临床试验设计的三要素o 临床试验设计中的偏倚及控制方法o 临床试验对照组的选择o 临床试验设计的常见类型o 临床有效性的统计学评价o 临床诊断试验与评价一、临床试验的定义、特点与要求o临床试验（clinical trial):指任何在人体（病人或健康志愿者）中进行的各种治疗方法或预防措施的干预性研究，以证实或

2、揭示治疗方法或预防措施的疗效和安全性，从而综合评价治疗方法或预防措施的效果和价值。o注：是ICH (International Conference of Harmonization) GCP（Good Clinical Practice）中定义的译文。临床试验的特点o 临床试验属于实验研究，受试对象通常是患者o 对干预措施进行前瞻性追踪研究o 需经历从探索到确证的递进性过程o 整个过程影响因素错综复杂，偏倚随处可在o 必须符合医学伦理要求n 伦理委员会（ethics committee）n 知情同意书（informed consent）赫尔辛基宣言o第18届世界医学大会 芬兰 赫尔辛基 19

3、64年 6月o第29届世界医学大会 日本 东京 1975年10月o第35届世界医学大会 意大利 威尼斯 1983年10月o第41届世界医学大会 香港 1989年 9月o第48届世界医学大会 南非 1996年10月o第52届世界医学大会 苏格兰 爱丁堡 2000年10月 伦理委员会ethics committee o伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。应在参加临床试验的医疗机构内成立伦理委员会。o伦理委员会应有从事非医药相关专业的工作者、法律专家及来自其它单位的委员，至少由五人组成，并有不同性别的委员。o伦理委员会的组成和工作应相对独立，不受任何参与试验者的影响。伦理委员会o 临床

4、试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施。o 在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行。o 试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。o 药物临床试验伦理审查工作指导原则知情同意书o 向受试对象提供详细材料：试验目的、预期的向受试对象提供详细材料：试验目的、预期的益处、受试对象被分配到不同试验组而可能发生益处、受试对象被分配到不同试验组而可能发生的风险与不便、因参加试验而可能受到损害或影的风险与不便、因参加试验而可能受到损害或影响身体健康时能够获得的治疗和补偿。响身体健康时能够获得的治疗和补偿。o 不能强迫，受试对象同意后，须由受试者或

5、其不能强迫，受试对象同意后，须由受试者或其法定代理人在书上签字并注明日期，执行知情同法定代理人在书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者或其代表也需在知情同意书上签意过程的研究者或其代表也需在知情同意书上签名，并注明日期。名，并注明日期。o 受试对象保留在任何时候退出试验的权利。受试对象保留在任何时候退出试验的权利。 o 案例二、临床试验的三要素处理因素种类药物新药临床试验 治疗性药物 预防性药物诊断仪器诊断试验国家食品药品监督管理局State Food and Drug AdministrationSFDA管理规范o GCP（good clinical practice）药品临床试验管理

6、规范o 作为指导和规范药物临床试验过程的法规性文件，可有效保证临床试验过程的规范和结果的科学可靠，保护受试者的权益和安全。o 最新版本的GCP由SFDA于2003年9月1日起执行o 包括方案设计、组织实施、监查、记录、分析总结和报告药物临床试验分期我国2007年7月颁布，10月1日起施行的药品注册管理办法o I期临床试验o II期临床试验o III期临床试验o IV期临床试验I期临床试验o 新药人体试验的起始期o 观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学，为指导II期临床试验提供依据o 受试对象为20-30例健康志愿者或患者o 特点：小样本、非随机、非双盲、有干预、无对照。I期临床试验药代动力

7、学研究PK研究应提供以下参数：峰浓度（Cmax）达峰时间（Tmax）表观分布容积（Vd）总清除率（CL）血药浓度-时间曲线下面积（AUC）半衰期（t1/2）SARS疫苗I期临床试验o 2004年12月5日，科技部、卫生部、国家食品药品监督管理局共同组织的SARS疫苗I期临床研究结果揭盲会宣布，我国自主研制的SARS灭活I期临床试验已经顺利完成，取得了阶段性的重大进展。 o SARS病毒灭活疫苗I期临床研究有两个目标：主要目标是评价疫苗的安全性，次要目标是免疫原性。 SARS疫苗I期临床试验o 此次所用SARS病毒灭活疫苗分为两个剂型：16SU/1.0ml/支和32SU/1.0ml/支。研究专门

8、设置了安慰剂用于对照组，安慰剂不含SARS 病毒灭活疫苗的有效成分，但其外观与试验疫苗相同并采用统一标签，使医生和受试者不能区分。 SARS疫苗I期临床试验o I期临床试验采用单一中心的随机双盲试验设计，在实行自愿报名、知情同意、遵从入选和排除标准后，共筛选受试者36人，为21 40岁的健康成人，其中男女各半。试验中，12名受试者接种16SU试验疫苗，12名受试者接种32SU试验疫苗，12名受试者接种对照疫苗。 SARS疫苗I期临床试验o 每一个受试者接种疫苗后，要做两个小时的留院查看，随后定期接受随访和相关的血、尿、胸片以及血清抗体的检查。 我国人用禽流感疫苗I期临床研究 o 中国人用禽流感

9、疫苗由北京科兴生物制品公司和中国疾病预防控制中心共同研制。o 2005年11月22日，国家食品药品监督管理局批准中国自行研制的“大流行流感疫苗”进入期临床研究。12月21日，首批6名志愿者在北京中日友好医院接种了试验用疫苗，试验做到了随机、双盲等规范化要求。2006年6月，期临床研究结果揭盲工作完成。我国人用禽流感疫苗期临床研究已获得安全性和预期的免疫原性的结果。我国人用禽流感疫苗I期临床研究o 揭盲结果显示，用于试验的4种抗原剂量疫苗均可诱发人体产生一定程度的抗体，其中以10微克剂量疫苗免疫效果最好，保护性抗体比率达783，超过欧盟制定的流感疫苗质量标准70；接种疫苗的120名受试者均未出现

10、严重不良反应，血常规、血生化和尿常规检查结果，以及全身和局部不良反应观察结果表明，疫苗对人体是安全的。 中国创新性艾滋病疫苗期临床试验o “十一五”国家重大科技成就展提供的信息披露，中国创新性艾滋病疫苗已完成期临床试验（2011.3.22新闻）o 将于近期申报进行二期试验o 中国16个国家科技重大专项之一的“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”专项II期临床试验o 治疗作用初步评价阶段o 其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。o 试验组至少应观察100例以上o 样本含量应取管理办法中规定例数与按照统计学要求估算例数

11、中较大者o 特点：小样本、随机、可双盲、有干预、有对照。天士力复方丹参滴丸天士力复方丹参滴丸FDA期临床试验取得进展期临床试验取得进展o 复方丹参滴丸FDA(美国食品药品监督管理局)期临床试验已经完成。该期临床试验研究目的为确定复方丹参滴丸对美国慢性稳定性心绞痛患者的疗效与剂量反应。o 复方丹参滴丸的FDA期临床试验将于2011年启动，预计在全球五大洲建立50个以上的临床试验中心，选取超过1500个病例参与。III期临床试验o 扩大的多中心临床试验o 治疗作用的确证阶段，为药物注册申请的审查提供充分依据。o 最全面、最严格的新药临床科学研究o 试验组一般不少于300例o 特点：大样本、多中心、

12、随机、可双盲、有干预、有对照。多中心临床试验多中心临床试验o Multi-center clinical trialo 优点优点:可以在较短的时间内搜集所需的病例可以在较短的时间内搜集所需的病例; ; 病例范围、临床条件广，结果具代表性病例范围、临床条件广，结果具代表性o 问题：中心的间杂性：各中心结果不一致？实施：实施：o 统一组织领导统一组织领导o 统一试验方案统一试验方案o 统一人员培训统一人员培训o 统一监控措施统一监控措施默克公司艾滋病疫苗临床试验o 这是默克公司艾滋病疫苗临床试验的海报，但试验失败了。o 据美国科学杂志报道， 2007年9月18日，艾滋病（AIDS）疫苗研究遭受了灾

13、难性打击，一个最有希望的艾滋病疫苗的临床试验宣布失败。当天，对该疫苗大型临床试验的一项中期安全性分析显示，该疫苗既无法保护志愿者免遭致命病毒的侵害，也不能减少人体免疫缺损病毒（HIV）感染者体内的病毒数量。 默克公司艾滋病疫苗临床试验o 默克公司花了10年时间研制这种名为V520的艾滋病疫苗，对它抱有很高期望。2004年，由默克公司、美国国家过敏和传染性疾病研究所和一个名为艾滋病病毒疫苗联盟的学术机构组成团队，开始实施这项名为“步伐”（Step）的V520全球性人体试验，来自北美洲、南美洲、加勒比海地区和澳大利亚的3000多名HIV呈阴性的男性和女性参加了试验，他们的年龄介于18岁到45岁之间

14、。 默克公司艾滋病疫苗临床试验o 志愿者被分为两组，其中一组获得艾滋病疫苗注射，一组注射安慰剂。 o 这次中间安全分析只测试了其中1500位受试者，其中绝大多是男同性恋者。741位受试者只接受了一个单位的疫苗剂量，其中24人被感染，而在接受安慰剂试验的762人中，只有21人被感染。还有更令人沮丧的结果：这两组受试者体内的病毒数量没有差别。 IV期临床试验o 上市后的监测o 由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。o 试验例数不少于2000人。o 新药研发申办人（Pharmaceutical

15、 R&D Sponsor）o 国家药品临床试验机构（以前称基地）：SFDA认定o 委托合同研究机构（Contract Research Organization，CRO） o 目前CRO提供的技术服务内容包括：新药产品开发、临床前试验及临床试验、数据管理、新药申请等，几乎涵盖了新药研发的整个过程。统计学管理规范o Good statistics practice，GSPo 指贯穿于临床试验各个阶段的一系列试验设计、实施和分析的统计学原则，用以保证达到最佳的药物试验程序、其目的是保证试验的科学性，对研究的药物给出合理而客观的评价。o 试验统计学专业人员必须自始至终参与整个临床试验处理因素o 找出

16、主要处理因素o 找出非处理因素并加以控制o 处理因素的标准化受试对象o 受试对象的“质”n 诊断标准n 纳入标准n 排除标准n 知情同意书o 受试对象的“量”试验效应o 指标的选择n 主要指标n 次要指标n 统计学要求o 指标的观察三、临床试验中的偏倚及控制o 偏倚即系统误差o 选择性偏倚：来自研究者n 入选偏倚n 排除偏倚n 分组不均衡性偏倚n 非同期对照偏倚o 观察性偏倚：来自研究者和受试对象n 调查偏倚n 回忆偏倚n 无应答偏倚n 试验条件偏倚n 临床资料遗漏偏倚n 不接受测量偏倚n 失访偏倚n 期望性偏倚o 混杂偏倚避免偏倚的技术o 盲法n 必要性n 单盲n 双盲n 开放试验临床试验中

17、设盲的必要性o医生方面：o知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：o评定的偏性（对新疗法的倾向）；o检查病人的频度；o辅助治疗的应用；o护士的关心程度；o暗示的程度对病人病情的影响。临床试验中设盲的必要性o病人方面：o心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：o对治疗的态度；o对研究的配合；o对问题的回答；o影响病情。一级盲底盲底设计参数o 总例数：240例o 分配比例：新药组和对照组按1：1分配病例o 分层数（中心数）：3家医院o 分段长度：4例o 产生随机方案系统：SASo 关键函数及种子数（seed）：uniform（1234）一级盲底o 一级盲底（A组药物编号）序号 中心号 均匀随

18、机数 分段内秩次 分组 药物编号110.220132A2210.182731A311930.058941A23712030.380732A239一级盲底o 一级盲底（B组药物编号）序号 中心号 均匀随机数 分段内秩次 分组 药物编号110.347943B1210.911764B411930.835314B23812030.416063B240病例报告表病例报告表(case report form, CRF)o表格文件，用以记录每一名受试对象在试验过程中的表格文件，用以记录每一名受试对象在试验过程中的数据数据,一式三份，用不同颜色标示，使用无碳复写纸复写一式三份，用不同颜色标示，使用无碳复写纸复

19、写内容和格式简明确切。内容和格式简明确切。o观察项目：主要变量和相关信息。观察项目：主要变量和相关信息。o填写者：对效应的判断有统一认识、理解并直接接触填写者：对效应的判断有统一认识、理解并直接接触受试对象者。受试对象者。o不应涂改，如需更正，应将原数据划去，填上更正数不应涂改，如需更正，应将原数据划去，填上更正数据，并保证能看清，还需由更正者签字并注明日期。据，并保证能看清，还需由更正者签字并注明日期。o各种实验室数据均应记录或将原始报告粘贴在各种实验室数据均应记录或将原始报告粘贴在CRFCRF上，在参考值范围内的数据也应记录。上，在参考值范围内的数据也应记录。o对明显偏离或在临床可接受范围

20、以外的数据须加以核对明显偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实，由研究者作必要的说明。实，由研究者作必要的说明。 数据锁定与第一次揭盲o 在盲态审核(blind review)(blind review)并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定(lock)(lock) 。o 锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查。o 第一次揭盲后，将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析。 第二次揭盲o 当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即A、B两组中哪一组为试验组。 二级盲底oB对应试验药 oA对应对照药 盲

21、底的保存o 随机数、产生随机数的参数及试验用药物编码统称为双盲临床试验的盲底。o 用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录。o 完成编盲后的盲底应一式二份密封，分别交临床研究负责单位和药物注册申请人保存。紧急破盲 为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况时拆开，这称为紧急破盲。应急信件 135 原因_ 日期_签名_评估 对 病人 疗效及安全性的多中心、随机双盲、阳性药对照临床研究（临床研究批件号：200 申办单位： 制药有限公司）仅在紧急情况下拆阅！应急信

22、件 本号对应药物： o 随机化随机对照试验随机对照试验(randomized controlled trials, (randomized controlled trials, RCT)RCT)o 意向性分析原则（intention-to-treat analysis，ITT）不论受试对象在试验中实际发生了什么情况，均按最初分组情况进行结果分析n 全分析集（full analysis set，FAS）n 采用ITT原则确定的全分析集进行的药物有效性评价通常是保守的o 协变量及交互作用分析四、临床试验对照组的选择o 设置对照组的意义o 设置对照组的原则：均衡、同步、专设o 无治疗平行对照o 安慰

23、剂平行对照（placebo）o 量效平行对照o 阳性治疗平行对照o 双模拟技术（double dummy）试验药对照药实验组：试验药 +对照药的安慰剂对照组：对照药 +试验药的安慰剂o 三手试验（three-arm study）n 试验组n 安慰剂平行对照组n 阳性治疗平行对照组o 加载研究（add-on study）n 试验组：基础治疗+试验药n 对照组：基础治疗+安慰剂五、临床试验设计常见类型o 平行组设计o 交叉设计o 析因设计o 成组序贯设计（group sequential design）把整个试验分成若干个连贯的分析阶段，每个分析阶段受试人数相等。每完成一个分析阶段，即对主要变量进

24、行分析，一旦可以做出结论即停止试验，否则继续进行。其优点是当处理组间确实存在差异时，可较早得到结论，从而缩短试验周期，即符合伦理要求，也降低成本。六、临床有效性的统计学评价o 优效性试验（superiority trial）o 非劣效性试验（non-inferiority trial）o 等效性试验（equivalence trial）比较类型o 优效性试验（superiority trial） C T 好o 等效性试验（equivalence trial） T C T 好o 非劣效性试验（non-inferiority trial） T C 好临床试验方案（Protocol）o 详细说明研究

25、目的及如何进行试验n 科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等n 操作部分：实验步骤的详细说明o 遵守赫尔辛基宣言原则，符合GCP要求和我国药品监督管理当局有关法规o 符合专业与统计学理论o 符合伦理道德临床试验方案（Protocol）o由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同讨论制定。o编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。o必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期。oGCP 规定了临床试验方案应包括的内容。临床试验研究方案的内容 （I）1.临床试验的题目(首页）2.方案内容摘要3.研究背景4.试验的目的5.试

26、验的总体设计6.受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准临床试验研究方案的内容 （II）7.治疗方案8.临床试验的实施步骤9.临床试验疗效评价10. 临床试验安全性评价11. 统计分析12.质量控制和保证临床试验研究方案的内容 （III）13.伦理学要求14.数据管理、资料的保存15.临床试验预期的进度和完成日期16.各方承担的职责和论文发表等规定17.主要研究者签名和日期18.附录19.参考文献案例1o 某制药企业开发了一种治疗抑郁症的药物，欲与安慰剂对照进行II期临床试验，初步评价新药的临床疗效与安全性。按药品注册管理办法要求，样本含量需要200例，考虑20%脱落率，最终样本含量确定为2

27、40例，治疗组和对照组各120例。这样确定样本含量是否正确？案例2o 某制药企业开发了一种治疗糖尿病的新药，欲与二甲双胍对照在四个临床试验中心进行II期临床试验，初步评价新药改善餐后血糖的临床疗效和安全性。样本含量为240例，每个中心60例。经抽签决定，第一、第四中心负责观察新药组，第二、第三中心负责观察对照组。这样进行随机化是否正确？应当怎样做？案例3o 某制药企业开发了一种治疗感冒的中药，名为抗感胶囊，欲与感冒清热颗粒对照进行III期临床试验。如何设计双盲试验？判断题1.医学实验设计内容可分为专业设计和统计设计两部分。2.实验设计的主要任务是如何使实验组T的效应e显示出来。3.在实验研究中

28、，随机误差是偶然的，是可以避免的。4.历史对照因为在不同条件、不同时间进行的治疗，它们的可比性较差，只有当影响实验的因素效应较小，评价疗效的指标明确又稳定时才能采用。5.贯彻重复的原则，是为了保证实验结果具有一定可靠性的条件下，确定最小的样本含量，节省人力和经费。判断题6.交叉设计可以分析各因素间的交互效应。7.处理因素一般为外部施加的因素，如疗法、药物等，因此受试者本身的特征如年龄、性别、职业、民族等不应看作处理因素。8.设计中要求有足够的样本含量实际上就是贯彻重复原则。 9.一般试验可以不设任何对照，只有重要的试验才设对照。10.配对设计的优点在于提高了各处理组间的均衡性，从而提高了检验效率。判断题11.为研究某化学药品对皮肤的刺激作用，对照组涂抹该化学药品的溶剂，这属于空白对照。12.新药临床试验资料的统计分析只需对“有效病例”(即PP数据集)进行分析即可。13.随机化原则体现在随机抽样、随机分组、随机实验顺序等多环节中。14. 功效1越大，所需的样本含量越小。15. 第一类错误的概率越大，所需样本含量越多。最佳选择题1、设立对照应注意的问题不包括( )。A、组间应有可比性 B、以人为试验对象的研究